Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 2/2001, s. 26-28
Agata Skórka
Toksyczna nekroliza naskórka
Toxic epidermal necrolysis (TEN)
z Kliniki Diabetologii Dziecięcej i Wad Wrodzonych II Katedry Pediatrii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Lech Korniszewski
Streszczenie
The problem of toxic epidermal necrolysis a potentially fatal disorder of skin exfoliation is discussed, recent literature is reviewed and a case history is presented.
Słowa kluczowe: toxic epidermal necrolysis, TEN.
Wstęp
Toksyczna nekroliza naskórka (zespól Lyella, toxic epidermal necrolysis – TEN) jest ostrym, zagrażającym życiu schorzeniem związanym z martwicą keratynocytów co jest przyczyną rozległego spełzania naskórka, tworzenia się nadżerek błon śluzowych oraz występowania objawów uogólnionych. Obecnie uważa się, że zespół jest nasiloną reakcją niepożądaną na leki, wśród których najczęściej wymienia się sulfonamidy, leki przeciwdrgawkowe, niesterydowe leki przeciwzapalne oraz antybiotyki.
OPIS PRZYPADKU
W.K. (3828/00) 10-miesięczna dziewczynka została skierowana do kliniki z powodu gorączki oraz zmian skórnych pod postacią rozległych, sączących się powierzchni, pozbawionych naskórka, obejmujących tułów i twarz. Pierwsze objawy pojawiły się dwa dni przed przyjęciem w postaci zaczerwienienia oraz obrzęku powiek i okolicy sromu z towarzyszącym znacznym niepokojem dziecka. W kolejnej dobie zaczerwienienie objęło skórę pleców a wieczorem tego samego dnia pojawiły się w obszarach zaczerwienionej skóry łatwo pękające pęcherze o znacznej średnicy. W wywiadzie 2 tygodnie wcześniej otrzymywała z powodu gorączki oraz cech infekcji dróg oddechowych: calpol, eurespal, augmentin, pyralginę, następnie z powodu biegunki nifuroksazyd a ze względu na zapalenie sromu i spojówek: clemastin, zyrtec, diflukan, nystatynę i pimafucin. Przy przyjęciu dziewczynka była w stanie ogólnym średnio-ciężkim, bardzo cierpiąca, z ciepłotą ciała 38 stopni C. Na skórze stwierdzało się gruboplamistą rumieniową wysypkę obejmującą twarz, głowę i górną część tułowia, pęcherze w okolicy pach, zgięć łokciowych, za małżowinami usznymi pomiędzy palcami oraz rozległe sączące się obszary pozbawione naskórka w okolicach kącików zewnętrznych oczu, dookoła ust, okolicy szyi, karku, pleców, okolicy krzyżowej i sromu. Nie stwierdzono zmian w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i spojówek. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższoną leukocytozę (22 tys.) z granulocytarnym rozmazem. Pozostałe parametry (OB, CRP, Hb, płytki, mocznik, jony, białko) były prawidłowe zarówno przy przyjęciu jak i w trakcie hospitalizacji. Kontrolowane posiewy (dwukrotnie posiew ze skóry, posiew krwi i z worka spojówkowego) były jałowe. W leczeniu ogólnym zastosowano antybiotyk (zinacef), sterydy (Solu-Medrol), leki przeciwbólowe (dolargan) oraz płyny dożylne. W leczeniu miejscowym stosowano opatrunki hydrożelowe (Granuflex), opatrunki z jałowej soli fizjologicznej, na zmiany sączące się maści fibrolan i solcoseryl, na zaczerwienione zmiany skórne dexapolcort, w kolejnych dobach bactroban. Prowadzono staranną pielęgnację spojówek oraz śluzówek jamy ustnej. Do 3 doby spełzanie naskórka objęło całe plecy, kończyny dolne i górne, szyję, twarz, pośladki i okolicę krocza. W okolicy ust utrzymywały się „miodowe” strupy. Nie obserwowano patologicznych zmian w obrębie gałek ocznych, dróg oddechowych i przewodu pokarmowego. Od 5 doby obserwowano stopniowe gojenie się skóry, w 7 dobie usunięto opatrunek hydrożelowy ze skóry pleców, w 10 dobie pojawiło się płatowe złuszczanie martwego naskórka z dłoni i stóp (z pozostawieniem zdrowego, „nowego” naskórka). Dziewczynka została wypisana do domu w 17 dobie hospitalizacji w stanie ogólnym dobrym, bez blizn skórnych, bez zmian w obrębie spojówek, z nieznacznymi przebarwieniami na skórze (w miejscach plastrów przytrzymujących wenflony).
Omówienie
Toksyczną nekrolizę naskórka (toxic epidermal necrolysis – TEN) czyli zespół tzw. oparzonej skóry opisał po raz pierwszy A. Lyell w 1956 roku (14). Autor wiązał występowanie tego zjawiska z przyjmowaniem leków oraz zakażeniem gronkowcowym. Obecnie wiadomo, że opisał wtedy dwa odrębne zespoły chorobowe: TEN oraz zapalenie pęcherzowe i złuszczające skóry (SSSS – staphylococcal scalded skin syndrome). TEN jest definiowany obecnie jako zespół rozległego spełzania naskórka (wszystkich jego warstw) i jest związany z nieprawidłową reakcją na leki (1, 3, 15). Pomimo wielu prac dotyczących tego tematu nadal istnieją trudności i kontrowersje dotyczące klasyfikacji tego zespołu. Część autorów uważa TEN za najcięższą postać erythema multiforme (EM), ponieważ obydwa zespoły mogą być wywoływane przez leki a w zespole TEN obserwuje się czasem charakterystyczne dla EM zmiany skórne obrączkowate typu „tarczy strzelniczej” (12). Wydaje się jednak, że TEN stanowi raczej ciężką postać zespołu Stevens-Johnsona (SJS – Stevens-Johnsons syndrome). EM w odróżnieniu od spektrum SJS//TEN ma częściej tendencję do nawrotów, częściej ma etiologię infekcyjną (Herpes simplex, Mycoplasma pneumoniae, paciorkowce A, Yersinie, wirusy HBV, Ebstein-Barr, enterowirusy), charakteryzuje się lżejszym przebiegiem, typowe zmiany skórne lokalizują się symetrycznie, w obrębie dystalnych, odsiebnych części kończyn. Zespół Stevens-Johnsona charakteryzuje się polekowym występowaniem, zajęciem błon śluzowych jamy ustnej i spojówek, tworzeniem pęcherzy naskórkowych a zmiany skórne obejmują tułów. W 1994 r. uzgodniono trzystopniową klasyfikację spektrum SJS/TEN w zależności od powierzchni spełzania naskórka. W SJS obszar ten obejmuje mniej niż 10% powierzchni ciała, podczas gdy w TEN przekracza 30% (2, 18, 19).
Częstość występowania TEN ocenia się na około 0,4-1,2 przypadków na milion mieszkańców na rok, występuje na całym świecie, dotyczy wszystkich grup wiekowych, częściej występuje u osób starszych (jest to związane z większą ilością spożywanych leków). Stosowanie wielu leków jest również prawdopodobnie przyczyną znacznie częstszego występowania TEN wśród osób z zakażeniem HIV (21) i osób po przeszczepie szpiku (25).
Obecnie przyjmuje się, że jedyną udokumentowaną przyczyną zespołu TEN są leki, wyjątek stanowi TEN w przebiegu reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD – graft-versus-host disease) oraz pojedyncze przypadki, w których wystąpienie zespołu poprzedzone było ciężką infekcją o etiologii Herpes simplex i Mycoplasma pneumoniae (8). Grupą leków najczęściej związanych z występowaniem TEN są sulfonamidy, drugą grupę stanowią leki przeciwdrgawkowe (najczęstsza przyczyna tego zespołu u dzieci): fenytoina, barbiturany, karbamazepina i ostatnio lamotrigina (Lamictal). Kolejną grupę stanowią niesterydowe leki przeciwzapalne (najczęściej są to pochodne pirazolonu: piramidon, pyralgina i butapirazon) oraz allopurinol (lek obniżający poziom kwasu moczowego). Opisywane są również przypadki TEN po lekach takich jak acetaminofen, kwas acetylosalicylowy i niektórych antybiotykach (aminopenicyliny, chinolony, cefalosporyny, wankomycyna) (20). Niestety, nie istnieją testy pozwalające udowodnić związek wystąpienia zespołu TEN z konkretnym lekiem; należy brać pod uwagę leki, których stosowanie rozpoczęto w okresie od 1 do 3 tygodni przed wystąpieniem objawów.
Patogeneza powstawania zmian chorobowych jest nadal w dużej mierze nie znana. Zakłada się istnienie dwóch podstawowych mechanizmów. Pierwszy z nich związany jest z nieprawidłowym metabolizmem leku, drugi z reakcją bezpośrednio prowadzącą do uszkodzenia naskórka. Wiadomo, że osoby, u których wystąpił TEN w reakcji na sulfonamidy są to osoby wolno acetylujące, tzn. mające genetycznie uwarunkowany niedobór N-acetylotransferazy co prowadzi do upośledzonego metabolizmu leków i ich reaktywnych pochodnych wymagających N-acetylacji (6). Sugeruje się, że związki te zachowują się jak hapteny i po związaniu z białkami błon komórek naskórka indukują reakcję immunologiczną. Zgromadzone w ciągu ostatnich lat wyniki badań potwierdzają, że do uszkodzenia naskórka dochodzi na skutek cytotoksycznej reakcji komórkowej. Świadczy o tym obecność komórek jednojądrzastych w obrębie zmian skórnych (limfocytów CD8 i makrofagów), czynnika martwicy guzów TNF (tumor necrosis factor) w płynie w pęcherzach, brak złogów immunoglobulin i brak reakcji aktywacji dopełniacza (4, 9, 16). Uważa się obecnie, że do śmierci komórek naskórka dochodzi w mechanizmie apoptozy (17). Ostatnio stwierdzono u pacjentów z TEN znacznie podwyższone stężenia białka FasL (Fas-ligand), które należy do rodziny tzw. receptorów śmierci przekazujących sygnał do komórki o zapoczątkowaniu apoptozy (23, 26).
Początkowe objawy przypominają infekcję dróg oddechowych: gorączka (100%), zapalenie spojówek (32%), zapalenie gardła (25%). Następnie pojawiają się tkliwe, piekące, rumieniowe, plamiste wykwity obejmujące początkowo twarz, szyję i ramiona, następnie tułów i bliższe części kończyn, którym towarzyszy złe samopoczucie i u dzieci znaczny niepokój (3). Pojawianie się wykwitów zwykle trwa 2-3 dni, czasem mogą pojawić się w ciągu kilku godzin. Następnie w miejscu rumienia pojawiają się wiotkie pęcherze, które łatwo pękają pozostawiając zaczerwienione, sączące nadżerki. Charakterystyczny jest tu objaw Nikolskiego (spełzanie pozornie niezmienionego naskórka po mechanicznym potarciu). Podobne zmiany, zwykle, obejmują również błony śluzowe jamy ustnej, oczu, okolicy sromu i odbytu. Typowe jest utrzymywanie się strupów w okolicy ust. Zajęcie nabłonka przewodu pokarmowego i dróg oddechowych może doprowadzić do ciężkiej biegunki i niewydolności oddechowej (ARDS). Nie obserwuje się zmian skórnych w obrębie owłosionej skóry głowy. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się anemię, limfopenię, neutropenię, trombocytopenię i podwyższone stężenie mocznika. Reepitelializacja rozpoczyna się po kilku dniach, trwa zwykle do 3 tygodni. Nadżerki i strupy utrzymują się w miejscach narażonych na ucisk lub zakażonych, w miejscach tych mogą pozostać blizny. Często w obrębie zagojonej skóry utrzymują się obszary hipo- lub hiperpigmentacji. U 40% osób stwierdza się w następstwie przebytego TEN zmiany dotyczące narządu wzroku: zespół suchego oka przypominający zespół Sjögrena, podwichnięcie powiek, proliferację i metaplazję nabłonka, światłowstręt, pieczenie oczu, upośledzenie wzroku (5). TEN obarczony jest wysoką śmiertelnością sięgającą 30%. Przyczyną zgonu jest najczęściej zakażenie uogólnione (w początkowym okresie wywołane przez Staphylococcus aureus, później najczęściej przez Pseudomonas aeruginosa), obrzęk płuc, krwawienia z przewodu pokarmowego. Złymi czynnikami prognostycznymi są: wiek (powyżej 40 lat, brak jest badań dotyczących populacji dziecięcej), obszar martwicy naskórka, podwyższony poziom mocznika, neutropenia, trombocytopenia, martwica nabłonka dróg oddechowych (22). Dokładną diagnozę umożliwia biopsja skóry (typowy jest pęcherz podnaskórkowy, obejmujący wszystkie warstwy naskórka w odróżnieniu od SSSS, gdzie stwierdza się pęcherz śródnaskórkowy, w obrębie warstwy ziarnistej) oraz badanie immunofluorescencyjne (umożliwia wyłączenie chorób pęcherzowych).
Ze względu na brak dokładnie sprecyzowanej patofizjologii tego zespołu nie istnieje leczenie przyczynowe. Podstawą leczenia jest bardzo intensywne leczenie objawowe najlepiej w ośrodku zajmującym się leczeniem oparzeń lub w oddziale intensywnej terapii. Pacjentom należy zapewnić utrzymanie prawidłowej homeostazy ustroju (nawadnianie, uzupełnianie elektrolitów, koloidów, izolacja, sterylność zabiegów, leczenie przeciwbólowe) (13), odpowiednie leczenie miejscowe ze zwróceniem szczególnej uwagi na narząd wzroku. Stosowanie antybiotyków i sterydów nadal pozostaje zagadnieniem kontrowersyjnym. Część autorów uważa, że należy podawać antybiotyki profilaktycznie, inni zaś zalecają ich wdrożenie dopiero przy objawach zakażenia, uwzględniając typową kolejność patogenów (w początkowym okresie Staphylococcus aureus, następnie pałeczki Gram(-), najczęściej Pseudo- monas aeruginosa). Przesłanką do stosowania sterydów jest hipoteza, że zespół TEN jest reakcją nadwrażliwości na leki, a do śmierci keratynocytów dochodzi w mechanizmie reakcji immunologicznej. Wiadomo jednak, że sterydy nie zabezpieczają przed wystąpieniem zespołu (TEN występuje u osób, które z innych powodów otrzymują przewlekle duże dawki sterydów). W wielu doniesieniach sterydy znajdują się na liście leków mogących być przyczyną wystąpienia zespołu, jak również mogą stanowić niezależny czynnik ryzyka zgonu (24). W 2000 roku ukazała się jednak praca, w której na podstawie 10-letnich doświadczeń w leczeniu TEN, autorzy stwierdzają, że stosowanie sterydów nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu (22). Wydaje się, że podawanie sterydów może być skuteczne ale tylko w początkowej fazie choroby. W ciągu ostatnich lat podejmowane były próby leczenia eksperymentalnego. Plazmafereza, cyklosporyna i cyklofosfamid stosowane były w pojedynczych przypadkach lub krótkotrwałych badaniach bez grupy kontrolnej, z dobrym skutkiem (7, 10, 11). Skuteczne okazało się również dożylne podanie ludzkich immunoglobulin (IVIG). Celem leczenia było zablokowanie reakcji Fas-Fas ligand (która indukuje apoptozę) poprzez znajdujące się w preparatach IVIG przeciwciał anty-Fas. U 10 pacjentów uzyskano zatrzymanie procesu choroby i szybkie zagojenie zmian skórnych (26).
TEN stanowi odrębną jednostkę kliniczną charakteryzującą się oddzielaniem dużych powierzchni naskórka (powyżej 30% powierzchni ciała), która może stanowić poważne zagrożenie dla życia. Udokumentowanymi czynnikami etiologicznymi są leki. Pacjenci, u których stwierdza się rozległe zmiany skórne powinni być leczeni w ośrodkach specjalizujących się w leczeniu oparzeń. Wydaje się, że niezbędne jest przeprowadzenie kontrolowanych prób klinicznych dotyczących stosowania w leczeniu TEN sterydów oraz dożylnych immunoglobulin.
Piśmiennictwo
1. Avakian R. et al.: Toxic epidermal necrolysis: A review. J Am Acad Dermatol 1991, 25:69-79. 2. Bastuji-Garin S. et al.: Clinical Classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993, 129:92-96. 3. Becker D.S.: Toxic epidermal necrolysis. Lancet 1998, 351:1417-1420. 4. Correia O. et al.: Cutaneous T-cell recruitment in toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 1993, 129:466-468. 5. De Felice G.P. et al.: Long term complications of toxic epidermal necrolysis (Lyell´s disease) clinical and histopathologic study. Ophtalmologica 1987, 195:1-6. 6. Dietrich A. et al.: Low N-acetylating capacity in patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Exp Dermatol 1995, 4:313-316. 7. Egan C.A. et al.: Plasmapheresis as an adjunct treatment in toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 1999, 40:458-461. 8. Fournier S. et al.: Toxic epidermal necrolysis associated with mycoplasma pneumoniae infection (letter). Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995, 14:558-559. 9. Friedmann P.S. et al.: Investigation of mechanism in toxic epidermal necrolysis induced by carbamazepine. Arch Dermatol, 1994, 130:598-604. 10. Heng M.C., Allen S.G.: Efficacy of cyclophosphamide in toxic epidermal necrolysis: Clinical and pathophysiologic aspects. J Am Acad Deramtol 1991, 25:778-786. 11. Hewitt J., Ormerod A.D.: Toxic epidermal necrolysis treated with cyclosporin. Clin Exp Dermatol 1992, 17:264-265. 12. Huff J.C. et al.: Erythema multiforme: A critical review of characteristics, diagnosis criteria and causes. J Am Acad Dermatol 1983, 8:763-775. 13. Kim P.S. et al.: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: A pathophysiologic review with recommendations for a treatment protocol. J Burn Care Rehabil 1983, 4:91-100. 14. Lyell A.: Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin. Br J Dermatol 1956, 68:355-61. 15. Parsons J.M.: Toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol 1992, 34:749-768. 16. Paquet P. et al.: Macrophages and tumor necrosis factor a in toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 1994, 130:605-608. 17. Paul C. et al.: Apoptosis as a mechanism of keratinocyte death in toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Br J Dermatol 1996, 134:710-714. 18. Ruiz-Maldonado R.: Acute disseminated epidermal necrosis types 1, 2, 3. J Am Acad Dermatol 1985, 4:623-635. 19. Roujeau J.C.: The spectrum of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: A clinical classification. J Invest Dermatol 1994, 102:S28-S30. 20. Roujeau J.C. et al.: Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Eng J Med. 1995, 333:1600-1607. 21. Saiag Ph. et al.: Drug-induced toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome) in patients infected with the human immunodeficiency virus. J Am Acad Dermatol 1992, 26:567-57. 22. Schulz J.T. et al.: A 10-year experience with toxic epidermal necrolysis. J Burn Care Rehab 2000, 21:199-204. 23. Wehrli P. et al.: Death receptors in cutaneous biology and disease. J Invest Dermatol 2000, 115:141-148. 24. Weston W.L. et al.: Corticosteroids for erythema multiforme? Pediatr Dermatol 1989, 6:229-250. 25. Villada G. et al.: Toxic epidermal necrolysis after bone marrow transplantation: Study of nine cases. J Am Acad Dermatol 1990, 23:870-875. 26. Viard I. et al.: Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulins. Science 1998, 282:490-493.
Nowa Pediatria 2/2001
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria