Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Pediatria 3/2002, s. 204-208
Janusz Książyk
Żywienie a odporność
Nutrition and immunity
z Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia, Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie
Zastępca Dyrektora IPCZD ds. nauki: doc. dr hab. med. Janusz Książyk
Streszczenie
On the basis of research done on the influence of nutrition on child´s immunity it is possible to state that normal nutritional status of the pregnant woman and adequate quantitative and qualitative nutrition of the child are mandatory for the development of normal immunologic status. In life-threatening diseases with acute infection or chronic inflammation additional – beyond routine nutritional support – administering of glutamine (and perhaps also arginine) and long-chain polyunsaturated n-3 fatty acids, may positively influence the treatment. Probiotics and prebiotics may positively modify body´s response for infection and allergenic factors.
Słowa kluczowe: nutrition, immunity.
Układ immunologiczny zapewnia ochronę przed substancjami szkodliwymi i zakażeniami, a przewód pokarmowy jest największym organem immunologicznym ciała ludzkiego. W tkance limfoidalnej związanej z przewodem pokarmowym zawarte są komórki immunologicznie kompetentne w liczbie przewyższającej wszystkie inne ich lokalizacje. Dzieje się tak dlatego, że jelita są szczególnie eksponowane na czynniki mikrobiologiczne i pokarmowe mające charakter antygenów. Dojrzewanie w ustroju człowieka odpowiedzi na ekspozycję na te antygeny jest niezwykle ważne dla eliminowania szkodliwych czynników zakaźnych z jednej strony i nabywania tolerancji na antygeny pokarmowe z drugiej.
Noworodek jest immunologicznie „dziewiczy” – nie miał kontaktu z antygenem pokarmowym oraz nie miał sposobności do wykształcenia pamięci immunologicznej. Dlatego w okresie noworodkowym tak ważną rolę spełnia karmienie siarą i mlekiem kobiecym, które posiada właściwości antybakteryjne, w bierny sposób zabezpiecza przed zakażeniem, a także promuje rozwój specyficznych mechanizmów odporności, na przykład poprzez zawartą w mleku prolaktynę, posiadającą cechy immunomodulacyjnej cytokiny (1).
Komórki układu odporności produkują przeciwciała, które inaktywują mikroorganizmy i obce białka. Warunkiem inaktywacji jest posiadanie przez bakterie, wirusy lub białka cech antygenu. Przeciwciała produkowane są przez limfocyty B, które pochodzą głównie z komórek macierzystych w szpiku kostnym. Aktywność komórek B jest kontrolowana przez komórki T, pochodzące z komórek macierzystych grasicy. Pierwszy kontakt komórek B z antygenem powoduje ich aktywację i produkcję przeciwciał, także przy każdym następnym kontakcie z tym antygenem. Komórki T nie produkują przeciwciał ale – przy pomocy swoistego receptora na swojej powierzchni – rozpoznają antygen (ten sam, który rozpoznały komórki B). Komórki pomocnicze T (helper) stymulują odpowiednie komórki B do sekrecji immunoglobulin (przeciwciał). Wydzielane przez limfocyty T interleukiny regulują aktywność limfocytów B: interleukina-2 stymuluje proliferację komórek B, a interleukina-4 stymuluje produkcję immunoglobuliny E (IgE). Tak więc antygen np. pochodzący z pokarmu, po przeniknięciu przez nabłonek i błonę śluzową jelita wchodzi w kontakt z komórką T, a także jest rozpoznany przez komórkę B. Limfocyt B, uwrażliwiony przez antygen i po kontakcie z limfocytem T, który wydziela IL-2 i IL-4, rozpoczyna produkcję immunoglobuliny (ryc. 1). Immunoglobulina E ma szczególne powinowactwo do komórek tucznych. Dwie cząsteczki IgE na powierzchni komórki tucznej połączone „mostkiem” przez antygen powodują, że komórka tuczna jest gotowa do sekrecji zmagazynowanej histaminy lub syntezy i sekrecji innych czynników zapalnych, takich jak prostaglandyna D2 i leukotrien C4 (ryc. 2). Wywołanie odczynu zapalnego ma na celu eliminację antygenu.
Ryc. 1. Mechanizm stymulacji limfocytów do produkcji przeciwciał, na przykładzie produkcji immunoglobuliny E (IgE).
Ryc. 2. uwalnianie czynników zapalenia przez komórkę tuczną aktywowaną IgE(połączenie "mostkiem" antygenu dwóch cząsteczek IgE).
Ryc. 3. Mechanizm penetrowania antygenów i mikroorganizmów do kępek Payer´a.
Większość limfocytów w jelitach zgromadzona jest w kępkach Peyer´a. Każda z tych kępek zawiera około 40 zgrupowań komórek T i B. Antygeny dostają się do wnętrza kępek Peyer´a za pośrednictwem komórek M (ryc. 3 – str. 206). Limfocyty z kępek, które zostały uwrażliwione kontaktem z antygenem, mogą wydostać się do węzłów chłonnych, a następnie do krwi krążącej, dzięki czemu zasiedlają odległe narządy, w tym z powrotem – jelita. Kępki Peyer´a mogą – w zależności od cech antygenu – wywołać reakcję tolerancji immunologicznej na antygen lub obrony.
Równowaga pomiędzy mechanizmami tolerancji i aktywnej odpowiedzi immunologicznej stanowi o zabezpieczeniu ustroju przed zakażeniami i alergią. Równowadze tej sprzyja karmienie piersią poprzez generowanie właściwej pamięci immunologicznej. Brak tej równowagi i brak wykształcenia odpowiedzi immunologicznej na antygeny we wczesnym okresie życia dziecka sprzyja późniejszemu rozwojowi przewlekłych chorób zapalnych, zakażeń i alergii. Immunologiczne właściwości mleka kobiecego wywierają wpływ na rozwój dzieci, zmniejszając ryzyko wystąpienia ostrych i przewlekłych zakażeń i chorób, takich jak biegunka, zakażenie dróg oddechowych (2).
W jelitach dochodzi też do rozwoju tolerancji na antygeny pokarmowe, co łącznie z aktywnym eliminowaniem obcych antygenów, w mechanizmie wykształcenia odporności na nie, stanowi o zdrowiu rozwijającego się dziecka. Mechanizmy tolerancji wobec antygenów pokarmowych oraz zasiedlającej jelita flory bakteryjnej polegają na hamowaniu odpowiedzi limfocytów w mechanizmie produkcji immunosupresyjnych cytokin, takich jak TGF-b (transforming growth factor-b – produkowany w limfocytach regulujących Th3) oraz interleukiny-10 (IL-10 produkowana przez limfocyty Tr1 – komórki T regulator 1) (ryc. 4). Tolerancja uzyskana w wyniku podaży wysokich dawek antygenu oraz tolerancja na saprofityczną florę bakteryjną wynika z tego, że limfocyty pozostają w stanie anergii i mogą w tym stanie produkować immunosupresyjną IL-10 (3, 4). Uważa się, że niedobory powstawania limfocytów Th3 (a tym samym niedobory immunosupresyjnego TGF-b) mogą być przyczyną alergii pokarmowej u dzieci (5).
Ryc. 4. Różnicowanie limfocytów pomocniczych T i pochodzące od nich cytokiny.
Pokarm ma wpływ na rozwój funkcji immunologicznych nie tylko ze względu na swój skład jakościowy, ale także jako źródło energii. Tkanka limfoidalna jest szczególnie wrażliwa na niedobory energetyczne, gdyż komórki układu odporności charakteryzuje szybki okres dojrzewania. Z tego powodu w sytuacji niedożywienia dochodzi do atrofii grasicy (6) i zmniejszenia całkowitej liczby limfocytów oraz populacji limfocytów pomocniczych (helper – CD4+) i supresyjnych (suppressor – CD8+) (4). Tkanka limfoidalna rozwija się w drugim i trzecim miesiącu życia płodowego i dlatego wczesne niedożywienie płodowe może mieć trwałe następstwa. Tkanka limfoidalna jest wrażliwa na niedożywienie okresu niemowlęcego i wczesnego dzieciństwa. Korelacja pomiędzy tempem przyrostu masy ciała niemowląt, a funkcjonowaniem układu immunologicznego może być wyrazem wzrostu grasicy. Trzeba też pamiętać, że zasiedlanie jelit przez limfocyty T dokonuje się dopiero po osiągnięciu dojrzałości przez grasicę. Dodatni związek rozwoju grasicy ze wzrastaniem w pierwszym roku życia i ujemny wpływ niedożywienia wewnątrzmacicznego na jej masę potwierdzono badaniami poziomu tymopoietyny w wieku 14-15 miesięcy (7).
Ponad 20 lat temu wykazano, że upośledzenie stanu odżywienia prowadzi u dzieci do zmniejszenia odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów T w odpowiedzi na antygeny, ale z powrotem do stanu prawidłowego po kilkutygodniowej rehabilitacji żywieniowej (8). Niestety, wewnątrzmaciczne zaburzenia rozwoju mogą trwale upośledzać funkcje immunologiczne i skutkować zwiększoną przedwczesną umieralnością (9). O długotrwałym skutku niedoborów pokarmowych w ciąży – przekraczającym jedną generację potomstwa – mogą świadczyć badania na zwierzętach, w których niedobór cynku wywołał upośledzenie stanu odporności (10).
Długotrwałe znaczenie wczesnego niedożywienia dla wywołania upośledzenia stanu odporności komórkowej potwierdzają badania u dzieci z wywiadem zaburzeń rozwoju wewnątrzmacicznego (11). Stwierdzono też związek podwyższonego poziomu IgE u dorosłych z wywiadem zaburzeń wzrostu w okresie życia płodowego (12). Niedożywienie płodowe może też mieć wpływ na późniejszą skłonność do zapadania na choroby zakaźne (13). Wczesne „programowanie” układu immunologicznego, w okresie życia płodowego i po urodzeniu, wpływa na odpowiedź immunologiczną – produkcję przeciwciał wobec podanej szczepionki (14), co ma niewątpliwy związek ze stanem odporności dziecka na czynniki zakaźne.
Czy możemy łatwo zdefiniować te składniki diety, które wywierają wpływ na stan odporności ustroju dziecka? W warunkach choroby, w stanach katabolizmu takim składnikiem jest zapewne glutamina. Glutamina jest – w warunkach zdrowia – egzogennym aminokwasem, którego rola polega na tym, że jest prekursorem nukleotydów oraz substratem dla wątrobowej glukoneogenezy i umożliwia nerkowe wydalanie amoniaku. Jest też glutamina źródłem energii dla komórek szybko rosnących i szybko wymienianych (takich jak np. limfocyty) i w tym można upatrywać jej rolę stymulowania odporności (15). Roli tej nie udowodniono jednak do tej pory w odniesieniu do dzieci.
Pewne nadzieje można też łączyć z zastosowaniem suplementacji diety argininą, czyli innym niepodstawowym aminokwasem, którego zastosowanie – jak wykazały badania u noworodków z małą masą urodzeniową – zmniejszyło i opóźniło występowanie martwiczego zapalenia jelit (16). Trudno powiedzieć, czy można te obserwacje łączyć ze stwierdzonymi w badaniach na zwierzętach efektami podania diety wzbogaconej w argininę, pod postacią zwiększonej masy grasicy i jej komórek (17). Kolejnym, bardzo ważnym immunomodulacyjnym składnikiem pokarmowym są długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe n-3. Pochodzące z oleju rybiego kwasy n-3 są wykorzystywane w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych, ale mogą mieć też korzystny wpływ na przebieg ostrych stanów zapalnych, takich jak posocznica i zespół niewydolności oddechowej typu dorosłych (adult respiratory distress syndrome) poprzez hamowanie nadmiernej aktywności przeciwzapalnej limfocytów (18).
Prawie wszystkie składniki pokarmu odgrywają jakąś rolę w utrzymaniu właściwego dla danego osobnika stanu odporności i z tego powodu zarówno niedobory żywieniowe, jak i nadmiar spożycia mogą mieć ujemne następstwa. W skali globalnej wpływ na ujawnienie się następstw żywieniowozależnych niedoborów odporności obserwowany jest w tych rejonach, gdzie dochodzi do niedoborów białkowo-energetycznych, niedoborów żelaza, witaminy A, witaminy E lub cynku.
Po wykazaniu, że suplementacja cynku zmniejsza objawy biegunki ostrej i poprawia rokowanie (19), badacze rozważają połączenie leczenia ostrej biegunki nawadnianiem doustnym z jednoczasową podażą cynku, chociaż dokładny mechanizm jego działania jest nieznany.
Zmniejszenie umieralności w populacjach dzieci dotkniętych niedoborami witaminy A poprzez jej suplementację, jest dowodem udziału tej witaminy w generowaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej (20).
Współczesne czasy to okres zwiększonego zainteresowania problematyką modulowania odpowiedzi immunologicznej poprzez wpływ na mikroflorę jelitową. Wpływ ten można osiągnąć przez podaż substratów fermentacji bakteryjnej (prebiotyków – składników pokarmowych, które nie ulegają strawieniu i korzystnie wpływają na gospodarza poprzez stymulowanie wzrostu i/lub aktywności jednego lub ograniczonej liczby bakterii w jelicie grubym) lub probiotyków (żywych mikroorganizmów, które są pochodzenia ludzkiego i mają właściwości przylegania do komórek nabłonka jelitowego). Suplementacja mleka niemowlęcego probiotykami powoduje kolonizację jelit dziecka florą podobną do obserwowanej u niemowląt karmionych piersią (21). Suplementacja taka (podawano Bifidobacterium bifidum i Streptococcus thermophilus), zastosowana u hospitalizowanych małych dzieci, zmniejszyła również występowanie biegunki i wydalanie rotawirusów z kałem (22). Obiecująco wyglądają badania, w których podaż probiotyku (Lactobacillus GG) kobietom ciężarnym (z wywiadem rodzinnym choroby atopowej) i ich potomstwu przez okres 6 miesięcy życia, zmniejszyła istotnie (w porównaniu do grupy kontrolnej) występowanie u dzieci atopowego zapalenia skóry (23), modulując odpowiedź immunologiczną na antygeny. Z kolei oligosacharydy zawarte w mleku kobiecym stanowią wzorcowy przykład prebiotyku – substancji stymulującej wzrost bifidobakterii i laktobakterii u niemowląt karmionych piersią (24). Jest możliwe, że oligosacharydy mleka blokują receptory na powierzchni bakterii chorobotwórczych i w ten sposób uniemożliwiają im przylgnięcie do komórek nabłonka jelitowego (ryc. 5), wpływając na zwiększenie odporności nieswoistej wobec tych bakterii.
Ryc. 5. Możliwy mechanizm blokowania receptorów bakteryjnych przez oligosacharydy mleka.
WNIOSKI
1. Należy dążyć do prawidłowego stanu odżywienia kobiety ciężarnej dla wykształcenia prawidłowego stanu odporności dziecka.
2. Prawidłowy stan układu odporności zależy od zapewnienia wystarczającego pokrycia ilościowych i jakościowych potrzeb żywieniowych dziecka.
3. W chorobach zagrażających życiu, przebiegających z zakażeniem lub przewlekłym stanem zapalnym, dodatkowe – poza rutynowym leczeniem żywieniowym – podawanie glutaminy (być może także argininy) oraz długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych n-3 może mieć korzystny wpływ na przebieg leczenia.
