© Borgis - Nowa Pediatria 4/2002, s. 263-272
Anna Popiel
Zastosowanie makrolidów w leczeniu przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej w przebiegu mukowiscydozy
Chronic broncho-pulmonary disease in cystic fibrosis
z Kliniki Pneumonologii i Alergologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
Cystic fibrosis is the commonest genetic disorder in Caucasian people depending on the mutation of a single gene. Recently, chronic and excessive inflammatory process is thought to be responsible for progressive and irreversible lung damage in the course of this disease. Different antiinflammatory drugs are used in the treatment of cystic fibrosis. In this article potential mechanisms of antiinflammatory activities of macrolides are discussed in details including their influence on inflammatory response, neutrophiles, bronchoconstriction, bacteria and mucus rheology.
Mukowiscydoza
Mukowiscydoza (CF – cystic fibrosis) jest najczęstszą, genetycznie uwarunkowaną chorobą rasy kaukaskiej zależną od mutacji pojedynczego genu. Gen ten zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 7 został sklonowany w 1989 roku (1, 2). Koduje on białko zwane CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), które u zdrowych osobników pełni funkcję cAMP-zależnego kanału chlorkowego odpowiedzialnego za sekrecję jonu chlorkowego w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych, gruczołów potowych, przewodów trzustkowych, przewodów żółciowych, przewodu pokarmowego i układu rozrodczego. Dysfunkcja białka CFTR w mukowiscydozie objawia się spadkiem przewodności nabłonków dla jonu Cl- i wzrostem zależnej od amyloridu absorpcji jonu Na+, co w konsekwencji prowadzi do zmian składu płynu powierzchniowego dróg oddechowych (ASL – airway surface liquid). Następstwem tych zmian jest produkcja nieprawidłowego, gęstego, lepkiego śluzu, przyleganie bakterii, upośledzone oczyszczanie śluzowo-rzęskowe i mniej efektywna fagocytoza, a w konsekwencji nawracające zakażenia bakteryjne (H. influenzae, S. aureus, P. aeruginosa – szczególnie typ śluzowy) i przewlekłe zapalenie prowadzące do nieodwracalnego uszkodzenia płuc. Teoria wysokiej zawartości Na+ (high salt theory) w ASL (w drogach oddechowych u zdrowych ASL jest hipotoniczny) tłumaczy zwiększoną podatność na zakażenia inaktywacją wrażliwych na stężenie Na+ peptydów przeciwbakteryjnych (np. b-defensyny 1), co jednak nie wyjaśnia powszechnego w mukowiscydozie zakażenia P. aeruginosa, jako że defensyny mają szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, chociaż przeciwbakteryjna aktywność ASL uzyskanego od osobników chorych na CF jest obniżona nawet w niskim stężeniu Na+ (3). Z kolei teoria obniżonej objętości płynu (low volume theory) tłumaczy podatność na zakażenia wysuszeniem śluzu, co upośledza funkcje rzęsek (4). Mutacje genu CFTR prowadzą też do produkcji nieprawidłowych (defekt sialylacji i fukozylacji) gangliozydów błon komórkowych nabłonka oddechowego. W rezultacie wzrasta liczba asialo-GM1 i fukozylowanych oligosacharydów będących receptorami dla niektórych szczepów P. aeruginosa, co sprzyja rzecz jasna infekcji (5). Zakażenia bakteryjne, szczególnie P. aeruginosa, mają miejsce bardzo wcześnie w życiu chorych na mukowiscydozę (6). Następstwem zakażenia jest wyzwolenie procesu zapalnego, a ponieważ zakażenie ma charakter przewlekły, lokalna odpowiedź zapalna nie tylko nie wygasza infekcji, ale na skutek znacznego nadmiaru czynników prozapalnych i zaburzonej równowagi między proteazami (nadmiar), a antyproteazami sama przez się jest głównym czynnikiem uszkadzającym płuca. Samonapędzające się błędne koło obturacji dróg oddechowych, przewlekłego zakażenia bakteryjnego i nadmiernie wyrażonego procesu zapalnego prowadzi do nieodwracalnej destrukcji dróg oddechowych, a wtórnie i miąższu płucnego (ryc. 1 – str. 264). Ostatnie badania sugerują, że zapalenie jest bardzo wczesnym zdarzeniem w przebiegu CF i może nawet wyprzedzać w czasie zakażenie. Świadczą o tym wyniki badań niemowląt z CF w wieku 6 miesięcy i młodszych przeprowadzonych, przez Khana i wsp. Stwierdzili oni znacznie podwyższoną liczbę neutrofilów, wysoką aktywność elastazy i znacznie podwyższony poziom Il-8 w BAL-u od tych pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną, przy braku bakterii (7). Również u osób chorych na CF z bardzo łagodną chorobą oskrzelowo-płucną, prawidłowymi wynikami badań spirometrycznych, badanych w stabilnym okresie choroby, stwierdzono w BAL-u ponad 100-krotne zwiększenie liczby neutrofilów, wykrywalną aktywność elastazy i zależny od elastazy spadek stosunku ekspresji receptora CR1 do CR3 w neutrofilach (8). Uważa się, że defekt CFTR, niezależnie od opisanych wcześniej następstw, jest związany ze zwiększoną produkcją prozapalnych mediatorów z Il-8 na czele, która będąc potężnym czynnikiem chemotaktycznym stymuluje napływ ogromnej liczby neutrofilów do dróg oddechowych. Komórki te są podstawowymi komórkami efektorowymi i za sprawą uwalnianych mediatorów – wolnych rodników tlenowych, enzymów proteolitycznych i czynników chemotaktycznych, odpowiadają za nieodwracalne, patologiczne zmiany w płucach. Dodatkowo udokumentowany niedobór cytokin immunoregulatorowych, przede wszystkim Il-10, związany jest z nadmierną i przetrwałą odpowiedzią zapalną (9, 10, 11, 12, 13).
Ryc. 1 Odpowiedź zapalna w mukowiscydozie.
Nadmiernie wyrażona odpowiedź zapalna w CF odgrywa główną rolę w uszkodzeniu płuc. Podstawowy defekt genetyczny prowadzi do zakażenia dróg oddechowych i dysregulacji odpowiedzi zapalnej, które przyczyniają się do ciągłego napływu neutrofilów. Dodatkowo czynniki chemotaktyczne uwalniane przez same neutrofile i produkcja Il-8 indukowana przez wysoki poziom elastazy w drogach oddechowych utrzymują stały napływ neutrofilów. Komórki te uwalniają różnorakie szkodliwe mediatory, takie jak wolne rodniki tlenowe i enzymy proteolityczne, co prowadzi do uszkodzeń strukturalnych. Znaczny nadmiar elastazy upośledza również fagocytozę ułatwiając przetrwanie zakażenia. Tak więc zostaje ustalone samonapędzające się błędne koło infekcji i zapalenia prowadząc do nieodwracalnego uszkodzenia płuc.
Ponieważ proces zapalny wydaje się być kluczowym w patogenezie przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej, istotną rolę w jej leczeniu odgrywają leki przeciwzapalne. Najefektywniejsze są glikokortykosteroidy (GS) systemowe, jednak ze względu na poważne efekty uboczne nie zostały włączone do leczenia podstawowego. Brak dowodów na skuteczność GS wziewnych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, przede wszystkim ibuprofen, okazały się być skuteczne w spowalnianiu progresji choroby, ale ich stosowanie wymaga monitorowania stężenia leku w surowicy i również daje wiele efektów ubocznych. Inne próby leczenia przeciwzapalnego w CF dotyczą antagonistów leukotrienów, kwasu dokozaheksaenoiowego, pentoksyfylliny, czynników hamujących aktywność elastazy neutrofilowej – inhibitora a1-antyproteazy, wydzielniczego inhibitora proteazy leukocytarnej, inhibitorów małocząsteczkowych, jak również cytokin modulujących – Il-10 i interferonu g (12, 14, 15, 16). Dość niespodziewanie w leczeniu przeciwzapalnym przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej w przebiegu CF znalazły też zastosowanie makrolidy.
MAKROLIDY
Makrolidy to naturalne i półsyntetyczne antybiotyki o budowie 14-, 15- bądź 16-węglowego pierścienia laktonowego połączonego wiązaniami glikozydowymi z cukrami. Pierwszym naturalnym makrolidem, odkrytym w 1952 roku wśród produktów przemiany materii bakterii Streptomyces erythreus była erytromycyna. Kolejne, odkryte w następnych latach naturalne makrolidy, to josamycyna i spiramycyna. Na początku lat 90-tych zostały wprowadzone do lecznictwa nowe, półsyntetyczne pochodne erytromycyny – roksytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna i dirytromycyna, a w końcu lat 90-tych ketolidy – nowe pochodne 14-węglowych makrolidów, o większej, od wcześniejszych, aktywności biologicznej. Spektrum przeciwbakteryjne makrolidów obejmuje większość ziarenkowców Gram (+), bakterii spiralnych i drobnoustrojów atypowych, nie działają one natomiast na bakterie Gram (-) z uwagi na hydrofobowy charakter cząsteczki i związane z tym trudności przeniknięcia przez osłonę zewnętrzną tych bakterii. Działanie bakteriostatyczne makrolidów zawiera się w hamowaniu syntezy białka przez odwracalne wiązanie się z podjednostką rybosomalną 50 S wrażliwych drobnoustrojów. Bakterie mogą nabyć oporność na makrolidy wskutek licznych zmian zachodzących z udziałem plazmidów – zmniejszenia przepuszczalności otoczki dla leków, modyfikacji miejsca docelowego na rybosomie oraz wytwarzania esterazy, która hydrolizuje antybiotyk. Makrolidy są antybiotykami bezpiecznymi, ich główne wady – dotyczy to leków starej generacji – to zła absorpcja z przewodu pokarmowego (duża zmienność osobnicza), krótki okres biologicznego półtrwania, wysoki stopień wiązania z białkami surowicy, reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które są zapewne efektem powinowactwa makrolidów do receptorów motylinowych śluzówki, co prowadzi do szybkiego opróżniania zawartości żołądka i dużej liczby interakcji z innymi lekami, spowodowanej hamującym działaniem na reakcje enzymatyczne katalizowane cytochromem P450. Leki nowej generacji charakteryzują się wydłużonym okresem biologicznego półtrwania (szczególnie długim w przypadku azytromycyny), co wiąże się z rzadszym podawaniem leku, mniejszą częstością występowania działań niepożądanych i mniejszą liczbą interakcji z innymi lekami (zwłaszcza w odniesieniu do azytromycyny). Wszystkie makrolidy bardzo dobrze penetrują do komórek, głównie leukocytów wielojądrzastych i makrofagów, wzmagając właściwości żerne fagocytów, chemotaksję i zabijanie wewnątrzkomórkowe, będąc bardzo aktywnymi wobec patogenów wewnątrzkomórkowych. Stosowane są w zakażeniach paciorkowcowych układu oddechowego i skóry (liszajec), w leczeniu i profilaktyce zakażeń pałeczką krztuśca, a także są lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń układu oddechowego bakteriami atypowymi. Stosowane są również w leczeniu chorób przenoszonych drogą płciową (powodowanych przez Chlamydia trachomatis, w zakażeniach gonokokowych i kile jako lek II rzutu), w eradykacji H. pylori (klarytromycyna w skojarzeniu z metronidazolem lub amoksycyliną oraz inhibitorami pompy protonowej), w zakażeniach wywołanych atypowymi prątkami (nowe makrolidy), w leczeniu choroby niedokrwiennej serca (rola zakażeń wewnątrzkomórkowymi patogenami z gatunku Chlamydia pneumoniae w patogenezie choroby niedokrwiennej) jak i w transplantologii (właściwości immunosupresyjne i antyproliferacyjne) (17, 18, 19, 20, 21, 22).
PRZECIWZAPALNE DZIAŁANIE MAKROLIDÓW W CHOROBACH UKŁADU ODDECHOWEGO
Na możliwość przeciwzapalnych efektów makrolidów zwrócono uwagę w latach 50. kiedy to stwierdzono, że zastosowanie trójoleandomycyny (acetylowany ester antybiotyku makrolidowego – oleandomycyny) w leczeniu „astmy infekcyjnej” pozwala na redukcję dawki GS. Na pewno przynajmniej częściowo związane to było ze zmniejszoną eliminacją steroidów pod wpływem makrolidów, lecz dalsze badania wykazały, iż możliwość dużej redukcji dawki steroidów jest większa niż można by oczekiwać tylko ze zmniejszonego metabolizmu GS pod wpływem makrolidów – stąd wniosek, iż muszą one wywierać korzystny efekt przeciwzapalny (23).
Daleko bardziej spektakularne efekty osiągnięto po włączeniu makrolidów do leczenia rozsianego zapalenia oskrzelików (diffuse panbronchiolitis – DPB). Jest to schorzenie występujące na Dalekim Wschodzie – głównie w Japonii. Objawy choroby występują zazwyczaj około 40-50 roku życia i obejmują produktywny kaszel z odkrztuszaniem ropnej plwociny, świszczący oddech, duszność wysiłkową i często powikłanie w postaci przewlekłego zapalenia zatok przynosowych, chociaż nie jest ono specyficzne dla DPB. W plwocinie pacjentów z DPB stwierdza się obecność różnych bakterii – H. influenzae, S. pneumoniae, S. aureus, jednakże bardzo powszechne jest zakażenie śluzowym typem P. aeruginosa (dotyczy około 70% pacjentów), niemal niemożliwa jest jego eradykacja. Bardzo często w późnej fazie choroby dochodzi do powstania rozstrzeni oskrzeli. Zaburzenia wentylacji mają zazwyczaj charakter mieszany – obturacyjno-restrykcyjny. Tak więc pod wieloma względami schorzenie to przypomina CF, chociaż nie stwierdza się występowania u pacjentów z DPB najczęstszej w CF mutacji genu CFTR – DF508. Ostatnie badania sugerują jednakże obecność innych mutacji genu CFTR u pacjentów z DPB. W roku 1984 rokowanie u chorych z DPB było bardzo złe: 5-letnie przeżycia obejmowały ogółem 26% chorych zakażonych śluzowym typem P. aeruginosa i 55% pozostałych chorych. Po przypadkowym zresztą włączeniu erytromycyny do leczenia DPB przez lekarza rodzinnego – Miyasawa w roku 1982 i późniejszym powszechnym zastosowaniu tego leku, jak i azytromycyny i klarytromycyny, 10-letnie przeżycia objęły 94% chorych (23, 24).
Podobne korzystne efekty, choć już nie tak spektakularne, uzyskano po zastosowaniu makrolidów jako leków przeciwzapalnych w rozstrzeniach oskrzeli i w CF (23).
PROPONOWANE MECHANIZMY DZIAŁANIA MAKROLIDÓW W LECZENIU PRZEWLEKŁEJ CHOROBY OSKRZELOWO-PŁUCNEJ W MUKOWISCYDOZIE
Modulacja odpowiedzi zapalnej
Makrolidy mogą wpływać na aktywność chemotaktyczną neutrofilów poprzez wpływ na aktywność czynników chemotaktycznych w BAL-u. U myszy leczonych erytromycyną stwierdzono zmniejszony napływ neutrofilów do dróg oddechowych po dotchawiczym podaniu lipopolisacharydu. Podobnie, znaczne zmniejszenie aktywności chemotaktycznej neutrofilów i obniżenie ich liczby w BAL-u stwierdzono u pacjentów z DPB leczonych erytromycyną (25, 26), chociaż w badaniu Ichikawa i wsp., mimo stwierdzanej obniżonej liczby neutrofilów, nie stwierdzono obniżenia ich aktywności chemotaktycznej w BAL-u pacjentów z DPB leczonych erytromycyną (27). Długotrwałe leczenie makrolidami pacjentów z DPB prowadzi też do obniżenia poziomu prozapalnych, działających chemotaktycznie na neutrofile cytokin – Il-8, Il-1b w plwocinie oraz liczby samych neutrofilów w plwocinie (28, 29). Podobne obniżenie stężenia Il-8 w plwocinie uzyskano u pacjentów z CF leczonych erytromycyną (30). Zmniejszenie ekspresji Il-8 w komórkach uzyskanych bronchoskopowo stwierdzono również u dorosłych pacjentów z DPB, astmą i rozstrzeniami oskrzeli po leczeniu makrolidami. W warunkach in vitro stwierdzono też redukcję poziomu mRNA i uwalniania Il-8 w hodowli stransformowanego nabłonka oskrzeli ludzi w medium zawierającym erytromycynę czy klarytromycynę (31). Brennan i wsp. donieśli o możliwości hamowania zaindukowanego produktami P. aeruginosa uwalniania Il-8 przez komórki nabłonkowe polipów nosa chorych z CF hodowane in vitro po inkubacji ich z klarytromycyną. Efekt ten nie występuje w przypadku erytromycyny, a roksytromycyna nawet indukuje, podobnie jak produkty P. aeruginosa, uwalnianie Il-8 (32). W badanich Suzuki i wsp. stwierdzono bezpośredni efekt hamujący makrolidów na wydzielanie Il-8 przez nabłonek nosa (33). Podawanie 14-węglowych makrolidów przynajmniej przez 3 miesiące pacjentom z polipami nosa spowodowanymi przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok przynosowych spowodowało znaczny spadek poziomu Il-8 w płynie z płukania nosa, co korelowało z efektem klinicznym – zmniejszeniem wielkości polipów (34). Makrolidy mogą powodować represję ekspresji genu Il-8 poprzez supresję zarówno miejsc wiążących białka aktywatorowego-1 jak i jądrowego czynnika transkrypcyjnego kappa B (35, 36). W badaniach dotyczących wpływu roksytromycyny na wzrost i aktywację komórek tucznych in vitro nie stwierdzono wprawdzie hamującego wpływu tego leku na wzrost mastocytów i uwalnianie przez nie histaminy po stymulacji immuno- i nieimmunologicznej, stwierdzono jednakże zmniejszenie wydzielania takich cytokin prozapalnych jak Il-1b, Il-6, GM-CSF i TNF-a po stymulacji konkanawaliną A (37). Inne mechanizmy działania makrolidów mogą dotyczyć hamowania produkcji czynnika martwicy nowotorów – TNF-a (23) i czynnika stymulującego powstawanie kolonii granulocytów i makrofagów – GM – CSF (29). Stwierdzono również bezpośredni hamujący wpływ erytromycyny i flurytromycyny na elastazę neutrofilową (38). Badania Nonaka i wsp. wykazały, iż roksytromycyna bezpośrednio hamuje proliferację fibroblastów polipów nosa w warunkach in vitro, mogąc w ten sposób hamować proces przewlekłego zapalenia w przebiegu polipów nosa związany z włóknieniem zrębu, efekt ten ma charakter trwały (39). Shmarina i wsp. donieśli o znaczącym spadku TNF-a oraz Il-4 w plwocinie dzieci z CF po 6 miesiącach podawania klarytromycyny co drugi dzień, podczas gdy poziom interferonu g w plwocinie pozostał niezmieniony (powodowało to wzrost stosunku interferonu g do Il-4). Te same zmiany dotyczyły surowicy i utrzymywały się przez rok (w plwocinie obserwowano spadek tak interferonu g jak i Il-4).
W czasie leczenia obserwowano również wzrost odpowiedzi limfocytów krwi obwodowej na stymulację fitohemaglutyniną i wzrost ich wrażliwości na GS. Autorzy interpretują te zmiany wpływem klarytromycyny na odpowiedź immunologiczną typu Th1. Obserwowano również zwolnienie progresji choroby oskrzelowo-płucnej u tych pacjentów pod wpływem leczenia klarytromycyną (poprawa parametrów spirometrycznych – FVC i FEV1) (40, 41, 42).
Wpływ na neutrofile
Chemotaksja
W warunkach hodowli in vitro komórek nabłonkowych oskrzeli ludzi stwierdzono bezpośredni efekt zmniejszający migrację neutrofilów pod wpływem erytromycyny po stymulacji komórek endotoksyną H. influenzae (43). Podobne efekty odnośnie chemotaksji neutrofilów pod wpływem kazeiny uzyskali w warunkach ex vivo Torre i wsp. po podawaniu przez 4 dni ochotnikom terapeutycznych dawek erytromycyny, josamycyny, miokamycyny i roksytromycyny, chociaż w warunkach in vitro udało się ten efekt uzyskać dopiero w stężeniach większych niż terapeutyczne, co może sugerować toksyczny efekt makrolidów na neutrofile (44). Wcześniejsze badania Andersona i wsp. (45, 46) sugerowały zwiększenie migracji neutrofilów pod wpływem erytromycyny w odpowiedzi na czynniki chemotaktyczne zarówno in vitro jak i ex vivo. W badaniach Brennan i wsp. stwierdzono, że neutrofile od chorych na CF charakteryzują się zwiększoną migracją pod wpływem Il-8, ale nie peptydu fMLP (f-Met-Leu-Phe) w porównaniu do neutrofilów od zdrowych osób. Erytromycyna nie zmienia w sposób znaczący odpowiedzi migracyjnej neutrofilów na Il-8 (47).
Produkcja wolnych rodników tlenowych
Wyniki wspomnianych już wcześniej badań Andersona (46) sugerowały, że zarówno roksytromycyna jak i erytromycyna hamują uwalnianie wolnych rodników tlenowych przez aktywowane neutrofile in vitro. Podobne wyniki uzyskali Villagrasa i wsp. (48) – hamowanie produkcji nadtlenków i uwalniania elastazy przez neutrofile po stymulacji chemotaktycznym peptydem pod wpływem erytromycyny, oraz Hand i wsp. (49) w odniesieniu do roksytromycyny. Labro i wsp. zademonstrowali taki sam efekt in vitro w odniesieniu do roksytromycyny, ale nie w przypadku erytromycyny, spiramycyny, oleandomycyny czy josamycyny (50).
Apoptoza
Zwiększenie poziomu cAMP w neutrofilach in vitro pod wpływem erytromycyny, co prowadzi do przyspieszenia apoptozy w sposób zależny od dawki, zademonstrował Aoshiba i wsp. (51).
Bezpośredni wpływ na skurcz oskrzeli
Takizawa zademonstrował redukcję poziomu mRNA dla endoteliny-1 oraz zmniejszenie uwalniania endoteliny-1, która jest bardzo silnym czynnikiem kurczącym oskrzela, pod wpływem erytromycyny i klarytromycyny w normalnych i stransformowanych komórkach oskrzelowych człowieka (52). Erytromycyna okazała się również zmniejszać odpowiedź izolowanych skrawków oskrzeli człowieka na bodźce elektryczne i acetylocholinę prawdopodobnie poprzez hamowanie odpowiedzi cholinergicznej w mięśniówce gładkiej oskrzeli (53).
Wpływ na tworzenie biofilmu
Zakażenie śluzowym typem P. aeruginosa dróg oddechowych zarówno u chorych na DPB jak i na CF prowadzi do ścisłego przylegania jednej bakterii do drugiej poprzez produkowany przez każdą bakterię alginian oraz do ścisłego przylegania bakterii do powierzchni nabłonka oddechowego, co określa się mianem tworzenia biofilmu. Pokryte biofilmem i pozostające w jego wnętrzu bakterie są oporne na czynniki przeciwbakteryjne i oddziaływanie z neutrofilami. Podobna sytuacja ma miejsce w podostrym zapaleniu wsierdzia wywołanym przez S. viridans, w przewlekłym zapaleniu kości wywołanym przez S. aureus i wielu innych infekcjach, zwłaszcza tych związanych ze stosowaniem cewników naczyniowych i innych urządzeń mechanicznych. Wszystkie te choroby nie poddają się leczeniu (24).
Biofilm utworzony przez śluzowy typ P. aeruginosa w drogach oddechowych indukuje odpowiedź immunologiczną gospodarza działając jako antygen. Reakcja antygen-przeciwciało prowadzi do napływu limfocytów do dróg oddechowych o małej średnicy, a następnie do powstawania ziarniniakopodobnych nacieków zawierających makrofagi, co prowadzi do znacznego zmniejszania się średnicy drobnych oskrzeli. Nadmiar antygenu wynikający z przewlekłego charakteru zakażenia śluzowym typem P. aeruginosa może generować powstawanie kompleksów immunologicznych u gospodarza. Odkładanie kompleksów immunologicznych w płucach stymuluje napływ neutrofilów, co prowadzi do znacznego uszkodzenia tego narządu (24).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Kerem E. et al.: Identification of the Cystic Fibrosis Gene; Genetic Analysis. Science, 1989, 24:1073. 2. Riordan J.R. et al.: Identification of the Cystic Fibrosis Gene: Cloning and Characterization of Complementary DNA. Science, 1989, 245:1066. 3. Bals R. et al.: Salt-independent Abnormality of Antimicrobial Activity in Cystic Fibrosis Airway Surface Fluid. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2001, 25:21. 4. Brennan A.L., Geddes D.M.: Cystic Fibrosis. Curr. Opin. Infect. Dis., 2002, 15:175. 5. Feldman M. et al.: Role of Flagella in Pathogenesis of Pseudomonas aeruginosa Pulmonary Infection. Infect. Immun., 1998, 66:43. 6. Koch C.: Early Infection and Progression of Cystic Fibrosis Lung Disease. Pediatr. Pulmonol., 2002, 34:232. 7. Khan T.Z. et al.: Early Pulmonary Inflammation in Infants with Cystic Fibrosis. Am. J. Respr. Crit. Care Med., 1995, 151:1075. 8. Konstan M.W. et al.: Bronchoalveolar Lavage Findings in Cystic Fibrosis Patients with Stable, Clinically Mild Lung Disease Suggest Ongoing Infection and Inflammation. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, 150:448. 9. Cantin A.: Cystic Fibrosis Lung Inflammation: Early, Sustained, and Severe. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151:939. 10. Döring G.: Mechanisms of Airway Inflammation in Cystic Fibrosis, Pediatr. Allergy Immunol., 1996, 7 (suppl. 9):63. 11. Tirouvanziam R. et al.: Primary Inflammation in Human Cystic Fibrosis Small Airways. Am. J. Physiol. Lg Cell Mol. Physiol., 2002, 283: L445. 12. Chmiel J.F. et al.: The Role of Inflammation in the Pathophysiology of CF Lung Disease. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2002, 23:5. 13. De Rose V.: Mechanisms and Markers of Airway Inflammation in Cystic Fibrosis. Eur. Respir. J., 2002, 19:333. 14. Ren C.L.: Use of Modulators of Airways Inflammation in Patients with CF. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2002, 23:29. 15. Cantin A.M.: Novel Approaches to Inflammation and Infection in the Cystic Fibrosis Lung. Pediatr. Pulmonol., 2001, Suppl. 23:94. 16. Konstan M.W. et al.: Effect of High-Dose Ibuprofen in Patients with Cystic Fibrosis. N. Engl. J. Med., 1995, 332:848. 17. Dzierżanowska D.: Makrolidy w terapii zakażeń dróg oddechowych. Standardy Medyczne, 2001, 3:6. 18. Shah F.: Erytromycyna, Pediatr. Rev. Wydanie Polskie, 1998, 2:28. 19. Pechere J.C.: New Perspectives on Macrolides Antibiotics. Int. J. Antimicrob. Agents, 2001, 18 (Suppl. 1), S93. 20. Knower M.T. et al.: Clarithromycin for Safe and Cost – Effective Reduction of Cyclosporine Doses in Lung Allograft Recipients. South Med. J., 2000, 93:1087. 21. Doyle R.L. et al.: RAD in Stable Lung and Heart/Lung Transplant Recipients: Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Impact of Cystic Fibrosis. J. Heart Lung Transplant., 2001, 20:330. 22. Brattström C. et al.: Kinetics and Dynamics of Single Oral Doses of Sirolimus in Sixteen Renal Transplant Recipients. Ther. Drug Monit., 1997, 19:397. 23. Jaffé A., Bush A.: Anti-Inflammatory Effects of Macrolides in Lung Disease. Pediatr. Pulmonol., 2001, 31:464. 24. Kobayashi H.: Biofilm Disease: Its Clinical Manifestation and Therapeutic Possibilities of Macrolides. Am. J. Med., 1995, 99 (suppl. 6A), 26S. 25. Kadota J. et al.: A Mechanism of Erythromycin Treatment in Patients with Diffuse Panbronchiolitis. Am. Rev. Respir. Dis., 1993, 147:153. 26. Oda H. et al.: Erythromycin Inhibits Neutrophil Chemotaxis in Bronchoalveoli of Diffuse Panbronchiolitis. Chest, 1994, 106:1116. 27. Ichikawa Y. et al.: Erythromycin Reduces Neutrophils and Neutrophil-Derived Elastolytic-Like Activity in the Lower Respiratory Tract of Bronchiolitis Patients. Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 146:196. 28. Sakito O. et al.: Interleukin 1 beta, Tumor Necrosis Factor Alpha, and Interleukin 8 in Bronchoalveolar Lavage Fluid of Patients with Diffuse Panbronchiolitis: a Potential Mechanism of Macrolide Therapy. Respiration, 1996, 63:42. 29. Kawasaki S. et al.: Roxithromycin Inhibits Cytokine Production by and Neutrophil Attachment to Human Bronchial Epithelial Cells in vivo. Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 42:1499. 30. Everard M.L. et al.: Macrolide Antibiotics in Diffuse Panbronchiolitis and Cystic Fibrosis (letter). Eur. Respir. J., 1997, 10:2926. 31. Takizawa H. et al.: Erythromycin Modulates Il-8 Expression in Normal and Inflamed Human Bronchial Epithelial Cells. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156:266. 32. Brennan S. et al.: Macrolide Antibiotics Have Variable Effects on Interleukin-8 Productions in CF-Derived Epithelial Cells (abstract). In: Proceedings of XIIIth International Cystic Fibrosis Congress, Stockholm, Sweden, 2000, 165. 33. Suzuki H. et al.: Inhibitory Effect of Macrolides on Interleukin-8 Secretion from Cultured Human Nasal Epithelial Cells. Laryngoscope, 1997, 107:1661. 34. Yamada T. Et al.: Macrolide Treatment Decreased the Size of Nasal Polyps and Il-8 Levels in Nasal Lavage. Am. J. Rhinol., 2000, 14:143. 35. Abe S. et al.: Interleukin-8 Gene Repression by Clarithromycin is Mediated by the Activator Protein-1 Binding Site in Human Bronchial Epithelial Cells. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2000, 22:51. 36. Desaki M. et al.: Erythromycin Supresses Nuclear Factor – Kappa B and Activator Protein-1 Binding Site in Human Bronchial Epithelial Cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 267:124. 37. Shimane T. et al.: Influence of a Macrolide Antibiotic, Roxithromycin, on Mast Growth and Activation in vitro. Mediators Inflamm., 2001, 10:323. 38. Gorrini M. et al.: Inhibition of Human Neutrophil Elastase by Erythromycin and Flurythromycin, Two Macrolide Antibiotics. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2001, 25:492. 39. Nonaka M. et al.: A Macrolide Antibiotic, Roxithromycin, Inhibits the Growth of Nasal Polyp Fibroblasts. Am. J. Rhinol., 1999, 13:267. 40. Shmarina G.V. et al.: Cystic Fibrosis Patients Chronically Treated with Clarithromycin Demonstrate the Prevalence of Th1 Response (abstract). In: Proceedings of 24th European Cystic Fibrosis Conference, Vienna, Austria, 2001, P 161. 41. Lubskaya T.V. et al.: Long-Term Low-Dose Therapy with Clarithromycin in Cystic Fibrosis (abstract). In: Proceedings of 24th European Cystic Fibrosis Conference, Vienna, Austria, 2001, P 170. 42. Pukhalsky A. et al.: Chronic Treatment with Clarithromycin Maintains Th1 Type Response in CF Patients Colonized with P. aeruginosa (abstract). J.Cystic Fibrosis, 2002, 1 (Suppl.1), S 13. 43. Khair O.A. et al.: Effect of Erythromycin on Haemophilus influenzae Endotoxin-Induced Release of Il-6, Il-8 and sICAM-1 by Cultured Human Bronchial Epithelial Cells. Eur. Respir. J., 1995, 8:1451. 44. Torre D. et al.: In vitro and ex vivo Effects of Recent and New Macrolide Antibiotics on Chemotaxis of Human Polymorphonuclear Leukocytes. J. Chemother., 1991, 3:236. 45. Anderson R. et al.: Studies on the Effects of Ingestion of a Single 500 mg Oral Dose of Erythromycin Stearate on Leukocyte Motility and Transformation and on Release in vitro of Prostaglandin E2 by Stimulated Leukocytes. J. Antimicrob. Chemother., 1984, 14:41. 46. Anderson R.: Erythromycin and Roxithromycin Potentiate Human Neutrophil Locomotion in vitro by Inhibition of Leukoattractant-Activated Superoxide Generation and Autooxidation. J. Infect. Dis., 1989, 159:966. 47. Brennan S. et al.: Directed Neutrophil Migration to Il-8 is Increased in Cystic Fibrosis: a Study of the Effect of Erythromycin. Thorax, 2001, 56:62. 48. Villagrasa V. et al.: Effects of Erythromycin on Chemoattractant-Activated Human Polymorphonuclear Leukocytes. Gen. Pharmacol., 1997, 29:605. 49. Hand W.L. et al.: Antibiotic Inhibition of the Respiratory Burst Response in Human Polymorphonuclear Leukocytes. Antimicrob. Agents Chemother., 1990, 34:863. 50. Labro M.T. et al.: Comparison of the in vitro Effect of Several Macrolides on the Oxidative Burst of Human Neutrophils. J. Antimicrob. Chemother., 1989, 24:561. 51. Aoshiba K. et al.: Erythromycin Shortens Neutrophil Survival by Accelerating Apoptosis. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39:872. 52. Takizawa H. et al.: Erythromycin and Clarithromycin Attenuate Cytokine-Induced Endothelin-1 Expression in Human Bronchial Epithelial Cells. Eur. Respir. J., 1998, 12:57. 53. Tamaoki J. et al.: Effects of Macrolide Antibiotics on Neurally Mediated Contraction of Human Isolated Bronchus. J. Allergy Clin. Immunol., 1995, 95:853. 54. Kobayashi H.: Airway Biofilm Disease: its Clinical Manifestation and Therapeutic Possibilities of Macrolides. J. Infect. Chemother., 1995, 1:1. 55. Kobayashi O. et al.: Azithromycin Treatment Inhibits Induction of Mucoid Phenotype in Susceptible BALB/c Mice with Chronic Pseudomonas aeruginosa Lung Infection (abstract). In: Proceedings of XIIIth International Cystic Fibrosis Congress, Stockholm, Sweden, 2000, 164. 56. Dupont M.J., Lapointe J.R.: Quantitative Effect of Roxithromycin and Rifampicin on Mucoid Cultures from Directly Plated Sputum of Cystic Fibrosis Patients Chronically Colonized with Pseudomonas aeruginosa. Drugs Exptl. Clin. Res., 1990, 16:597. 57. Goswami S.K. et al.: Erythromycin Inhibits Respiratory Glycoconjugate Secretion from Human Airways in vitro. Am. Rev. Repsir. Dis., 1990, 141:72. 58. Tamaoki J. et al.: Effect of Macrolide Antibiotics on Airway Goblet Hypersecretion in Guinea Pigs. Kansenshogaku Zasshi. J. Jpn. Assoc. Infect. Dis., 1996, 70:591. 59. Tamaoki J. et al.: Effect of Clarithromycin on Sputum Production and its Rheological Properties in Chronic Respiratory Tract Infections. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39:1688. 60. Tai S. et al.: Effect of Azithromycin Treatment on Sputum Rheology in Cystic Fibrosis Patients (abstract). Pediatr. Pulmonol. (Suppl.), 1999, 19:265. 61. App E.M. et al.: The Effects of Azithromycin Therapy on Sputum Inflammation in CF Lung Disease (abstract). Am. J. Respir. Crit. Care Med. (Suppl.), 2000, 161:758. 62. Baumann U. et al.: Sputum DNA under Long-Term Therapy with Azithromycin (abstract). In: Proceedings of XIIIth International Cystic Fibrosis Congress, Stockholm, Sweden, 2000, 164. 63. Rubin B.K. et al.: Effect of Clarithromycin on Nasal Mucus Properties in Healthy Subjects and in Patients with Purulent Rhinitis. Am. J. Respir. Crit, Care Med., 1997, 155:2018. 64. Shibuya Y. et al.: The Effect of Erythromycin on Mucociliary Transportability and Rheology of Cystic Fibrosis and Bronchiectasis Sputum. Respiration, 2001, 68:615. 65. Nakashio S. et al.: Antimicrobial Activity of Clarithromycin and its Effect on Bacterial Adherence to Medical Material. Jpn. J. Antibiot., 1993, 46:428. 66. Yamasaki T.: Adherence of Pseudomonas aeruginosa to Mouse Tracheal Epithelium – the Effect of Antimicrobial Agents. Kansenshogaku Zasshi. J. Jpn. Assoc. Infect. Dis., 1990, 64:575. 67. Fischer J.J. et al.: Azithromycin Reduces Epithelial Adherence of P. aeruginosa in Patients with Cystic Fibrosis (abstract). Pediatr. Pumonol. (Suppl.), 1999, 19:265. 68. Baumann U. et al.: Buccal Adherence of Pseudomonas aeruginosa in Patients with Cystic Fibrosis under Long-term Therapy with Azithromycin. Infection, 2001, 29:7. 69. Hirakata Y. et al.: Potential Effects of Erythromycin on Host Defense Systems and Virulence of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother., 1992, 36:1922. 70. Reinert P.: Effects of Azithromycin on the Virulence of Pseudomonas aeruginosa. Pathol. Biol. (Paris), 1995, 43:551. 71. Tateda K. et al.: Direct Evidence of Antipseudomonal Activity of Macrolides: Exposure- Dependent bactericidal Avtivity and Inhibition of Protein Synthesis by Erythromycin, Clarithromycin, and Azithromycin. Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40:2271. 72. Husson M.O. et al.: Effect of Sub-Inhibitory Concentrations of Azithromycin on Adherence of Pseudomonas aeruginosa to Bronchial Mucins Collected from Cystic Fibrosis Patients (abstract). J. Cystic Fibrosis, 2002, 1 (Suppl.1), S52. 73. Ebert D.L., Olivier K.N.: Nontuberculous Mycobacteria in Cystic Fibrosis. Infect. Dis. Clin. North. Am., 2002, 16:221. 74. Saiman L. et al.: Synergistic Activities of Macrolides Antibiotics against Pseudomonas. Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46:1105. 75. Lallemand J.Y. et al.: Induction by Antitumoral Drugs of Proteins that Functionally Complement CFTR: a Novel Therapy for Cystic Fibrosis? (letter). Lancet, 1997, 350:711. 76. Sermet-Gaudelus I. et al.: Dramatic Improvement of Cystic Fibrosis During and After Antitumorous Chemotherapy: a Report of Three Cases (abstract). Pediatr. Pulmonol. (Suppl.), 1998, 17:219. 77. Gant T.W. et al.: In vivo Induction of Liver P-Glycoprotein Expression by Xenobiotics in Monkeys. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1995, 133:269. 78. Altschuler E.L.: Azithromycin, the Multidrug-Resistant Protein, and Cystic Fibrosis (letter). Lancet, 1998, 351:1286. 79. Labro M.T., Abdelghaffar H.: Immunomodulation by Macrolide Antibiotics. J. Chemother., 2001, 13:3. 80. Pradal U. et al.: Azithromycin Induces Over-Expression of the Multidrug Resistance- Associated Protein (MRP) and Restores Chloride Conductance in Cystic Fibrosis (abstract). J. Cystic Fibrosis, 2002, 1 (Suppl.1):S 52. 81. Jaffé A. et al.: Long-Term Azithromycin May Improve Lung Function in Children with Cystic Fibrosis. Lancet, 1998, 351:420. 82. Halberg K. et al.: Azithromycin Improves Pulmonary Symptoms in Patients with CF (abstract). In: Proceedings of XIIIth International Cystic Fibrosis Congress, Stockholm, Sweden, 2000, 165. 83. Hampton E. et al.: An Observational Report of the Use of Azithromycin in Cystic Fibrosis (abstract). In: Proceedings of XIIIth International Cystic Fibrosis Congress, Stockholm, Sweden, 2000, 165. 84. Pirzada O.M., Taylor C.J.: Long-Term Macrolide Antibiotics Improve Pulmonary Function in Cystic Fibrosis (abstract). Pediatr. Pulmonol. (Suppl.), 1999, 19:263. 85. Frederiksen B. et al.: Clinical Efficacy of Clarithromycin in CF Patients with Cronic Lung Infection (abstract). In: Proceedings of 24th European Cystic Fibrosis Conference, Vienna, Austria, 2001, P 208. 86. Kiper N. et al.: Antiinflammatory Effects of Macrolid Antibiotics Demonstrated by BAL Fluid Cytokine Levels in Childhood Bronchiectasis (abstract). In: Proceedings of 24th European Cystic Fibrosis Conference, Vienna, Austria, 2001, P 209. 87. Equi A. et al.: A Prospective, Double-Blind, Randomised, Palcebo Controlled, Crossover Trial of Long Term Azithromycin in Children. Pediatr. Pulmonol., 2001, Suppl. 22:307. 88. Wolter J. et al.: Effect of Long Term Treatment with Azithromycin on Disease Parameters in Cystic Fibrosis: a Randomised Trial. Thorax, 2002, 57:212. 89. Kayserova H., Langsadl L.: Clinical Efficacy and Safety of Azithromycin in CF Patients (abstract). J. Cystic Fibrosis, 2002, 1 (Suppl.1), S124. 90. Ordoňez C.L. et al.: Effect of Clarithromycin on Airway Obstruction and Inflammatory Markers in Induced Sputum in Cystic Fibrosis: A Pilot Study. Pediatr. Pulmonol., 2001, 32:29. 91. Ripoll L. et al.: Interaction of Macrolides with adornase During DNA Hydrolysis. J. Antimicrob. Chemother., 1996, 37:987. 92. Baldwin D.R. et al.: Azithromycin Concentrations at the Sites of Pulmonary Infection. Eur. Resp. J., 1990, 3:886. 93. Tamaoki J. et al.: Erythromycin Inhibits Cl Secretion Across Canine Tracheal Epithelial Cells. Eur. Respir. J., 1992, 5:234. 94. Torrens T.K. et al.: Non-Tuberculous Mycobacteria in Cystic Fibrosis. Thorax, 1998, 53:182.
