Czytelnia Medyczna » Nowa Pediatria » 5/2000 » Wczesna interwencja w mukowiscydozie u niemowląt

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Usługi na jak najwyżym poziomie - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Aleksandra Światły

Wczesna interwencja w mukowiscydozie u niemowląt

Early intervention in cystic fibrosis in infants

z Kliniki Pneumonologii i Alergologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jerzy Alkiewicz

Streszczenie
Recent reports suggest that lung involvement develops in cystic fibrosis early in infancy even before the appearance of the first clinical symptoms of lung lesions. This calls for early beginning of treatment for improving mucociliary clearance and lung function, and for prevention or slowing down of irreparable destruction of pulmonary tissue. DNA derived from neutrophils has been demonstrated to be the main factors determining the physicochemical properties of bronchial secretion in this disease. Recombined human deoxyribonuclease (rh-DNase) is regarded as an effective mucolytic agent improving lung function in cystic fibrosis and raising the wellbeing of the patient.

Słowa kluczowe: early intervention, cystic fibrosis, infants.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Obrazowanie serca i naczyń z płytą CD

Kliniczna endoskopia przewodu pokarmowego tom 2

Ultrasonografia układu mięśniowo szkieletowego tom 2

Mukowiscydoza jest najczęstszą śmiertelną chorobą wywołaną mutacją pojedynczego genu wśród przedstawicieli białej rasy (11). Zarówno chorobowość jak i śmiertelność w mukowiscydozie są związane przede wszystkim z postępem choroby oskrzelowo-płucnej (21).

Zgodnie z ogólnie przyjętymi propozycjami, które znalazły odzwierciedlenie w stanowisku Europejskiego Towarzystwa Mukowiscydozy (ECFS) rozpoznawanie choroby i monitorowanie terapii powinno odbywać się pod nadzorem specjalistów w tej dziedzinie, w ośrodkach specjalizujących się w leczeniu chorych na mukowiscydozę (24). Ośrodki leczenia mukowiscydozy dysponują wielospecjalistycznym personelem, gromadzą na co dzień nowe doświadczenia w dziedzinie mukowiscydozy oraz są przygotowane do wprowadzania i oceny nowych metod leczenia (7).

Dzięki takiemu podejściu prognozaa dla pacjantów z mukowiscydozą w ciągu ostatnich dziesięcioleci znacząco poprawia się, głównie poprzez działania terapeutyczne mające wpływ na opóźnienie rozwoju choroby płuc, która decyduje o długości i jakości zżycia. W Wielkiej Brytanii w 1938 roku ponad 70% niemowląt z mukowiscydozą umierało w pierwszym roku życia, natomiast w latach dziewięćdziesiątych 50% pacjentów przeżywa do 31,5 lat (12).

Chorobę płuc w mukowiscydozie charakteryzują bakteryjne infekcje dróg oddechowych i przewlekłe zapalenie z dominującym udziałem neutrofilów (11). Płuca dziecka z mukowiscydozą są normalne po urodzeniu, ale wcześnie, bo już w 4 tygodniu życia dochodzi do rozwoju zapalenia z jego następstwami (6, 16, 30). W badaniach przeprowadzonych niezależnie przez Armstronga (1), Birrera (4) i Ramsey´a (23) udowodniono, że choroba płuc jest obecna już u bardzo młodych niemowląt z mukowiscydozą, jeszcze przed wystąpieniem jakichkolwiek objawów klinicznych. Odkrycia te przyczyniły się do ukształtowania poglądów o korzyściach płynących z wczesnej interwencji w mukowiscydozie. Wczesne rozpoczęcie terapii ma zapewnić poprawę oczyszczania śluzowo-rzęskowego i funkcji płuc oraz zapobiegać lub znacznie zwolnić rozwój nieodwracalnych uszkodzeń tkanki płucnej (15, 32). Pierwszeństwo we wczesnej interwencji przypada lekom wziewnym, ponieważ są dobrze tolerowane przez pacjentów, a ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych jest niewielkie.

Warunkiem wczesnego rozpoczęcia leczenia jest możliwość jak najwcześniejszego rozpoznania mukowiscydozy. Stwarzają ją badania screeningowe noworodków (8, 9) obejmujące oznaczenie stężenia immunoreaktywnego trypsynogenu (IRT) w kropli krwi z pięty w 4-5 dobie życia. U pacjentów z podwyższonym stężeniem IRT przeprowadza się analizę DNA celem identyfikacji mutacji genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Navarro i wsp. (20) potwierdzili w długoterminowych randomizowanych badaniach klinicznych, że pacjenci z mukowiscydozą wykryci przez screening noworodkowy mają lepsze rokowanie – dłuższy czas przeżycia, mniejszy stopień pogorszenia funkcji płuc i lepszy stan odżywienia.

W mukowiscydozie przewlekłe zapalenie dróg oddechowych i upośledzenie ich drożności z powodu zalegania gęstej i lepkiej wydzieliny prowadzi do upośledzenia klirensu śluzowo-rzęskowego i ułatwia kolonizację bakteryjną (1. Staphylococcus aureus, 2. Haemophilus influenzae, 3. Pseudomonas aeruginosa, 4. Burkholderia cepacia). To z kolei stymuluje odpowiedź immunologiczną – napływ komórek zapalnych do ogniska zakażenia. Są to głównie neutrofile, które pomagają opanować infekcję, jednak ich nadmierna ilość stwierdzana w wydzielinie oskrzelowej w mukowiscydozie przynosi raczej szkody niż korzyści (17). Neutrofile uwalniają duże ilości DNA w postaci włóknistych polianionów co powoduje wzrost lepkości wydzieliny oskrzelowej. DNA jest głównym czynnikiem określającym właściwości fizykochemiczne wydzieliny oskrzelowej u chorych na mukowiscydozę. Początkowo DNA jest raczej pochodzenia ludzkiego niż bakteryjnego (28). Neutrofile są również źródłem dużych ilości oksydantów i proteaz – głównie elastazy, odpowiedzialnych za nieodwracalne strukturalne uszkodzenia dróg oddechowych i tkanki płucnej (4, 18).

Badania przeprowadzone w Colorado, USA (16) i Victorii, Australia (1) ujawniły zaskakujący fakt, że u niektórych niemowląt z mukowiscydozą we wczesnym okresie stwierdzono obecność zapalenia w drogach oddechowych bez dowodów infekcji bakteryjnej, wirusowej czy grzybiczej. Postulowano związek między podstawowym defektem w mukowiscydozie i zapaleniem, z dysregulacją produkcji cytokin (zwiększona produkcja IL-1, 6, 8 i TNF; obniżona produkcja IL-10) i nieprawidłową odpowiedzią obronną nabłonka oddechowego (5). Sugeruje to być może potrzebę wczesnego wprowadzenia terapii przeciwzapalnej (kortykosteroidy systemowe/wziewne? Ibuprofen?). Wcześniej konieczne są jednak długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo i skuteczność takiej terapii u niemowląt (18, 32).

Po raz pierwszy DNazę pochodzenia wołowego zastosowano w latach pięćdziesiątych u pacjentów z ropnymi chorobami dróg oddechowych obserwując korzystny efekt w postaci zmniejszenia lepkości plwociny i złagodzenia objawów choroby (2, 13). W mukowiscydozie jako pierwszy zastosował ją Lieberman (19). Bydlęca DNaza nie była jednak powszechnie używana z uwagi na doniesienia o niebezpiecznych reakcjach niepożądanych (25).

W 1989 roku Shak i wsp. (27) wyprodukowali ludzką rekombinowaną DNazę (glikoproteina zawierająca 260 aminokwasów o strukturze w 77% homologicznej do wołowej DNazy) i w badaniach in vitro udowodnili, że wyraźnie zmniejsza lepkość plwociny. Zastosowana przez Fuchsa i wsp. (14) u chorych na mukowiscydozę powyżej 5 roku życia (badanie 6-miesięczne randomizowane; 968 pacjentów) wpłynęła na poprawę parametrów czynnościowych płuc (trwały wzrost FEV₁ o 5,8%, placebo o 0,6%) i zmniejszenie o 22% w stosunku do placebo ryzyka wystąpienia zaostrzeń oskrzelowo-płucnych wymagających antybiotykoterapii.

Mechanizm działania rh-DNazy polega na zmniejszeniu lepkości i zwiększeniu płynności wydzieliny oskrzelowej przez depolimeryzację zewnątrzkomórkowego DNA uwalnianego przez neutrofile (22). Jest uznawana za najskuteczniejszy obecnie preparat mukolityczny.

Objawy niepożądane w trakcie leczenia rh-DNazą są zwykle przejściowe i o niewielkim nasileniu. Najczęściej obserwowano: chrypkę, zapalenie gardła, zapalenie krtani, wysypkę, bóle w klatce piersiowej i zapalenie spojówek. Nie stwierdzano objawów anafilaksji ani ostrej reakcji alergicznej związanej z podawaniem leku. U 5% leczonych rh-DNazą stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko DNazie, ale nie miało to wpływu na skuteczność terapii (26).

Zgodnie ze stanowiskiem Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy przy Zarządzie Głównym Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego (29) stosując rh-DNazę należy przestrzegać następujących zasad:

1. Kryteria kwalifikacji chorych do leczenia:

– potwierdzone rozpoznanie mukowiscydozy,

– obecność choroby oskrzelowo-płucnej, zwłaszcza odkrztuszanie ropnej plwociny; przewlekłe okresowe zmiany zapalne w płucach, potwierdzone badaniem przedmiotowym i/lub radiologicznym; przynajmniej raz w roku epizod zaostrzenia zmian zapalnych wymagający leczenia antybiotykiem,

– dobra współpraca chorego w czasie zabiegów inhalacyjnych i fizjoterapeutycznych (wskazania do stosowania rh-DNazy u pacjentów niewspółpracujących – najczęściej dzieci poniżej 5 roku życia oraz u chorych z FEV₁ < 50% i/lub pO₂ < 70 mmHg w spoczynku powinien ustalić specjalista).

2. Leczenie należy rozpoczynać w ośrodku specjalistycznym i tam monitorować jego efekty.

3. Zalecane jest podawanie rh-DNazy w dawce 2,5 mg raz dziennie wyłącznie przy użyciu inhalatora dyszowego zalecanego przez producenta leku.

4. Fizjoterapia powinna być wykonana przed inhalacją, a po podaniu leku nie wcześniej niż po 2 godzinach.

5. W okresie 3 miesięcy od rozpoczęcia stosowania leku należy systematycznie oceniać jego skuteczność (spirometria), aby po zakończeniu tego okresu podjąć decyzję co do kontynuacji leczenia.

Obecnie nie potrafimy przewidzieć w jaki sposób dany pacjent skorzysta z kuracji rh-DNazą. Należy jednak uwzględnić, że słaba poprawa wskaźników czynnościowych płuc nie przesądza o odległych wynikach kuracji, czyli wpływie na opóźnienie rozwoju zmian włóknistych w tkance płucnej (26). Zarówno wprowadzenie leku po raz pierwszy, jak i kontynuacja leczenia muszą być ściśle monitorowane w Specjalistycznych Ośrodkach Leczenia Mukowiscydozy. Pacjenci wymagają regularnych badań obejmujących: spirometrię, pomiary saturacji oraz ocenę wydolności fizycznej, częstości występowania zaostrzeń oskrzelowo-płucnych i samopoczucia pacjenta. Ocenę skuteczności terapii rh-DNazą powinno przeprowadzać się co 3 miesiące, bowiem obok chorych, u których stwierdza się dużą poprawę, są też tacy u których nie osiąga się żadnych efektów terapeutycznych (10).

Dostępne w literaturze informacje na temat efektów leczenia rh-DNazą dzieci z mukowiscydozą dotyczą głównie pacjentów powyżej 5 roku życia. Tylko w nielicznych pracach można znaleźć dane odnoszące się do dzieci młodszych, w tym niemowląt.

W 1998 roku Wagener i wsp. (13) opublikowali rezultaty badań wieloośrodkowych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo rh-DNazy u małych dzieci z mukowiscydozą. Badaniem objęto 98 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 10 lat z ustalonym rozpoznaniem mukowiscydozy (dodatnia próba potowa i/lub identyfikacja mutacji genu CFTR). Pacjenci otrzymywali dodatkowo do stałego leczenia rh-DNazę w nebulizacji raz dziennie w dawce 2,5 mg przez 14 dni. Chorych podzielono na dwie grupy: dzieci młodsze – 3 miesiące-5 lat (66%) i dzieci starsze – 5-10 lat (34%). Uzyskane wyniki (tab. 1) wskazują, że średnie stężenie rh-DNazy w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) było wyższe w grupie dzieci młodszych (1916 µg/ml v 1379 µg/ml), ale uzyskany zakres wartości był porównywalny w obu grupach. Średnie stężenie DNA w płynie z BLA w grupie młodszej było niższe niż u starszych dzieci (432 µg/ml v 703 µg/ml). Nie stwierdzono korelacji między stężeniem DNA a poziomami rh-DNazy w płynie z BAL. Stężenie rh-DNazy w płynie z BAL nie zależało od wieku pacjenta, wzrostu czy sposobu podawania leku (maska twarzowa/ustnik). Objawy niepożądane obserwowane u młodszych dzieci były porównywalne z grupą dzieci starszych (tab. 2).

Tabela 1. Wyniki badania BAL i laboratoryjne.

	Dzieci młodsze (n = 65)	Dzieci starsze (n = 33)
BAL czas (sek.)*	110 (90-180)	124 (100-189)
Podana objętość płynu (ml)**	28,2 ? 4,9	29,9 ? 6,5
Płyn odzyskany (%)**	45,7 ? 13,7	47,9 ? 16,9
Płyn rozcieńczający *	26,4 (16,7-37,9)	28,6 (18,7-40,0)
BAL DNaza (?g/ml ELF)*	1916 (794-3954)	1379 (675-3667)
BAL DNA (?g/ml ELF)*	432 (173-951)	703 (398-1019)
DNaza w surowicy (ng/ml)**
Dzień 1	3,50 ? 1,69	2,88 ? 1,36
Dzień 14	4,60 ? 2,43	3,69 ? 1,59

* Mediana (zakres od 25 do 75 centyla)
** Średnia ? SD
Wagener et. al.: J. Pediatr. 1998, 133:487

Tabela 2. Zarejestrowane objawy niepożądane.

Objawy niepożądane	Dzieci młodsze (n=65)	Dzieci starsze (n=33)
Chrypka*	11 (16,9%)	4 (12,1%)
Zapalenie gardła*	2 (3,1%)	7 (21,2%)
Zapalenie krtani*	0 (0,0%)	1 (3,0%)
Wysypka*	4 (6,2%)	0 (0,0%)
Bóle w klatce piersiowej*	0 (o,0%)	1 (3,0%)
Zapalenie spojówek*	2 (3,1%)	1 (3,0%)
Nieżyty nosa*	23 (35,4%)	9 (27,3%)
Gorączka*	27 (41,5%)	8 (24,2%)
Ból głowy*	3 (4,6%)	12 (36,4%)

Liczba pacjentów (% w grupie wiekowej).
Wegener et. al.: J. Pediatr. 1998, 133:489

Próbę oceny wpływ rh-DNazy na stan układu oddechowego u małych dzieci z mukowiscydozą podjął również Berge i wsp. (3). Zbadano 19 pacjentów w wieku 0,7-5,6 lat którzy rh-DNazę (raz dziennie 2,5 mg) lub 0,9% NaCl (raz dziennie 10 ml) w nebulizacji przez 2 lub 4 tygodnie. Analizie poddano wyniki badań czynnościowych płuc (pletyzmografia/spirometria) i pulsoksymetrii (%sO₂ > 95, częstość oddechów), zapis video (ruchy klatki piersiowej, mimika twarzy) oraz nasilenie objawów klinicznych. Uzyskano poprawę w zakresie wskaźników czynności płuc (po 2 tyg. Podawania rh-DNazy) i saturacji (po 2 i 4 tyg. podawania rh-DNazy) oraz zwolnienie czynności oddechów. Nie stwierdzono natomiast różnic w score objawów klinicznych.

Pewne doświadczenie w stosowaniu rh-DNazy w terapii mukowiscydozy u niemowląt ma również nasza Klinika. W Oddziale Niemowlęcym Kliniki Pneumonologii i Alergologii Dziecięcej jest leczonych z powodu mukowiscydozy 12 dzieci. Szczegółową charakterystykę pacjentów przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Charakterystyka pacjentów z mukowiscydozą leczonych w Oddziale Niemowlęcym Kliniki Pneumonologii i Alergologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Poznaniu.

Liczba pacjentów	chłopcy	7
	dziewczynki	5
	ogółem wiek w chwili przyjęcia do Kliniki 1-14 miesięcy	12
Przyczyny skierowania do Kliniki	- nawracające zapalenia oskrzeli i płuc (3 z uwagi na objawy niewydolności oddechowej przyjęto początkowo do OIOM)	9
	- brak przyrostu i niedobór masy ciała (u 7 masa ciała < 3 cent.)	9
	- nieprawidłowe stolce	6
	- zapalenie płuc z niedodmą prawego górnego płata	1
	- ropne zapalenie skóry wywołane Pseudomonas aeruginosa	1
	- kaszel jako jedyny objaw	1
Rozpoznanie mukowiscydozy	- próba potowa: Cl > 60 mml/l	100%
	- analiza DNA - mutacja genu CFTR:	0,6%
	mmm=> delta F508/delta F508	4
	mmm=> delta F508/N1303K	2
	mmm=> delta F508/X	3
	mmm=> X/X	1
	mmm=> nie wykazano	1
	mmm=> brak danych	1
	- meconium ileus w wywiadzie	4
Badanie radiologiczne klatki piersiowej	- cechy obturacji obwodowej bez zmian w miąższu płuc	3
	- odoskrzelowe zmiany zapalne z nadmiernym upowietrznieniem płuc	3
	- rozsiane odoskrzelowe zmiany zapalne bez zaburzeń wentylacji	3
	- zapalenie płuc z niedodmą	1
	- zmiany zrębowe i wzmożenie rysunku oskrzelowego z nadmiernym upowietrznieniem płuc	1
	- bez zmian	1
Badanie mikrobiologiczne wydzieliny z oskrzeli	- Staphylococcus aureus	2
	- Pseudomonas aeruginosa	6
	- Inne Gram-ujemne (E. coli, Klebsiella sp.)	4
Choroby współistniejące	- zakażenie HCV	1
	- wrodzona wada serca	1
	- astma oskrzelowa	1
	- refluks żołądkowo-przełykowy	3
	- zespół nadnerczowo-płciowy z utratą soli	1

Średni wiek pacjenta w chwili pierwszego podania rh-DNazy wynosił 5,9 miesięcy. Troje dzieci otrzymywało lek w wieku 5 miesięcy, dwoje w wieku 3 miesięcy, a pozostałych siedmiu chorych odpowiednio w:1, 2, 4, 7, 8, 14 i 19 miesiącu życia. U 2 pacjentów zaistniała konieczność zastosowania rh-DNazy w OIOM gdy mimo wentylacji mechanicznej i wielolekowej terapii z wysokimi dawkami klasycznych mukolityków nie udało się zapewnić zadowalającej wymiany gazowej. Początkowo podawano lek raz dziennie w dawce 1/2 amp. po 2,5 mg w nebulizacji, a następnie zwiększono dawkę do 1 amp. dziennie. Prowadzono jednocześnie intensywną rehabilitację oddechową połączoną z drenażem pozycyjnym i odsysaniem wydzieliny z dróg oddechowych. Monitorowanie stanu pacjenta obejmowało badanie gazometryczne krwi, całodobową pulsoksymetrię i całodobowy nadzór lekarsko-pielęgniarski (badanie kliniczne, ocena nasilenia objawów: kaszel, zaleganie wydzieliny w drogach oddechowych – jej ilość i charakter). W trakcie stosowania rh-DNazy nie zaobserwowano objawów niepożądanych. Dzieci pozostają pod stałą opieką Poradni Przyklinicznych, w których prowadzona jest systematyczne ocena stanu układu oddechowego, wydolności fizycznej, rozwoju ogólnego dziecka i częstości występowania zaostrzeń oskrzelowo-płucnych wymagających antybiotykoterapii dożylnej lub doustnej.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Podręcznik elektrofizjologii klinicznej

EKG Kieszonkowy przewodnik

Standardy kardiologiczne 2010 okiem echokardiografisty

Piśmiennictwo

1. Armstrong D.S. et al.: Lower respiratory infection and inflammation in infants with newly diagnosed cystic fibrosis. Br. Med. J. 1995, 319:1571. 2. Armstrong J.B., White J.C.: Liquefaction of viscous purulent exudates by deoxyribonuclease. Lancet 1950, 2:739. 3. Berge M. et al.: Clinical parameters of mucociliary clearance in infants with CF. The Nether. J. Med. 1999, 54, suppl. 3. 4. Birrer P. et al.: Protease-antiprotease imbalance in the lungs of children with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 150:207. 5. Bonfield T.L. et al.: Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lungs Am. J. Respir. Crit Care Med. 1995, 152:2111. 6. Cantin A.: Cystic fibrosis lung inflammation: Early, sustained and severe. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 151:939. 7. Conway S.P., Littlewood J.M.: rh-DNase in cystic fibrosis. The Br. J. Hosp. Med. 1995, 32:371. 8. Daukert-Roelse J.E. et al.: Survival and clinical outcome in patients with cystic fibrosis, with or without neonatal screening. J. Pediatr. 1989, 114:362. 9. Daukert-Roelse J.E.: Is neonatal screening for CF justified? The Nether. J. Med. 1999, 54, suppl, 8. 10. Davies J. et al.: Retrospective review of the effects of rh-DNase in children with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1997, 23:243. 11. Davis P.B. et al.: Cystic fibrosis: The state of the art. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 154:1229. 12. Dodge J.A. et al.: Incidence, population and survival of CF in the UK Arch. Dis. Child. 1997, 77:493. 13. Elmes P.C., White J.C.: Deoxyribonuclease in the treatment of purulent bronchitis. Thorax 1953, 8:295. 14. Fuchs H.J. et al.: Effect of aerosolised recombinant human DNase on exacerbation of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1994, 391:637. 15. Geller D.E.: Aerosolized dornase alfa in cystic fibrosis: Is there a role in the management of patients with early obstructive lung disease? Pediatr. Pulmonol. 1997, 24:155. 16. Khan T.Z. et al.: Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 151:1075. 17. Konstan M.W., Berger M,: Infection and inflammation in the lung in cystic fibrosis. In: Cystic Fibrosis. Davis P.B. (ed). Marcel Dekker, New York, 1993:219-276. 18. Konstan M.W., Berger M.: Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis: Onset and etiology. Pediatr. Pulmonol. 1997, 24:137. 19. Lieberman J.: Enzymatic dissolution of pulmonary secretions. Am. J. Dis. Child. 1962, 104:342. 20. Navarro J. et al.: Influence of screening on medical status of CF patients. Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis Annual Report 1997. 21. Penketh A.R. et al.: Cystic Fibrosis in adolescents and adults. Thorax, 1987, 42:526. 22. Pulmozyme (dornase alfa) Product Monograph. Gardiner – Caldwell Communications Ltd for Hoffmann-La Roche Ltd. Basel, 1996:17. 23. Ramsey B.W.: Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1996, 335:179. 24. Ramsey B,W., Dorkin H.L.: Consensus conference: practical applications of pulmozyme. Pediatr. Pulmonol. 1994, 17:404. 25. Raskin P.: Bronchospasm after inhalation of pancreatic dornase. Am. Rev. Respir. Dis. 1968, 98:597. 26. Shah P.L. et al.: Two years experience with recombinant human DNase 1 in the treatment of pulmonary disease in cystic fibrosis. Res. Med. 1995, 89:499. 27. Shak S. et al.: Recombinant human DNase 1 reduces the viscosity of cystic fibrosis sputum. Proc. Natal. Acad. Sci. 1990, 87:9188. 28. Smith A.L. et al.: Sputum changes associated with therapy for endobronchial exacerbation in cystic fibrosis. J. Pediatr. 1988, 112:547. 29. Stanowisko Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy przy Zarządzie Głównym Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego. Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Med. Praktyczna – Pediatria, 2000, 3:64. 30. Tomashefski J.F. et al.: The pathology of cystic fibrosis. In: Cystic Fibrosis. Davis P. (ed), Marcel Dekker, New York, 1993, 435-489. 31. Wagener J.S. et al.: Aerosol delivery and safety of rh-deoxyribonuclease in young children with cystic: A bronchoscopic study. J. Pediatr. 1998, 133:486. 32. Weller P.H.: Implications of early inflammation and infection in cystic fibrosis: A review of new and potential interventions. Pediatr. Pulmonol. 1997, 24:143.

Nowa Pediatria 5/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 5/2000:

- reklama -