Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 3/2001, s. 14-18
Anna Zawadzka-Krajewska, Wioletta Zagórska, Katarzyna Grzela, Marek Kulus
Pierwotna dyskinezja rzęsek (PCD)
Primary ciliary dyskinesia (PCD)
z Kliniki Pneumonologii Chorób Alergicznych i Hematologii
I Katedry Pediatrii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Marek Kulus
Streszczenie
Primary ciliary dyskinesia (PCD) is an autosomal recessive disorder affecting ciliary motility with an incidence of 1 in 15000 to 1 in 60000. PCD should be suspected in individuals presenting the chronic symptoms of bronchopulmonary disease, otitis media and sinusitis. The diagnosis of PCD is usually based on a clinical ground and confirmed by mucociliary transport investigations, as well as ciliary motility and ultrastructure of cilia studies. Management consists of infected mucus drainage and treatment of coexisting suprainfections.
Pierwotna dyskinezja rzęsek (primary ciliary dyskinesia – PCD) jest zespołem objawów chorobowych wynikających z uwarunkowanej genetycznie nieprawidłowej ruchomości rzęsek. Do głównych objawów PCD należą nawracające zakażenie dolnych dróg oddechowych, zatok przynosowych i nosa, niepłodność męska, w połowie przypadków odwrócenie trzewi. Zostały one po raz pierwszy opisane przez Kartagenera w 1933 roku, który zajmując się patogenezą rozstrzeń oskrzeli, pogłębił wcześniejsze obserwacje Siewerta z 1903 roku. Klasyczną triadę objawów zawierającą odwrócenie trzewi, rozstrzenia oskrzeli i zapalenie zatok obocznych nosa nazwano później zespołem Kartagenera (14). W 1975 roku Camner, Mossberg i Afzelius opisali wrodzoną patologię charakteryzującą się brakiem ruchomości rzęsek, odpowiadającą zespołowi Kartagenera, którą nazwali zespołem nieruchomych rzęsek (immotile cilia syndrome – ICS). Rok później Pedersen i Mygind opisali brak ramion dyneinowych w zespole nieruchomych rzęsek. Od 1981 roku, kiedy to zaproponowano nazwę – pierwotna dyskinezja rzęsek (PCD) – do zespołu zalicza się wszelkie zaburzenia ich ruchomości, poczynając na całkowitym braku ruchomości rzęsek, a kończąc na zaburzeniach synchronizacji ich ruchu przy prawidłowej częstości uderzeń.
Częstość występowania pierwotnej dyskinezji rzęsek oceniana jest od 1:15 000 do 1:60 000 żywych urodzeń. Zespół Kartagenera stanowi około 50% przypadków PCD (3).
PCD jest zespołem uwarunkowanym genetycznie, w większości przypadków dziedziczonym autosomalnie recesywnie. Znacznie rzadziej opisano dziedziczenie autosomalne, dominujące lub sprzężone z płcią (15, 26). PCD charakteryzuje się znaczną heterogennością genetyczną, a do potencjalnych lokalizacji genu PCD należą chromosomy 6 (6p), 7 (7q33-q34) i 14 (14q32) (25, 26).
WYSTĘPOWANIE, FUNKCJA I BUDOWA RZĘSEK
Urzęsione komórki nabłonka, z których każda posiada na swojej powierzchni około 200 rzęsek znajdują się w (14):
– górnych drogach oddechowych (w jamach nosa, zatokach obocznych nosa),
– dolnych drogach oddechowych (od głośni do oskrzelików końcowych),
– w uchu środkowym,
– w wyściółce komór mózgu i kanale rdzenia kręgowego,
– nasieniowodach i jajowodach.
