Leczenie cyklosporyną pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby – doświadczenia własne

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AZW) jest przewlekłym schorzeniem wątroby, w którego patogenezie biorą udział zarówno komórkowe, jak i humoralne mechanizmy odpornościowe. Czynnikiem predysponującym jest genetycznie uwarunkowana podatność do tworzenia przeciwciał przeciw antygenom komórek wątrobowych, oraz genetycznie zdeterminowany defekt czynności supresorowej limfocytów T. W klasycznej postaci AZW dominuje haplotyp A1B8DR3 lub DR4. Mimo postępów w zakresie badań nad chorobami wątroby, AZW nadal stanowi duży problem diagnostyczny i terapeutyczny. Standardowe leczenie obejmuje stosowanie glikokortykosterydów z/bez azatiopryny.

Kiedy wyżej wymieniona terapia jest nieefektywna, utrzymuje się aktywność zapalna, widoczna jest progresja choroby, lub też występują ciężkie działania niepożądane, alternatywą jest zastosowanie cyklosporyny (1). Jest to silny lek immunosupresyjny. Jej działanie polega na hamowaniu proliferacji limfocytów CD4, hamowaniu produkcji przeciwciał przez limfocyty i cytokin oraz pobudzaniu limfocytów supresorowych. Jest dobrze tolerowana, jednak nie pozbawiona działań ubocznych (2).

Celem pracy była analiza skuteczności leczenia cyklosporyną pacjentów z autoimmunologicznym zapalenie wątroby. Terapię cyklosporyną stosowano u pacjentów, u których standardowy sposób leczenia nie doprowadził do uzyskania remisji choroby.

W latach od 1990 do 2002 roku w Klinice i Poradni Gastroenterologicznej Centrum Zdrowia Dziecka leczonych było 198 pacjentów z rozpoznaniem AZW. Rozpoznanie postawiono na podstawie podwyższonej aktywności ALAT, podwyższonego stężenia IgG i gamma-globulin, obecności przeciwciał przeciwtkankowych oraz obrazu histopatologicznego. Z powodu niezadowalającego efektu terapii standardowej (glikokortykosterydy, azatiopryna), u 13 zastosowano leczenie cyklosporyną (12 dziewczynek i 1 chłopiec). W tej grupie pacjentów wiek w chwili wystąpienia pierwszych symptomów choroby wynosił średnio 11 lat (od 2-19 lat). W badaniach wstępnych obserwowano podwyższenie aktywności ALAT od 154-2460 (średnio 750U/l), podwyższone stężenie IgG od 1650-5360 mg/dl (średnio 2950mg/dl) i gammaglobulin od 19,7-51,9 g/dl (średnio 33g/dl), obecność przeciwciał przeciwtkankowych (ANA i/lub SMA i/lub LKM1) w mianie 1:80 do >1:640. Wstępną biopsję wątroby wykonano u 12 pacjentów (u jednego pacjenta odstąpiono od biopsji ze względu na duże zaburzenia w układzie krzepnięcia). Oceniano aktywność zapalną i włóknienie w czterostopniowej skali grading (G) i staging (S). Wykazano G 1 u jednego pacjenta, G 2 u 3, G 3 u 6, G 4 u 2 pacjentów i odpowiednio S 1 u 6, S 2 u3, S 3 u 2,S 4 u 1 pacjenta.

U wszystkich pacjentów stosowano początkowo encorton i imuran przez okres 1-11 lat (średnio 4 lata). W tym czasie u 4 dzieci obserwowano krótkotrwałe remisje z nawrotami, u pozostałych nigdy nie osiągnięto remisji choroby. Decyzja o modyfikacji leczenia i włączenia cyklosporyny była spowodowana brakiem poprawy biochemicznej, pogorszeniem obrazu histopatologicznego, wystąpieniem groźnych objawów ubocznych dotychczasowego leczenia.

Cyklosporynę podawano w dawce od 2-6mg/kg/d (średnio 4mg/kg/d), utrzymując stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w granicach od 97-170 ng/ml. Lek stosowano przez okres od 3 miesięcy do 7 lat (średnio rok i 4 miesiące). Oceniając efektywność leczenia oznaczano wartości wykładników stanu zapalnego i procesu autoimmunologicznego w wyjściowych i kontrolnych badaniach laboratoryjnych (ALAT, IgG, gamma-globuliny) oraz w preparatach histopatologicznych.

Spośród 198 pacjentów z rozpozanym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby u 13 leczenie glikokortykosterydami i azatiopryną było nieskuteczne tj. nie doprowadzało do poprawy biochemicznej i/lub histopatologicznej. U tych pacjentów włączono do leczenia cyklosporynę. Dodatkowym powodem zastosowania cyklosporyny były nasilone objawy uboczne leczenia encortonem i/lub azatiopryną, które stwierdzaliśmy u 9 pacjentów oraz ujawnienie się cukrzycy typu I u 2 pacjentów.

Przed rozpoczęciem podawania cyklosporyny aktywność ALAT wahała się od 67 do 680 U/l (średnio 234 U/l), poziom gamma-globulin wynosił od 15,5-49,8 (średnio25,65g/l), IgG od 1460-4700 mg/dl (średnio 2212mg/dl).

Obecnie leczenie kontynuuje 10 pacjentów. U 2 dziewczynek leczenie przerwano ze względu na wystąpienie nietolerancji leku (biegunki, bóle brzucha) i nasilony hirsutyzm. U 1 pacjentki wykonano przeszczep wątroby. U 2 pacjentów, po osiągnięciu remisji (normalizacja biochemiczna i histopatologiczna), podjęto próbę odstawienia leczenia, jednak po kilku miesiącach stwierdzono nawrót choroby i lek włączono ponownie.

W dniu zakończenia leczenia lub podsumowania obserwacji średnia aktywność ALAT wynosiła 115 U/l (od 32-329), średni poziom IgG 1797 (od 1010-2680 mg/dl), średni poziom gammaglobulin 20,8 g/l (od 12,5-31,0). Kontrolną biopsję wątroby wykonano u 6 pacjentów, obserwując poprawę u 6 w zakresie aktywności zapalnej (grading) i u 2 w zakresie nasilenia włóknienia (staging).

Problem chorób autoimmunologicznych w pediatrii stale narasta. Notuje się coraz więcej przypadków zachorowań na autoimmmunologiczne zapalenie wątroby. W znakomitej większości leczenie konwencjonalne (glikokortykosterydy i azatiopryna) indukuje remisję i przynosi poprawę (2, 3). Jednak około 10% pacjentów nie odpowiada na to leczenie (4) i wówczas jedyną szansą na polepszenie rokowania jest zastosowanie cyklosporyny. Pod opieką CZD w latach 1990-2002 pozostawało 198 pacjentów z rozpoznanym AZW, u większości obserwowaliśmy dobrą rekcję na włączone standardowe leczenie. Jednak u 13 pacjentów nie osiągaliśmy zadowalającego efektu terapeutycznego (wyniki biochemiczne, a także obraz histopatologiczny pogarszały się), niekiedy o przyspieszeniu decyzji o włączeniu cyklosporyny przesądzało pojawienie się nasilonych objawów ubocznych leczenia (3, 5) (nadciśnienie tętnicze, znaczne cechy cushingoidalne), u 2 ujawniona cukrzyca typu I. Cyklosporyna jest lekiem, który do niedawna był stosowany głównie w leczeniu pacjentów po transplantacjach narządów. Od kilku lat rozszerzono wskazania do jej podawania, z dobrym efektem jest stosowana między innymi w zespole nerczycowym, reumatoidalnym zapaleniu stawów, w biegunce autoimmunologicznej, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (6). Indukuje remisję i wpływa na poprawę biochemiczną i histopatologiczną w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby (3, 5, 7).

Zalecana dawka wynosi 4-7 mg/kg/d. Niektórzy autorzy zalecają dawki niższe (4). Jednak najistotniejsze jest monitorowanie poziomu leku w surowicy. W pierwszych dniach powinien wynosić 250+/-50 ng/ml, w następnym okresie 150-200ng/dl. Wśród naszych pacjentów tylko u 1 nie osiągnęliśmy zalecanych wartości, jednak ze względu na zdecydowaną poprawę w badaniach nie podwyższano dawek leku. U pozostałych utrzymywano stężenie cyklosporyny w trakcie leczenia w granicach 150-170 ng/dl.

Cyklosporyna może być stosowana jako jedyny lek lub łącznie z innymi lekami immunosupresyjnymi (7). U naszych pacjentów początkowo włączano lek jednocześnie redukując i powoli odstawiając encorton i azatioprynę. W większości przypadków lek był dobrze tolerowany, nie obserwowano odchyleń od normy w poziomie kreatyniny. Najkrócej stosowano lek przez 3 miesiące, przerwanie leczenia w tym przypadku było spowodowane złą tolerancją leku i brakiem poprawy biochemicznej. Najdłużej podawano cyklosporynę przez 7 lat u pacjentki, która w badaniach i kontrolnych biopsjach wątroby nie wykazywała poprawy, a istniały u niej przeciwwskazania do podawania glikokortykosterydów.

Po leczeniu średnia aktywność transaminazy alaninowej obniżyła się odpowiednio z 234 na 115 U/l, średni poziom IgG obniżył się z 2212 na 1797 mg/dl, gammaglobulin z 25,64 na 20,8. U 6 pacjentów wykonano kontrolną biopsję wątroby i u wszystkich stwierdzono zmniejszenie nacieku zapalnego, a u 2 dodatkowo zmniejszenie włóknienia. Mimo zdecydowanej poprawy próba całkowitego odstawienia leczenia podjęta u 2 pacjentek nie powiodła się i po kilku miesiącach u obu doszło do nawrotu choroby.

Podsumowując wydaje się, że cyklosporyna w niskich dawkach jest bezpieczna i poprawia rokowanie u pacjentów z AZW nie odpowiadających na leczenie glikokortykosterydami i azatiopryną lub tych, u których występują groźne objawy uboczne leczenia standardowego. Zmniejsza wskazania do przeszczepu wątroby (5, 8). Niewątpliwie ocena skuteczności leczenia cyklosporyną wymaga dalszych weryfikacji.

Leczenie cyklosporyną prowadzi do obniżenia aktywności zapalnej w AZW i poprawy obrazu histopatologicznego wątroby ale bez pełnej i długoterminowej remisji choroby.