Czytelnia Medyczna » Nowa Pediatria » 1/2003 » Miastenia dziecięca

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Barbara Ryniewicz

Miastenia dziecięca

Myastenia in children

z Kliniki Neurologicznej Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Hubert Kwieciński

Streszczenie
Myasthenia gravis is an acquired autoimmunological disease, with fluctuating weakness and fatigability of skeletal muscles after exertion. Myasthenic symptoms are caused by disturbances of neuro-muscular transmission as a result of acting of anti-AchR antibodies in neuro-muscular junction.
We observed different types of myasthenia in childhood, such as transient neonatal myasthenia, familial myasthenia, pure ocular myasthenia and generalized juvenile myasthenia. Transient neonatal myasthenia is due to placental transfer of anti AchR antibodies from mother to the child, the symptoms last to 40 days. In our material it was present in 16% of neonates born from the myasthenic mothers. In 3% of patients there is more than one member of family affected.
10-16% of patients with generalized myasthenia have the onset during childhood.
In generalized myasthenia extraocular (ptosis, diplopia), bulbar (dysartria, dysphagia) and extremity muscles are involved.
In diagnosis of myasthenia pharmacological test with Tensilon or Neostigmine and electrophysiological study (repetitive nerve stimulation, SFEMG) should be done.
In treatment of myasthenia we use cholinesterase inhibitors, thymectomy and immunosuppressive drugs. In our material of 146 children after thymectomy, we observed improvement in 88% and full remission in 41%.

Słowa kluczowe: myasthenia in children, treatment.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Alergie

Immunologia Podstawowe zagadnienia i aktualności

Choroby alergiczne Epidemia XXI w ?

Istotą miastenii jest zaburzenie transmisji nerwowo-mięśniowej wskutek działania przeciwciał na nikotynowe receptory acetylocholiny (AChR) w złączu nerwowo-mięśniowym. Przeciwciała te, należące do frakcji IgG, stwierdza się u około 80-90% chorych z uogólnioną miastenią.

Potwierdzeniem immunologicznej patogenezy miastenii i destrukcyjnego działania przeciwciał na receptory jest eksperymentalna immunizacja różnych zwierząt przy pomocy przeciwciał otrzymanych z elektrycznej ryby torpedo. Zwierzęta te wykazywały zmienne objawy kliniczne, ale miały podwyższone miano przeciwciał oraz elektrofizjologiczne objawy takie jak w miastenii u ludzi (1). Toyka i wsp. (2) udowodnili, że bierny transfer ludzkiej immunoglobuliny G na myszy spowodował objawy miastenii. Analogicznie, miastenię przejściową występującą u noworodków urodzonych z matek chorych na miastenię tłumaczy się łożyskowym transferem przeciwciał matki. Tak jak w innych chorobach immunologicznych, plazmafereza zmniejsza poziom przeciwciał przeciwko AChR w surowicy i poprawia objawy miastenii.

Poliklonalne przeciwciała IgG przeciwko AChR są produkowane przez komórki osocza w obwodowych narządach limfatycznych, szpiku kostnym i grasicy. Komórki te powstają z komórek B, które zostały aktywowane przez specyficzne antygenowo komórki T – helpery (CD4+). Niewielka część przeciwciał AChR działa bezpośrednio wiążąc się z acetylocholiną, natomiast uszkodzenie płytek wynika z ubytku receptorów z powodu mediowanej dopełniaczem lizy błony oraz procesów zwyrodnieniowych. Konsekwencją ubytku receptorów AChR oraz erozji płytki jest obniżenie amplitudy potencjałów miniaturowych płytki do około 20% normy oraz nadmierna wrażliwość na kurarę. Typowy dla miastenii spadek amplitudy odpowiedzi podczas drażnienia nerwu jest spowodowany niemożnością osiągnięcia przez potencjał płytki progu pobudliwości, tak że stopniowo coraz mniej włókien odpowiada na bodziec.

Nie jest jasne jak zaczyna się proces autoimmunologiczny. U chorych z miastenią, w przeciwieństwie do eksperymentalnej miastenii u zwierząt, prawie zawsze stwierdzamy nieprawidłowości grasicy – w 70% hyperplazję z obecnością centrów rozrodczych, a u 15% chorych – grasiczak (3). Prawidłowa grasica odpowiada za dojrzewanie komórek pomocniczych, które mediują ochronę immunologiczną. Hyperplastyczna grasica zawiera wszystkie elementy potrzebne do produkcji przeciwciał, a także komórki myoidalne, które zawierają powierzchniowe receptory ACh i inne białka mięśnia mogące być antygenami.

W przypadku miastenii stwierdza się niewiele przypadków rodzinnych, ale nieproporcjonalna częstość niektórych haplotypów HLA (B8, DR 3, DQB1) u chorych z miastenią sugeruje pewne predyspozycje genetyczne. Znane jest także nieproporcjonalnie częste współistnienie u chorych z miastenią innych chorób autoimmunologicznych takich jak nadczynność tarczycy, układowy toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów i inne.

Choroba dotyczy obu płci, w wieku 18-30 lat cztery razy częściej chorują kobiety, w miastenii dziecięcej przewaga dziewcząt jest mniejsza. Dzieci poniżej 16 lat stanowią 10-16% przypadków miastenii.

Rozróżniamy różne postacie miastenii wieku dziecięcego:

1. miastenię przejściową noworodków;

2. wrodzone zespoły miasteniczne;

3. miastenię rodzinną;

4. miastenię oczną;

5. miastenię dziecięcą (młodzieńczą).

Miastenia przejściowa noworodków występuje u około 12% noworodków urodzonych z matek chorych na miastenię i spowodowana jest biernym transferem przeciwciał przeciwko AchR przez łożysko od dziecka do matki (4). Objawy męczliwości mięśni powodują trudności ze ssaniem, połykaniem, czasem objawy niewydolności oddechowej. Noworodki są mało ruchliwe, wiotkie. Objawy miastenii występują kilka godzin po urodzeniu, trwają od kilku do najwyżej 40 dni (5). Miastenia noworodka nie zależy od stanu klinicznego matki ani od przebytej tymektomii. Rozpoznanie miastenii przejściowej noworodka potwierdza dodatni test farmakologiczny z Prostygminą (0,05-0,12 mg podskórnie lub z Tensilonem (0,5-1 mg dożylnie). U około 20% noworodków objawy są niezbyt nasilone, u większości jednak konieczne jest stosowanie leków: Prostygmina 0,1 mg przed każdym posiłkiem lub Mestinon 4-5 mg/kg kilka razy dzienne. Bardzo ważne jest zapobieganie ewentualnemu zachłyśnięciu. W przypadku zaburzeń oddechowych konieczna jest intubacja i stosowanie oddechu kontrolowanego. miertelność noworodków z miastenią przejściową wynosi około 11%. Przyczyną zgonu jest zachłyśnięcie się w czasie karmienia lub niewydolność oddechowa.

Wrodzone zespoły miasteniczne spowodowane są nieprawidłowościami struktury i funkcjonowania złącza nerwowo-mięśniowego, nie mają nic wspólnego z procesami immunologicznymi, a w surowicy chorych nie stwierdza się przeciwciał przeciw receptorom ACh.

Miastenia dziecięca (młodzieńcza)

Pierwsze objawy mogą wystąpić w każdym wieku, ale rzadko przed 2 rż., u 30% – przed 10 rż. W grupie młodszej stosunek chłopców do dziewczynek wynosi 1:1, w grupie starszej dziewczynki chorują 4 razy częściej. Czasem pierwsze objawy poprzedzone są chorobą infekcyjną lub szczepieniem, jednak najczęściej nie stwierdza się żadnych czynników prowokujących. W 2/3 przypadków choroba zaczyna się od objawów ocznych w postaci opadania powiek, dwojenia, czasem ograniczenia ruchów gałek ocznych. Następnie dołączają się objawy męczliwości mięśni szkieletowych, zwykle z przewagą grup ksobnych kończyn dolnych i górnych oraz objawy opuszkowe w postaci nosowej mowy, zaburzeń żucia i połykania. Charakterystyczne jest nasilanie się objawów w miarę powtarzania danej czynności (apokamnoza – termin pochodzący od Goldflama) oraz zmienność objawów. Objawy nasilają się w czasie infekcji, miesiączki, pod wpływem stresu. W czasie infekcji może dojść do niewydolności oddechowej, wymagającej oddechu kontrolowanego.

Przebieg choroby może być postępujący, częściej jednak obserwuje się okresy zaostrzeń i remisji. Nasilenie objawów, aż do niewydolności oddechowej, najczęściej występuje w czasie infekcji, jednak do przełomu miastenicznego zagrażającego życiu może dojść także w wyniku pogarszającego się przebiegu choroby lub przerwania leczenia (6).

Dla potwierdzenia rozpoznania miastenii należy wykonać test farmakologiczny z Tensilonem (Edrofonium) lub Prostygminą oraz badania elektrofizjologiczne w postaci próby męczliwości i/lub badania pojedynczego włókna mięśniowego (SFEMG – jitter). Tensilon podaję się dożylnie, powoli, u dorosłych 10 mg, u dzieci 0,15 mg/kg. Obserwuje się szybkie, krótkotrwałe ustąpienie lub znaczne zmniejszenie objawów miastenicznych. Zamiast Tensilonu można podać podskórnie Prostygminę w ilości 0,125-0,5 mg w zależności od wieku. Dodatni wynik testu potwierdza rozpoznanie miastenii.

Miastenia oczna

W około 90% przypadków miastenia dziecięca rozpoczyna się od objawów ocznych, a następnie, zwykle w pierwszym roku trwania choroby, dochodzi do uogólnienia objawów. Jednak u około 10-14% pacjentów choroba pozostaje ograniczona do objawów ocznych i nie uogólnia się. Objawy te to najczęściej jedno lub obustronne opadanie powiek, ograniczenie ruchów gałek ocz-nych, skargi na dwojenie. Objawy są zmienne, zwykle bardziej nasilone wieczorem. Podatność mięśni ocznych na męczliwość miasteniczną wynika z ich odmiennych właściwości morfologicznych i fizjologicznych (obecność płodowych form receptorów ACh, 80% złączy jednoaksonalnych zamiast wieloaksonalnych), a także z ich stale trwającej pracy (kontrola bardzo precyzyjnych ruchów gałek ocznych) (7).

Przypadki miastenii ocznej stanowią trudny problem diagnostyczny, gdyż próba męczliwości często bywa ujemna, także badanie SFEMG może być prawidłowe (8), a przeciwciała przeciwko AChR stwierdza się jedynie w 40-50% przypadków i ich miano jest zwykle niższe niż w miastenii uogólnionej.

Leczenie miastenii

W każdym przypadku leczenie miastenii zaczyna się od podawania leków antycholinesterazowych, a dalsze postępowanie uzależnia się od stanu klinicznego. Lekiem z wyboru jest Mestinon (Pirydostygmina), który jest dobrze tolerowany i praktycznie nie powoduje objawów ubocznych. Dostępne są tabletki po 60 mg, a także syrop (Brostagin). Dawka zależy od stanu dziecka i wynosi zwykle 1 mg/kg kilka razy dziennie. U młodzieży nie przekraczamy zwykle dawki 4 x 2 tabl. Rzadziej stosowana jest Mytelase w tabl. po 10mg, działająca krócej.

Prostygmina doustnie nie jest raczej stosowana ze względu na objawy muskarynowe, natomiast często jest stosowana podskórnie przed posiłkiem w przypadku trudności z połykaniem, a także w celach diagnostycznych. Dawka wynosi od 0,125 mg u niemowląt do 0,5 mg u starszych dzieci. Zwykle podawana jest razem z atropiną zapobiegającą wystąpieniu objawów muskarynowych.

W miastenii uogólnionej leczeniem z wyboru jest tymektomia. Zabieg wykonuje się u dzieci w dobrym stanie ogólnym, bez objawów niewydolności oddechowej. W ciężkich przypadkach wskazane jest wykonanie przed zabiegiem plazmaferezy. W naszym materiale zawierającym 146 dzieci leczonych tymektomią (111 dziewcząt i 35 chłopców) uzyskano poprawę u 88% dzieci, a pełną remisję u 41% dzieci (9). Badając wpływ różnych czynników na efekt tymektomii, zaobserwowano lepsze wyniki u chłopców niż u dziewcząt, a także krótszy czas trwania choroby przed zabiegiem rokował lepiej.

Ze względu na początek miastenii, także w bardzo wczesnym wieku, ważna jest odpowiedź na pytanie, w jakim wieku można wykonać tymektomię bez ujemnych skutków dla organizmu. Wiadomo, że grasica zaczyna się rozwijać już w 6 tygodniu życia płodowego, a reakcje opóźnionej nadwrażliwości wykształcają się w pełni u dzieci w 2-3 miesiącu życia. Istnieją prace wykazujące, że u niemowląt po tymektomii wykonanej przed 3 mż. stwierdza się obniżenie liczby limfocytów i ich podtypów w porównaniu z kontrolą (10). Podobne badania po tymektomii wykonanej po 12 mż. nie wykazały żadnych odchyleń (11).

W przypadku braku poprawy po tymektomii stosuje się leczenie immunosupresyjne. Zwykle rozpoczyna się od podawania prednisonu (Encorton) w dawce 1-1,5mg/kg przez parę tygodni, następnie redukuje się dawkę przechodząc na podawanie co II dzień. Ponieważ w pierwszym okresie stosowania steroidów należy liczyć się z nasileniem objawów miastenii, zaleca się rozpoczynanie leczenia w warunkach szpitalnych. Aby uniknąć pogorszenia, ostatnio zaleca się rozpoczynanie od dawek małych, stopniowo zwiększanych. W cięższych przypadkach zaleca się wlewy dożylne z methylprednisolonu w dawce 30mg/kg w 500 ml NaCl podawane w ciągu 2-3 godzin. Steroidy stosuje się przynajmniej przez kilka miesięcy. W przypadku braku poprawy lub nasilonych objawów niepożądanych dołącza się azatioprynę (Imuran) (1-3 mg/kg) lub cyklofosfamid (Endoxan), pod kontrolą leukocytozy i płytek.

W leczeniu przełomu miastenicznego lub ciężkich postaci miastenii stosujemy także plazmaferezę i dożylne podawanie immunoglobulin. Przy czym, najnowsze dane lepiej oceniają plazmaferezę, która szybciej poprawia wydolność oddechową i zmniejsza objawy miasteniczne. Przemijający efekt plazmaferezy musi być podtrzymywany leczeniem immunosupresyjnym.

W przypadku niewydolności oddechowej konieczne jest stosowanie sztucznej wentylacji, przy czym postępowanie jest jednakowe zarówno w przełomie miastenicznym, jak i cholinergicznym (spowodowanym nadmiarem leków). W czasie sztucznej wentylacji odstawia się leki antycholinesterazowe na okres do 72 godzin.

Aby uniknąć zaostrzeń choroby zalecamy oszczędzający tryb życia, unikanie infekcji, stresów. U chorych z miastenią przeciwwskazane jest stosowanie szczepień oraz podawanie leków upośledzających transmisję nerwowo-mięśniową takich jak chinidyna, morfina, chlorpromazyna, niektóre antybiotyki (neomycyna, streptomycyna, kanamycyna, linkomycyna). W razie konieczności wykonania zabiegu operacyjnego nie wolno stosować pochodnych kurary i suksametonium.

Przed 30 laty z powodu miastenii umierało 25-30% pacjentów. Po wprowadzeniu tymektomii liczba ta spadła o połowę. W naszym materiale w okresie pooperacyjnym zmarło 3 dzieci (2%), wszystkie przed 1985 rokiem, w czasie wieloletniej obserwacji 3 dzieci zmarło w przebiegu przełomu miastenicznego. Pełna remisja kliniczna nie oznacza remisji elektrofizjologicznej, gdyż w wielu przypadkach badanie SFEMG wykazuje utrzymywanie się zaburzeń transmisji nerwowo-mięśniowej.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Alergie

Immunologia

Immunologia w zarysie

Piśmiennictwo

1. Patrick J., Lindstrom J.: Autoimmune response to acetylcholine receptor. Science 1973, 180:871-872. 2. Toyka K.V. et al.: Myasthenia gravis:passive transfer from man to mouse.Science 1975, 190:397-399. 3. Wekerle H., Muller-Hemerlink H.K.: The thymus in myasthenia gravis. Curr Top Pathol 1986, 75:179-206. 4. Eymard B. et al.: Antiacetylcholine receptor antibodies in neonatal myasthenia gravis: heterogeneity and pathogenic significance. J Autoimmun 1991, 4:185-195. 5. Fenichel G.M. et al.: Clinical syndromes of myasthenia gravis in infancy and childhood. A review. Arch Neurol 1978, 35:97-103. 6. Engel A.G.: Myasthenia gravis and myasthenic disorders. 1999. Oxford University Press. New York.Oxford. 7. Kamiński H.J. et al.: Why are eye muscles frequently involved in myasthenia gravis? Neurology 1990, 40:1663-1669. 8. Ryniewicz B., Kostera-Pruszczyk A.: Miastenia oczna u dzieci – problem diagnostyczny i terapeutyczny. Neur Dziec. 1998, 7:9-16. 9. Kostera-Pruszczyk A.: Praca doktorska. Warszawa 1999. 10. Brearley S. et al.: Immunodeficiency following neonatal thymectomy in man. Clin.Exp.Immunol.1987, 70:322-327. 11. Reszke S. et al.: Evaluation of immune response after thymectomy.: Probl. Med. Wieku Rozwojowego 1990, 16:75-80.

Nowa Pediatria 1/2003
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 1/2003:

- reklama -