W drogach oddechowych reprezentują one 50-80% wszystkich komórek. Najliczniej występują w tchawicy. Wszystkie rzęski obecne w jamie nosowej i trąbce Eustachiusza, zatokach obocznych nosa i drzewie tchawiczo-oskrzelowym poruszają się w kierunku gardła. Taki kierunek ruchu umożliwia wykrztuszenie lub połknięcie i wydalenie drogą przewodu pokarmowego zainhalowanych cząsteczek pyłu, znajdujących się w warstwie śluzu na powierzchni nabłonka dróg oddechowych. Nabłonek dróg oddechowych pokrywa wydzielina śluzowa o dwufazowej strukturze. Wewnętrzna, międzyrzęskowa warstwa płynu surowiczego o niskiej gęstości (zol) wytwarzana jest przez gruczoły śluzowo-surowicze lub powstaje w wyniku przesączania przez błony komórkowe. Śluz tworzący warstwę zewnętrzną o dużej gęstości i lepkości (żel) produkowany jest przez gruczoły śluzowo-surowicze oraz komórki kubkowe. Jej grubość wynosi od 0,5 do 3,5 mm. Szczyty rzęsek są okresowo zanurzane w zewnętrznej, żelowej warstwie śluzowej na głębokość ok. 0,5 mm. Efektem uderzenia rzęski jest przesunięcie tej warstwy względem zolowej warstwy surowiczej. Ruch rzęsek w obrębie kilkunastu sąsiadujących komórek jest metachroniczny, czego efektem jest niewielkie opóźnienie danej fazy ruchu między sąsiednimi polami rzęsek. Powstaje w ten sposób fala metachronalna, porównywana do falującego łanu zboża. Synchronizacja ruchu jest prawdopodobnie efektem mechanicznego oddziaływania między szczytami rzęsek a warstwą śluzową (11). W ruchu rzęsek występuje faza zamachowa, gdy rzęska odgina się w kierunku przeciwnym do kierunku ruchu warstwy żelu i faza efektywnego uderzenia, w której prostuje się i przesuwa śluzową warstwę zewnętrzną. Między uderzeniami rzęska pozostaje w pozycji zabezpieczającej cofaniu się wydzieliny do obwodowych dróg oddechowych (14). Efektywność transportu warstwy żelu zależy nie tylko od liczby aktywnych rzęsek, prędkości i częstości ich uderzeń, ale także od właściwości fizycznych samego śluzu. Jego nadmierna lepkość (np. w odwodnieniu) wiąże się ze zmniejszeniem częstości uderzeń i spowolnieniem transportu śluzowo-rzęskowego. Podobnie ważna jest grubość warstwy zolu. Jeśli grubość tej warstwy jest większa niż długość rzęsek, ich szczyt nie sięga warstwy żelu, a poruszanie staje się nieefektywne. W odwrotnej sytuacji gdy warstwa zolu jest zbyt mała, rzęski są zanurzone w żelu we wszystkich fazach ruchu, co sprawia, że względne poruszanie się warstw śluzu między sobą jest niemożliwe. Prędkość transportu rzęskowego jest największa w tchawicy (10 mm/min.) i maleje sukcesywnie wraz ze zmniejszaniem się średnicy dróg oddechowych, w oskrzelikach wynosi 2 mm/min. Częstość uderzeń waha się w granicach od 6 na sekundę w oskrzelikach do 22 na sekundę w tchawicy. Przeciętna długość rzęski wynosi 5-7mm (16), średnica 0,3?mm. Prawidłowo rzęski leżą pod kątem 5-25 stopni względem siebie. Każda rzęska składa się z układu dziewięciu par mikrotubul obwodowych i jednej pary położonej centralnie (ryc. 1). Pary mikrotubul obwodowych połączone są mostkami neksynowymi. Szprychy radialne łączą obwodowe mikrotubule z parą mikrotubul centralnych (3). Rzęski posiadają zdolność ruchu dzięki białku dyneinie, zależnej od jonów wapnia i magnezu, wykazującej cechy ATP-azy (3). Tworzy ona zewnętrzne i wewnętrzne ramiona wychodzące z mikrotubuli A obwodowego dubletu. Dłuższe ramiona zewnętrzne mają kształt haczyka, krótsze wewnętrzne stykają się z mostkami neksynowymi. Ramiona rozmieszczone są na całej długości mikrotubul co 24 nm. Podczas hydrolizy ATP uwalnia się energia potrzebna do przemieszczenia się mikrotubul względem siebie. Ramiona dyneinowe jednego dubletu przemieszczają się po sąsiednim dublecie mikrotubul. Mostki neksynowe, szprychy radialne zapewniają elastyczny opór i koordynację między poszczególnymi mikrotubulami (11).
Ryc. 1. Schemat ultrastruktury rzęski.
Tabela 1. Wrodzone zaburzenia funkcjonalno-strukturalne aparatu rzęskowego.
Ramiona dyneinowe

- brak lub zmniejszona ilość zewnętrznych i wewnętrznych ramion dyneinowych
- brak lub zmniejszona ilość zewnętrznych ramion dyneinowych
- brak lub zmniejszona ilość wewnętrznych ramion dyneinowych

Szprychy promieniste

- brak szprych promienistych
- brak głowy szprychy i wewnętrznych ramion dyneinowych

Mikrotubule

- transpozycja mikrotubul
- defekt mikrotubul obwodowych

Mostki neksynowe

- brak wiązań neksynowych i wewnętrznych ramion dyneinowych z dezorganizacją struktury aksonemy

Całkowity brak rzęsek

Nieprawidłowa długość rzęsek

Zaburzenia funkcji z prawidłową strukturą rzęsek

ZABURZENIA ULTRASTRUKTURY RZĘSEK
Zaburzenia funkcjonalno-strukturalne aparatu rzęskowego prowadzące do ograniczenia lub braku ruchomości rzęsek przedstawiono w tabeli 1 (2, 10, 16, 22, 26).
Przejściowe zmiany w strukturze wewnętrznej mogą być następstwem ciężkich zakażeń bakteryjnych i wirusowych (22, 24). Zaburzenia ultrastruktury polegają wówczas głównie na nieprawidłowej liczbie i rozmieszczeniu mikrotubul centralnych i obwodowych. Prowadzi to do nieprawidłowego ruchu rzęsek, ponieważ kierunek ruchu określony jest ustawieniem centralnej pary mikrotubul. Przewlekłe zapalenie może prowadzić do zupełnego przejściowego braku rzęsek np. zakażenie wywołane przez Mycoplasma pneumoniae powoduje zaburzenie rzęskogenezy (12). Rzęski w miejscach nie objętych procesem zapalnym nie wykazują zmian w ultrastrukturze. Struktura uszkodzonego nabłonka powraca do normy po upływie około dwóch tygodni po ustąpieniu infekcji (12). Również proces alergiczny może prowadzić do zmian destrukcyjnych w nabłonku rzęskowym. Mediatory eozynofili: eozynofilowe białko kationowe (ECP – eosinofil cationic protein) i główne białko zasadowe (MBP – major basic protein) działają toksycznie na rzęski, już w niewielkim stężeniu powodują hamowanie ruchu rzęsek, a w większym są przyczyną rozległego złuszczania nabłonka oddechowego.
Nabyte uszkodzenie aparatu śluzowo-rzęskowego często jest następstwem zanieczyszczenia środowiska naturalnego. Najistotniejsze znaczenie ma dwutlenek siarki, kwas siarkowy, czynniki fizykochemiczne, głównie wilgotność i temperatura. Optymalna aktywność rzęskowa utrzymuje się w zakresie temperatur 30-40°C i wilgotności względnej większej niż 90%. Do zatrzymania ruchu rzęsek dochodzi powyżej 40-50°C i poniżej 4-7°C. Dobrze tolerowane są zmiany pH w zakresie 2-9 oraz odwodnienie ogólnoustrojowe. Hipoksja powoduje jedynie przejściowe zmniejszenie aktywności rzęsek, gdyż są one zaopatrywane w tlen z dwóch źródeł: przez krew i bezpośrednio z powietrza oddechowego. Anoksja powoduje nieodwracalne zahamowanie transportu (12).
OBRAZ KLINICZNY
Brak ruchomości lub nieprawidłowa ruchomość rzęsek najwcześniej ujawnia się w obrębie tych narządów, w których usuwanie śluzu zależy głównie od czynności rzęsek, czyli przede wszystkim w zatokach obocznych nosa, uchu środkowym i drobnych oskrzelach. W badaniu zwraca uwagę długotrwałe zapalenie błony śluzowej nosa, przewlekające się zapalenie ucha środkowego, przewlekłe zapalenie zatok, zapalenia płuc, przewlekły kaszel, zwłaszcza ranny z odkrztuszaniem śluzowej lub śluzowo-ropnej wydzieliny (1, 3, 4, 21).
Objawy mogą występować już w okresie noworodkowym. Diagnostyka w kierunku pierwotnej dyskinezji rzęsek powinna być rozważana u noworodków z przewlekającym się zapaleniem błony śluzowej nosa, z zespołem zaburzeń oddychania (respiratory distress syndrom – RDS), odwróconym ułożeniem trzewi, złożoną wadą serca, zarośnięciem przełyku i dróg żółciowych, przyspieszonym oddechem lub zapaleniem płuc bez znanej przyczyny (9, 18, 23).
U niemowląt i dzieci starszych objawy PCD mogą manifestować się przewlekłym kaszlem, przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok, skłonnością do nawracających, przewlekających się zapaleń płuc i oskrzeli, przewlekłym wysiękowym zapaleniem ucha środkowego, rozstrzeniami oskrzeli oraz ciężkim refluksem żołądkowo-przełykowym (1, 3, 4, 14, 21). Obraz kliniczny może także sugerować podejrzenie astmy oskrzelowej.
Zmiany radiologiczne początkowo występują w postaci rozdęcia płuc. W miarę postępu choroby obserwuje się odcinkowe niedodmy, a następnie zniekształcenie i rozstrzenie oskrzeli (19). Rozstrzenie oskrzeli najczęściej występuje w płacie środkowym.
RÓŻNICOWANIE
Schorzeniem podobnym do zespołu dyskinezji rzęsek jest zespół Young´a.
W zespole tym występują nawracające zakażenia dróg oddechowych, ucha środkowego oraz azoospermia. Częstość ruchu rzęsek i ich ultrastruktura są prawidłowe, rzęski układają się jednak pod niewłaściwym kątem (13).
Do rzadkich schorzeń uwarunkowanych genetycznie, w których występuje zaburzenie ultrastruktury rzęsek należą (13):
– zespół Cockayne´a (zanik siatkówki, głuchota, karłowatość),
– zespół Laurence-Moona-Biedle´a (zwyrodnienie siatkówki, hipoplazja gruczołów płciowych, opóźnienie rozwoju psychicznego, głuchota),
– zespół Usher´a (zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, głuchota ślimakowa).
DIAGNOSTYKA
Rozpoznanie PCD ustalane jest na podstawie obrazu klinicznego potwierdzonego badaniem czynności i ultrastruktury rzęsek (5, 21, 22).
Badanie w kierunku PCD powinno być wykonane u pacjentów (5):
– u których podejrzewa się zespół dyskinezji rzęsek po wykluczeniu takich chorób jak mukowiscydoza, alergia, zaburzenia immunologiczne i niedobór alfa-1-antytrypsyny,
– z odwróconym ułożeniem trzewi, chorujących na nawracające, przewlekające się zakażenie układu oddechowego,
– z przebytym zespołem RDS, po wykluczeniu innych przyczyn tego zespołu.
Schemat postępowania w rozpoznawaniu PCD przedstawiono na rycinie 2 (14).
Efektywność oczyszczania śluzowo-rzęskowego można ocenić testem sacharynowym, barwnikowym (z użyciem indygo) i metodą radioizotopową.
Test sacharynowy polega na ocenie czasu jaki upłynął od umieszczenia cząsteczki sacharyny na brzegu małżowiny nosowej dolnej do chwili uczucia słodkiego smaku w jamie gardłowej (8). Czas ten nie powinien być dłuższy niż godzina, zwykle waha się w granicach 30 min. Test jest dość trudny do wykonania u dzieci poniżej 12 rż. W trakcie badania pacjent powinien wstrzymywać się od kichania i kaszlu, mieć ustawioną prosto głowę i zachowywać tę pozycję przez cały czas badania. W metodzie radioizotopowej znakowaną izotopem cząsteczkę albuminy umieszcza się na tylno-przyśrodkowej części małżowiny nosowej dolnej i ocenia czas transportu przy pomocy gammakamery (19). Przy ocenie oczyszczania śluzowo-rzęskowego należy zwrócić uwagę na drożność nozdrzy, ułożenie głowy, czas jaki upłynął od ostatniej infekcji (minimum 5 tygodni), współistnienie przewlekłych schorzeń takich jak zapalenie zatok obocznych nosa.
Ruch rzęsek można ocenić w mikroskopie świetlnym (kontrastowo-fazowym) po uprzednim pobraniu ich za pomocą szczoteczki cytologicznej z małżowiny nosa dolnej lub środkowej (20). Pobranie można również wykonać za pomocą biopsji z małżowiny nosa środkowej lub oskrzeli podczas bronchoskopii. Badanie ultrastruktury rzęski powinno być wykonane wówczas, gdy istnieje duże prawdopodobieństwo, na podstawie obrazu klinicznego, oczyszczania śluzowo-rzęskowego i oceny ruchu rzęsek, możliwości zespołu dyskinezji rzęsek.
Ryc. 2. Schemat postępowania w rozpoznawaniu PCD.
Ostatnio w diagnostyce PCD podnosi się znaczenie oceny stężenia wydychanego tlenku azotu (NO). U pacjentów z PCD stężenie wydychanego tlenku azotu jest znamiennie niższe w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji rzęsek. Umożliwia to również szybkie różnicowanie z pacjentami chorującymi na astmę oskrzelową, u których stężenie wydychanego tlenku azotu jest podwyższone (6).
LECZENIE
Pierwotna dyskinezja rzęsek jest chorobą przewlekłą, dotyczącą górnych i dolnych dróg oddechowych i ucha środkowego. Leczenie jej powinno polegać przede wszystkim na ułatwieniu ewakuacji wydzieliny i tym samym zapobieganiu wtórnym nadkażeniom bakteryjnym, bowiem bogata w glikoproteiny wydzielina dróg oddechowych jest bardzo dobrą pożywką do ich rozwoju. Korzystne działanie na oczyszczanie śluzowo-rzęskowe mają beta2-agoniści. Leki te zwiększają aktywność rzęsek i zmniejszają lepkość wydzielanego śluzu (7, 17). Podobnie korzystnie na ruch rzęsek wpływają metyloksantyny. Lepkość wydzieliny zmniejszają leki mukolityczne: mesna, acetylocysteina, ambroksol. W leczeniu PCD niezbędna jest fizjoterapia umożliwiająca ewakuację wydzieliny z dróg oddechowych, zwłaszcza po podaniu leków rozrzedzających wydzielinę. Konieczne jest właściwe leczenie zakażeń wirusowych i bakteryjnych. Szczególną uwagę należałoby zwracać na ocenę zmian zapalnych toczących się w uchu środkowym. Długo utrzymujący się wysięk za błoną bębenkową powinien skłaniać do rozważenia ewentualnego drenażu jamy bębenkowej. Dzieci powinny być pod stałą opieką laryngologa i mieć systematycznie badaną ostrość słuchu.
Piśmiennictwo
1. Afzelius B.A.: A human syndrome caused by immotile cilia. Science 1976, 193:317-9. 2. Afzelius B.A. et al.: Abnormal lenght of cilia as a possible cause of defective mucocillary clearence. Eur. J. Resp. Dis. 1985, 66:173-80. 3. Afzelius B.A.: Immotile cilia syndrome: post present and prospects for the future. Thorax, 1998, 53:894-7. 4. Armengot M. et al.: Immotile cilia syndrome: nasal mucociliary function and nasal ciliary abnormalities. Rhinology. 1994, 32:109-11. 5. Holzmann D. et al.: Diagnostic approach to primary ciliary dyskinesia: A reviev.Eur. J. Pediatr. 2000, 159:95-8. 6. Kardag B. et al.: Nasal and liver airway level of nitric oxide in children with primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J.1999, 13:1402-6. 7. Koh Y.Y. et al.: The effect of regular salbutamal on lung function and bronchial responsiveness in patients with primary ciliary dyskinesia. Chest. 2000, 117:427-33. 8. Liote H. et al.: Role of mucus and cilia in nasal mucociliary clearance in healthy subjects. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140:132-6. 9. Losa M. et al.: Kartagener syndrome: an uncommon cause of neonatal respiratory distress? Eur. J. Pediatr.1995, 145:236-8. 10. Lungarella G. et al.: Ultrastructural obserwations on based apparatus of respiratory cilia in immotile cilia syndrome. Eur. J. Resp. Dis.1985, 66:165-72. 11. Manasterski J.: Transport śluzowo-rzęskowy w obrębie górnych dróg oddechowych. Otolaryng. Pol. 1992, 46:305-12. 12. Manasterski J.: Wpływ czynników zewnątrz- i wewnątrz-ustrojowych na transport śluzowo-rzęskowy. Otolaryng. Pol.1992, 46:515-20. 13. Manasterski J.: Stany chorobowe związane ze zmienioną budową i czynnością rzęsek nabłonka dróg oddechowych. Otolaryng. Pol. 1992, 46:590-3. 14. Meeks M., Bush A.: Primary ciliary diskinesia. Ped. Pulmonol. 2000, 29:307-16. 15. Narayan D. et al.: Unusual inheritance of primary ciliary dyskinesia (Kartagener´s syndrom). J. Med. Genet.1994, 31:493-6. 16. Niggemann B. et al.: Abnormal lenght of cilia – a cause of primary ciliary dyskinesia – a case report. Eur. J. Pediatr.1992, 151:73-5. 17. Phillips G.E. et al.: Airway response of children with primary ciliary diskinesia to exercise and beta2-agonists challange. Eur. Respir. J.1998, 11:1389-91. 18. Ramet J. et al.: Neonatal diagnosis of the immotile cilia syndrome. Chest. 1986, 90:138-40. 19. Reyes de la Rocha S. et al.: Dyskinetic Cilia Syndrome: clinical, radiographic and scintigraphic findings.Ped. Rad. 1987, 17:97-103. 20. Rutland J. et al.: Nasal brushing and measurement of ciliary beat frequency. Chest.1981, 80:865-7. 21. Schidlow D.V.: Primary ciliary dyskinesia (the immotile cilia syndrome). Ann. Allergy 1994;76:457-68. 22. Sykes D.A. et al.Deleterious effects of purulent sputum sal an human ciliary function in vitro:At least two factors identified. Thorax. 1987, 42:256-61. 23. Whitelaw A.et al.: Immotile cilia syndrome: a new cause of neonatal respiratory distress. Arch. Dis. Child. 1981, 56:432-5. 24. Wilson R.et al.: Effect of bacterial products on human ciliary function in vitro. Thorax.1985, 40:125-31. 25. Witt M. et al.: Exclusion of chromosome 7 for Kartagener Syndrome but suggestion of linkage in families with other formes of primary ciliary dyskinesia. Am. J. Hum. Genet. 1998, 64:313-8. 26. Witt M.: Pierwotna dyskinezja rzęskowa – uwarunkowania genetyczne i anatomiczne. Terapia.1999, 82:25-30.
Nowa Pediatria 3/2001
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria