Zespół wrodzonych wad rozwojowych u niemowląt matek zażywających w ciąży leki przeciwbólowe

Tworzenie się narządów płodu występuje w pierwszych trzech miesiącach ciąży. Czynniki szkodliwe, zwane teratogenami, działające na zarodek w tym okresie mogą prowadzić do obumarcia płodu, poronienia lub powstania wad wrodzonych. Do czynników tych należą między innymi promieniowanie jonizujące, środki chemiczne, leki, wirusy. Wśród leków wymienia się: leki przeciwnowotworowe, chemioterapeutyki (tetracykliny, aminoglikozydy, sulfonamidy), hormony, leki działające na centralny układ nerwowy, narkotyki, leki przeciwtarczycowe.

Z danych z piśmiennictwa wynika, że ponad 40% kobiet zażywa w czasie ciąży przynajmniej jeden lek, nie zawsze zalecony przez lekarza. Wiele z nich zażywa leki nie wiedząc, że są we wczesnym okresie ciąży, a lek działa wówczas na zawiązki rozwijających się narządów.

W niniejszej pracy przedstawiono dwoje niemowląt z licznymi wadami rozwojowymi, urodzonych przez matki, które zażywały w ciąży tabletki przeciwbólowe: etopirynę i tzw. tabletki z krzyżkiem.

L.K. (7553/96) niemowlę sześciomiesięczne płci męskiej, rodziców młodych, zdrowych, urodzone siłami natury w 41 tygodniu ciąży o prawidłowym przebiegu, z masą ciała 2200 g, 50 cm długości, ocenione na 10 punktów w skali Apgar. Matka dziecka w pierwszych tygodniach ciąży wielokrotnie zażywała tzw. „tabletki z krzyżykiem” z powodu bólów głowy. Po urodzeniu u dziecka stwierdzono liczne wady rozwojowe oraz objawy zapalenia płuc, w związku z czym dziecko przekazano do jednej z Klinik Pediatrycznych, gdzie stosowano antybiotyki, tlenoterapię. Wykluczono zakażenie wirusem cytomegalii, toksoplazmozy, pałeczką listerii, pneumocystis carini i mykoplazmą.

W wieku 6 miesięcy niemowlę przesłano do tutejszej Kliniki celem diagnostyki wrodzonej wady serca. Przy przyjęciu stan ogólny dziecka był dość dobry, długość i masa dziecka były poniżej trzeciego centyla. Dziecko miało krótką cofniętą żuchwę, podśluzówkowy rozszczep podniebienia, zarośnięte przewody słuchowe zewnętrzne (patologia rozwojowa pierwszego łuku i pierwszej kieszonki skrzelowej), niedorozwój kończyn górnych – szczątkowe ramiona, brak przedramion. Nad sercem, wzdłuż lewego brzegu mostka stwierdzono szmer skurczowy. Badaniem neurologicznym wykazano niewielki przykurcz kończyn dolnych, zaburzone automatyzmy.

W obrazie radiologicznym klatki piersiowej sylwetka serca była powiększona w całości, przepływ przez płuca zwiększony.

W zapisie ekg stwierdzono odchylenie osi elektrycznej w lewo oraz cechy przerostu obu przedsionków i komór.

Badaniem echokardiograficznym uwidoczniono ubytek międzyprzedsionkowy typu otworu pierwszego o średnicy 5 mm, wspólną pięciopłatkową zastawkę przedsionkowo-komorową z niedomykalnością III° w kierunku prawego przedsionka i I° w kierunku lewego przedsionka. Tętniak części błoniastej przegrody międzykomorowej z 3 małymi ubytkami i przepływem lewo-prawym z gradientem między komorami 60 mmHg.

Rozpoznano wadę serca pod postacią wspólnego kanału przedsionkowo-komorowego u dziecka z niedorozwojem żuchwy, podśluzówkowym rozszczepem podniebienia, zarośniętymi przewodami słuchowymi zewnętrznymi, niedorozwojem kończyn górnych. Dziecko zakwalifikowano do korekcji wady serca. Zabieg operacyjny korekcji wady serca w krążeniu pozaustrojowym przeprowadzono w Klinice Kardiochirurgii, a następnie dziecko przekazano do rejonowego szpitala w celu dalszej diagnostyki i leczenia wad rozwojowych.

M.C. (9669/96) noworodek płci żeńskiej, z ciąży czwartej o prawidłowym przebiegu, urodzony o czasie drogami i siłami natury, z masą ciała 2450 g, oceniony na 8 punktów w skali Apgar. Rodzice w średnim wieku: matka 39 lat, ojciec 46. Matka w czasie pierwszych trzech miesięcy ciąży zażywała etopirynę 4-5 razy w tygodniu po 2-3 tabletki z powodu bólów głowy.

U dziecka po urodzeniu stwierdzono rozszczep wargi i podniebienia miękkiego i twardego, szmer nad sercem oraz objawy zapalenia płuc potwierdzone badaniem radiologicznym. Zastosowano ampicylinę i amikin, a następnie cefalosporynę III generacji. Po uzyskaniu poprawy dziecko w 15 dobie życia przekazano do tutejszej kliniki w celu diagnostyki wrodzonej wady serca. Przy przyjęciu stan dziecka był średni, długość i masa ciała były poniżej trzeciego centyla. Całkowity, obustronny rozszczep podniebienia miękkiego i twardego z towarzyszącym zniekształceniem nozdrzy przednich, jamy nosowe otwierały się do jamy ustnej poprzez szczeliny w podniebieniu. Na skórze twarzy i klatki piersiowej stwierdzono zmiany rumieniowo-grudkowo-pęcherzykowe, które zdaniem konsultującego alergologa były reakcją alergiczną na stosowane antybiotyki. Na twarzy i podudziach obecne były obrzęki. Duszność, „koci mruk” we wcięciu jarzmowym, nad całym sercem głośny szmer skurczowy. Wątroba wystawała 4 cm poniżej łuku żebrowego. Badaniem neurologicznym stwierdzono wzmożone napięcie mięśni w obrębie zginaczy i przywodzicieli.

W badaniu morfologicznym krwi leukocytoza 28 000 z przewagą komórek podzielonych 79,2%. Saturacja tlenu 57,4-80%, białko całkowite 3,99 g/l.

W obrazie radiologicznym klatki piersiowej sylwetka serca była powiększona, zwiększony przepływ płucny i cechy zastoju w krążeniu płucnym, zmiany zapalne miąższu płucnego.

W zapisie ekg stwierdzono odchylenia osi elektrycznej w prawo, cechy przeciążenia komory lewej.

Badaniem echokardiograficznym uwidoczniono powiększoną prawą komorę i prawy przedsionek, poszerzoną tętnicę płucną, ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej typu otworu drugiego o średnicy 2 mm, typu otworu pierwszego o średnicy 5 mm, wspólną zastawkę przedsionkowo-komorową z niedomykalnością II/III°. Przepływ przez ubytki oraz drożny szeroki przewód tętniczy był dwukierunkowy.

Rozpoznano wadę serca pod postacią całkowitego kanału przedsionkowo-komorowego z drożnym przewodem tętniczym, rozszczep wargi i podniebienia miękkiego i twardego, zapalenie płuc.

Kontynuowano leczenie zapalenia płuc cefalosporynami III generacji, a następnie ze względu na nasilające się zmiany na skórze o charakterze alergicznym erytromycyną. Ponadto, stosowano leki moczopędne, glikozydy nasercowe, tlenoterapię, albuminy, calcium, karmienie sondą. Uzyskano poprawę stanu ogólnego, zmniejszenie obrzęków, zmniejszenie wątroby, zmniejszenie duszności.

W dwunastej dobie pobytu w oddziale wystąpiło nagłe pogorszenie stanu dziecka. Wśród narastających objawów niewydolności krążeniowo-oddechowej nastąpił zgon dziecka.

Pierwsze trzy miesiące ciąży to okres organogenezy, w którym może dojść do trwałego uszkodzenia płodu przez czynniki zwane teratogenami. Badania wykazały istnienie wielu takich czynników, wśród których znajdują się również leki. Przykładem może być talidomid, zażywany powszechnie przez kobiety ciężarne w latach siedemdziesiątych, po którym obserwowano wiele przypadków zaburzeń rozwojowych kończyn u noworodków. Talidomid, podobnie jak większość leków, przed zastosowaniem u człowieka, był testowany na szczurach i nie stwierdzono jego szkodliwego działania na rozwijające się płody. Jednak późniejsze badania przeprowadzone na ciężarnych małpach i królikach wykazały nieprawidłowości rozwojowe u noworodków tych zwierząt podobne do tych, jakie obserwowano u noworodków ludzkich (3, 5).

Ciąża powoduje obciążenie narządów wydalniczych takich jak nerki, wątroba, oraz układy krążenia i oddechowy, co upośledza detoksykację i wydalanie leków. Każdy lek przyjmowany przez ciężarną w dawkach terapeutycznych może więc osiągnąć we krwi znacznie większe stężenia. Płód jest szczególnie wrażliwy na działanie leków. Niedojrzałe komórki i tkanki płodu nie mają wykształconego systemu enzymatycznego i tylko znikome możliwości odtruwania. Dlatego wiele leków, które przechodzą przez barierę łożyskową może uszkadzać płód i powodować wady rozwojowe, poronienia, porody przedwczesne (1).

W opisywanych przez nas przypadkach ciężarne kobiety przyjmowały leki przeciwbólowe. W pierwszym przypadku tzw. tabletki z krzyżykiem, zawierające fenacetynę, kwas acetylosalicylowy i kofeinę. W drugim przypadku etopirynę zawierającą kwas acetylosalicylowy, 2-etoksybenzamid i kofeinę. Leki te były przyjmowane kilka razy w tygodniu a nawet wielokrotnie w ciągu dnia. W obu przypadkach stwierdzono rozszczep podniebienia miękkiego, wadę serca pod postacią kanału przedsionkowo-komorowego, wrodzone zapalenie płuc. Ponadto w 1 przypadku niedorozwój kończyn górnych – szczątkowe ramiona, brak przedramion, niedrożność przewodów słuchowych zewnętrznych.

Salicylany i fenacetyna (zwiększająca toksyczność salicylanów) łatwo przechodzą przez barierę matczyno-płodową (2). Z danych z piśmiennictwa wynika, że nie jest udokumentowane teratogenne działanie związków kwasu acetylosalicylowego czy też fenacetyny u człowieka (3). U myszy salicylany zburzają rozwój szkieletu i naczyń (2). Są także doniesienia, że u noworodków matek zażywających aspirynę przez cały okres ciąży, obserwowano objawy kliniczne i nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, takie jak zaburzenia w układzie krzepnięcia, zmiany w równowadze kwasowo-zasadowej, hipoglikemię co mogło sugerować posocznicę (1, 4, 7, 8). Zmiany takie spotykane są w zatruciu salicylanami. Były także opisywane zgony wewnątrzmaciczne (7, 8).

Podobnie łatwo, jak salicylany, przekracza barierę łożyskową kofeina, która jak wynika z piśmiennictwa może być odpowiedzialna za niską masę urodzeniową. Opisywane przez nas niemowlęta były urodzone o czasie z masą 2200 i 2450 g.

Są także doniesienia o możliwości działania embriotoksycznego i teratogennego kofeiny u zwierząt.

Z przedstawionych przez nas przypadków można wysnuć przypuszczenie, że liczne wady rozwojowe u 2 noworodków mogły być spowodowane zażywaniem przez matki dużych ilości etopiryny i „tabletek z krzyżykiem” w początkowym okresie ciąży. Z wywiadów wynika, że obie kobiety ciężarne nia paliły papierosów, nie piły alkoholu, nie stwierdzono u nich w czasie ciąży klinicznych objawów infekcji.

Podsumowując, należy podkreślić, że kobiety ciężarne nie powinny przyjmować żadnych leków jeśli nie ma bezwzględnych wskazań, zwłaszcza w pierwszych trzech miesiącach ciąży. W razie konieczności o wyborze leku musi zadecydować lekarz, biorąc pod uwagę możliwość ich teratogennego działania na rozwijający się płód w okresie organogenezy.