4. Probiotyki i prebiotyki mogą korzystnie modulować odpowiedź ustroju na czynniki zakaźne i alergizujące.
Piśmiennictwo
1. Reber P.M.: Prolactin and immunomodulation. Am. J. Med. 1993, 95:637-644. 2. Raisler J. et al.: Breast-feeding and infant illness: a dose- response relationship? Am. J. Public. Health. 1999, 89:25-30. 3. Buer J. et al.: Interleukin 10 secretion and impaired effector function of major histocompatibility complex class II-restricted T cells anergized in vivo. J. Exp. Med. 1998, 187:177-183. 4. Groux H., Powrie F.: Regulatory T cells and inflammatory bowel disease. Immunology Today 1999, 20:442-446. 5. Perez-Machado M. et al.: Evidence at protein and mRNA level of reduced TH3 lymphocytes in multiple food allergy. JPGN 2000, 31:S127-128. 6. Dourov N.: Thymic atrophy and immune deficiency in malnutrition. Curr. Top. Pathol. 1986,75:127-150. 7. McDade T.W. et al.: Prenatal undernutrition and postnatal growth are associated with adolescent thymic function. J. Nutr. 2001, 131:1225-1231. 8. McMurray D.N. et al.: Effect of renutrition on humoral and cell-mediated immunity in severely malnourished children. AJCN 1981, 34:2117-2126. 9. Moore S.E. et al.: Season of birth predicts mortality in rural Gambia. Nature 1997, 388:434. 10. Beach R.S. et al.: Gestational zinc deprivation in mice: persistence of immunodeficiency for three generations. Science 1982, 218:469-471. 11. Ferguson A.C.: Prolonged impairment of cellular immunity in children with intrauterine growth retardation. J. Pediatr. 1978, 93:52-56. 12. Godfrey K.M. et al.: Disproportionate fetal growth and raised IgE concentration in adult life. Clin. Exp. Allergy. 1994, 24:641-648. 13. Moore S.E. et al.: Prenatal or early postnatal events predict infectious deaths in young adulthood in rural Africa. Int. J. Epidemiol. 1999, 28:1088-1095. 14. McDade T.W. et al.: Prenatal undernutrition, postnatal environments, and antibody response to vaccination in adolescence. Am. J. Clin. Nutr. 2001, 74:543-548. 15. O´Riordain M. et al.: Glutamine-supplemented total parenteral nutrition enhances T-lymphocyte response in surgical patients undergoing colorectal resection. Ann. Surg. 1994, 220:212-221. 16. Amin H.J. et al.: Can arginine supplementation prevent necrotizing enterocolitis in premature infants? JPGN 2001, 33:403 (abstr). 17. Barbul A. et al.: Arginine thymotropic and wound healing promoting agent. Surg. Forum. 1997, 28:101-103. 18. Mayer K. et al.: Parenteral nutrition with n-3 lipids in sepsis. British Journal of Nutrition 2002, 87 (supl):S69-75. 19. The Zinc Investigators´ Collaborative Group. Therapeutic effects of oral zinc in acute and persistent diarrhea in children in developing countries: pooled analysis of randomized controlled trials. AJCN 2000, 72:1516-1522. 20. Fawzi W. et al.: Vitamin A supplementation and child mortality: a meta-analysis. JAMA 1993, 342:7-12. 21. Langhendries J.P. et al.: Effect of a fermented infant formula containing viable bifidobacteria on the fecal flora composition and pH of healthy full-term infants. JPGN 1995, 21:177-181. 22. Saavedra J.M. et al.: Feeding of Bifidibacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet 1994, 344:1046-1049. 23. Kalliomaki M. et al.: Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2001, 357:1076-1079. 24. Gnoth M.J. et al.: Human milk oligosaccharides are minimally digested in vitro. J. Nutr. 2000, 130:3014-3020.
Nowa Pediatria 3/2002
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria