© Borgis - Nowa Pediatria 1/2003, s. 36-40
Beata Wolska-Kuśnierz1, Małgorzata Pac1, Ewa Pietraszek2, Piotr Socha3, Barry Sampson4, Barbara E. Golden5, Ewa Bernatowska1, Janina Piotrowska-Jastrzębska6
Uogólniony proces zapalny o wielonarządowej manifestacji u pacjentki z hipercynkemią i wysokim stężeniem kompleksu kalprotektyny w surowicy
Generalised inflammatory process with multiorgan manifestation in patient with hyperzincaemia and high concentration of calprotectin complex in serum
1 z Kliniki Immunologii Instytutu „Pomnika-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Ewa Bernatowska
2 z Zakładu Diagnostyki Laboratoryjnej, Instytutu „Pomnika-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
3 z Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia, Instytutu „Pomnika-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
4 z Department of Clinical Chemistry, Charing Cross Hospital, London, UK
5 z Department of Child Health, University of Aberdeen, Aberdeen, UK
6 z Zakładu Propedeutyki Pediatrii, Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Zakładu: doc. dr hab. n. med. Janina Piotrowska-Jastrzębska
Streszczenie
We present the case of a child with the symptoms resembling generalised autoimmunity process, with multiorgan manifestation since the early infancy. Very high concentration of zinc was found in the patient´s serum. The zinc binding protein has been identified as calprotectin (S100A8) / (S100A9 complex).
Zinc concentration in serum and erythrocytes was measured by atomic absorption spectrophotometry assay in Department of Laboratory Diagnostics, Children´s Memorial Health Institute, Warsaw. Zinc concentration is constantly increased, even during clinical remission, between 246 mg/dl and 734 mg/dl, which is several times over the normal range (reference range 70-120 mg/dl). Calprotectin in serum was measured by ELISA assay in Department of Child Health, University of Aberdeen. High concentration of this protein complex is more than 1000-times over the reference range.
Presented disturbances probably play the main role in pathogenesis of clinical picture in patient. The cause of the increased concentrations of calprotectin are unknown, but are thought to be due to inborn error of calprotectin synthesis or catabolism.
Dzięki dynamicznie rozwijającej się w ostatnich latach wiedzy na temat zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym coraz więcej przypadków tego typu schorzeń u dzieci jest prawidłowo rozpoznawanych i leczonych. Nadal jednak u wielu pacjentów, szczególnie u dzieci, objawy i przebieg choroby sprawiają trudności diagnostyczne. W niektórych przypadkach, pomimo iż obraz kliniczny sugeruje zaburzenia autoimmunizacyjne, nie jest możliwe postawienie rozpoznania według istniejących obecnie kryteriów diagnostycznych i wdrożenie leczenia według ustalonych standardów. Poszukiwania przyczyn i patomechanizmów prowadzących do powstawania objawów chorobowych trwają.
Do Kliniki Immunologii IP-CZD została przyjęta 6-letnia dziewczynka z podejrzeniem niedoboru odporności. Dziecko zdrowych, niespokrewnionych rodziców, urodzone z ciąży III, niepowikłanej, porodu II, siłami natury, 9 punktów w skali Apgar, z masą urodzeniową 3350 g, bez powikłań w okresie okołoporodowym. U matki w wywiadach jedno poronienie samoistne, poza tym nie zanotowano obciążeń rodzinnych, dziewczynka ma starszą, zdrową siostrę. Wywiad chorobowy rozpoczyna się w 2 miesiącu życia hospitalizacją z powodu napadowego kaszlu, z gorączką i biegunką. Rozpoznano wówczas zapalenie oskrzeli i płuc oraz ucha środkowego z towarzyszącą biegunką. W pierwszych latach życia dziewczynka wielokrotnie przebywała w szpitalu, rozpoznawano nawracające infekcje układu oddechowego, głównie zapalenia gardła, obserwowano hepatosplenomegalię i uogólnioną limfadenopatię, nawracające biegunki oraz utrzymujące się stale podwyższone wykładniki stanu zapalnego (OB, CRP) z towarzyszącą niedokrwistością niedobarwliwą i hipoalbuminemią. Stosowana wielokrotnie antybiotykoterapia, próby leczenia substytucyjnego preparatami żelaza, wprowadzenie diety bezglutenowej nie przynosiły długotrwałej poprawy. W trakcie prowadzonej diagnostyki wykluczono choroby układu krwiotwórczego oraz mukowiscydozę. W kolejnych latach życia pojawiły się okresowo epizody bólów brzucha z towarzyszącą biegunką i stanami podgorączkowymi do 38,5°C, nawracające objawy dyzuryczne (bez ewidentnych cech zakażenia układu moczowego) i zapalenia sromu, obserwowano także nawracające zapalenie brzegów powiek. Z powodu niedoboru masy ciała i wzrostu pacjentka była diagnozowana w Klinice Endokrynologicznej, gdzie nie stwierdzono zaburzeń endokrynologicznych wyjaśniających niedobory.
W trakcie hospitalizacji w Klinice Immunologii stwierdzono podwyższone wykładniki stanu zapalnego (OB, CRP). Podwyższone wartości OB i CRP obserwowano od okresu niemowlęcego w czasie zaostrzenia objawów chorobowych, ale również po ustąpieniu objawów nie ulegały one normalizacji. Stwierdzono także cechy niedokrwistości mikrocytarnej oraz hipoalbuminemię. Szeroko prowadzona diagnostyka bakteriologiczna i wirusologiczna, badania w kierunku zakażeń pasożytniczych i grzybiczych były ujemne. Na podstawie badań odporności humoralnej i komórkowej nie stwierdzono zaburzeń świadczących o wrodzonym niedoborze odporności. Wykluczono wrodzone niedobory głównych klas immunoglobulin oraz podklas immunoglobuliny G, wrodzone niedobory odporności komórkowej, składowych dopełniacza, przewlekłą chorobę ziarniniakową. W badaniach odporności humoralnej utrzymywało się jednak znacznie podwyższone stężenie immunoglobuliny IgA i IgG, przy prawidłowym stężeniu IgM. W ocenie subpopulacji limfocytów krwi obwodowej wykazano nieznaczne obniżenia odsetka i liczby bezwzględnej limfocytów B i komórek NK. Obserwowano również nieznaczne obniżenie odpowiedzi limfoproliferacyjnej limocytów po stymulacji PHA w teście transformacji blastycznej. Stwierdzono opóźniony wiek kostny oraz cechy osteopenii w badaniu densytometrycznym kości, bez istotnych odchyleń w ocenie gospodarki wapniowo-fosforanowej. W badaniach endoskopowych górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego nie stwierdzono makroskopowo zmian patologicznych; jednak badanie histopatologiczne wykazało cechy aktywnego, niespecyficznego, przewlekłego stanu zapalnego w bioptatach pobranych z okolic kątnicy, poprzecznicy i esicy; bez cech charakterystycznych dla choroby Leśniowskiego-Crohna czy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Badania w kierunku obecności autoprzeciwciał (odczyny lateksowe, przeciwciała przeciw DNA, przeciwjądrowe, przeciwciała przeciwtkankowe) były ujemnie. Konsultacje specjalistów z zakresu reumatologii nie pozwoliły na rozpoznanie choroby tkanki łącznej.
Wobec utrzymujących się dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego oraz nieswoistego stanu zapalnego w obrębie jelita grubego zdecydowano o zastosowaniu leczenia przeciwzapalnego w schemacie stosowanym w terapii wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Włączono preparat sulfasalazyny, a następnie dołączono sterydoterapię w trakcie epizodu uogólnionego obrzęku i bolesności stawów, który pojawił się po raz pierwszy. Po włączeniu Encortonu w dawce 1,5 mg/ kg masy ciała uzyskano bardzo szybko ustąpienie dolegliwości stawowych, normalizację podwyższonych markerów zapalenia (OB, CRP), następnie także poprawę parametrów morfologii krwi (wzrost poziomu hemoglobiny) i wzrost poziomu albumin w surowicy, ustąpiła hepatosplenomegalia. W dalszej obserwacji kilkakrotnie dokonywano próby stopniowego odstawienia sterydów, obserwowano jednak nawroty dolegliwości bólowych brzucha, z biegunką oraz dolegliwości stawowych i ponowny wzrost OB, CRP i anemizację przy zmniejszonych dawkach prednizonu. Dolegliwości ustępowały zwykle w ciągu 1-2 dób po ponownym zwiększeniu dawki sterydów. Ostatecznie wobec utrzymującej się sterydozależności zadecydowano o włączeniu leczenia immunosupresyjnego – próby leczenia azatiopryną, a następnie cyklosporyną oraz wysokimi dawkami immunoglobulin nie powiodły się i nie pozwoliły na zmniejszenie dawki prednizonu. Bardzo dobra odpowiedź na sterydoterapię zastosowaną u naszej pacjentki – ustąpienie dolegliwości oraz normalizacja parametrów stanu zapalnego – sugerują zapalne tło występujących zaburzeń i podejrzenie autoimmunizacji, pomimo braku potwierdzenia w badaniach laboratoryjnych.
Równocześnie prowadzono dalszą diagnostykę, rozszerzając panel badań wykonano profil pierwiastków śladowych wykazując znacznie podwyższony poziom cynku w surowicy, potwierdzony w kolejnych badaniach kontrolnych. Ocenę stężenia cynku wykonano metodą płomieniowej, atomowej absorpcji spektrofotometrycznej w Zakładzie Diagnostyki Laboratoryjnej IP-CZD. Metoda podlega regularnej wewnętrznej i zewnętrznej kontroli jakości. Stężenie cynku w surowicy pacjentki jest stale podwyższone, wynosi od 246 mg/dl do 734 mg/dl, co wielokrotnie przewyższa górną granicę normy (zakres referencyjny 70-120 mg/dl) (tab. 1). Pomimo znacznie podwyższonych wartości cynku w surowicy, zawartość cynku w krwinkach czerwonych mieści się w granicach normy lub nieznacznie ją przekracza, dodatkowo obserwuje się również nieznacznie podwyższony poziom miedzi w surowicy, ze zmniejszonym stężeniem tego pierwiastka w erytrocytach. Wydalanie cynku z moczem wykonane z dobowej zbiórki moczu było nieznacznie podwyższone w pierwszym wykonanym badaniu, wkolejnych kontrolach mieści się w zakresie referencyjnym. Wykluczono możliwość egzogennego zatrucia cynkiem; wykonano również badania poziomu pierwiastków śladowych u obojga rodziców oraz badania wody pitnej w miejscu zamieszkania pacjentki, które były prawidłowe. Zaobserwowano, że stężenia cynku w surowicy pomimo rozpoczętego leczenia nadal znacznie przekraczają górny zakres normy, nawet w okresie gdy wartości OB, CRP normalizują się i nie obserwuje się żadnych objawów klinicznych.
Tabela 1. Stężenia cynku i miedzi w surowicy krwi i erytrocytach.
| | Zn surowica mg/dl | Zn erytrocyty
mg/dl | Cu surowica mg/dl | Cu erytrocyty
mg/dl |
| Zakres referencyjny | 70-120 | 890-1100 | 70-140 | 60-80 |
| Data badania |
| 26.10.99. | 627 | - | - | - |
| 26.01.00. | 534 | 964 | 170 | 40 |
| 16.03.00. | 438 | 1322 | 88 | 42 |
| 08.05.00. | 442 | 1504 | 147 | 46 |
| 09.08.00. | 424 | 1334 | - | 38 |
| 05.12.00. | 734 | 1448 | 164 | 42 |
| 22.03.01. | 510 | 1048 | 100 | 44 |
| 01.08.01. | 570 | 1254 | - | - |
| 13.01.02. | 321 | 1642 | 131 | 56 |
| 29.05.02. | 557 | - | - | - |
Po nawiązaniu współpracy z dr. B. Sampsonem z Zakładu Chemii Klinicznej, Charing Cross Hospital, London oraz prof. B. E. Golden z Zakładu Zdrowia Dziecka, University of Aberdeen w Wielkiej Brytanii, przeprowadzono dalsze badania oceniające białka wiążące cynk. Wykonano dwukrotnie ocenę stężenia kompleksu kalprotektyny metodą ELISA. Stężenie tego białka jest u naszej pacjentki znacznie podwyższone – wartość 1389 mg/L, w kolejnym badaniu 2550 mg/L ponad 1000-krotnie przewyższa zakres referencyjny wynoszący do 1 mg/L.
Stwierdzane zaburzenia stężenia cynku skłoniły nas do poszukiwań danych w literaturze światowej na temat podobnych zaburzeń metabolicznych. Zaburzenia związane z nadmiernym stężeniem cynku dotyczą głównie, sporadycznych przypadków egzogennych zatruć tym pierwiastkiem, zakończonych zejściem śmiertelnym z powodu niewydolności wielonarządowej. W przypadku nieznacznie podwyższonych stężeń cynku w surowicy, zwykle mamy do czynienia z przypadkowym zanieczyszczeniem probówek, hemolizą krwinek, ze zbyt długim przechowywaniem krwi przed przystąpieniem do badań, ewentualnie z nadmierną podażą tego pierwiastka w żywieniu parenteralnym (1).
Poza nielicznymi doniesieniami na temat ostrych zatruć cynkiem, znaleźć można jedynie kilka doniesień na temat hipercynkemii o nieustalonej przyczynie. Opisano przypadek rodzinnie występującej hipercynkemii, jednak bez żadnej manifestacji klinicznej oraz przypadek pacjenta z piodermią zgorzelinową, u którego również wykazywano stale podwyższone stężenia tego pierwiastka w surowicy krwi (2, 3).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Sampson B. et al.: A case of hyperzincemia with functional zinc depletion: a new disorder? Pediatric Research 1997, 42:219-225. 2. Smith J.C. et al.: Elevated plasma zinc; a heritable anomaly. Science 1976, 193:496-498. 3. Hambidge K.M. et al.: Hyperzincemia in a patient with pyoderma gangrenosum. J. Pediatr. 1985, 106:450-1. 4. Sampson B. et al.: Identification of the zinc binding protein in a child with hyperzincaemia as calprotectin (MRP8/MRP14). Trace Elements in Man and Animals 10. 2000, 103-1034. 5. Sampson B. et al.: Hyperzincaemia with hypercalprotectinaemia: a new disorder of zinc metabolism. Identification of calprotectin (S100A8/S100A9) as the zinc binding protein in patients with hyperzincaemia. Lancet 2002, 360:1742-1745. 6. Saito Y. et al.: Hyperzincemia with systemic inflammation: a heritable disorder of calprotectin metabolism with rheumatic manifestation?. J. Pediatr. 2002, 140:267-269. 7. Johne B. et al.: Functional and clinical aspects of the myeolomonocyte protein calprotectin. Molecular Pathology 1997, 50:113-23. 8. Steinbakk M. et al.: Antimicrobial actions of calcium binding leucocyte L1 protein, calprotectin. Lancet. 1990, 336:763-765. 9. Brun J.G. et al.: Calprotectin in patients with rheumatoid arthritis: relation to clinical and laboratory variables of disease activity. J. Rheumatol. 1992 Jun, 19:6, 859-62. 10. Brun J.G. et al.: Measurement of plasma calprotectin as an indicator of arthritis and disease activity in patients with inflammatory rheumatic diseases. J. Rheumatol. 1994, 21, 4:733-8. 11. Hammer H.B. et al.: A longitudinal study of calprotectin as an inflammatory marker in patients with reactive arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1995, 13:1, 59-64. 12. Brun J.G. et al.: Sjogren´s syndrome in inflammatory rheumatic diseases: analysis of the leukocyte protein calprotectin in plasma and saliva. Scand J Rheumatol, 1994, 23:3, 114-8. 13. Haga H.J. et al.: Calprotectin in patients with systemic lupus erythematosus: relation to clinical and laboratory parameters of disease activity. Lupus, 1993, 2:1,47-50. 14. Baerlocher K.: Disorders of copper and zinc metabolism. Blau N, Duran M, Blaskovics M. Physician´s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. Chapman & Hall Medical, London, 1996, 467-481. 15. Naber T.H. et al.: The value of methods to determine zinc deficiency in patient´s with Crohn´s disease. Scand. J. Gastroenterol. 1993, 33 (5): 514-23. 16. Chandra R.K.: Excessive intake of zinc impairs immune response. JAMA, 1984, 252: 1443-1446. 17. Prasad A.S. et al.: Hypocupremia induced by zinc therapy in adults. JAMA, 1978, 240 (10):2166-2168. 18. Wójcik T. i wsp.: Zapalenie skórno-mięśniowe u dzieci: studium kliniczne. Reumatologia, 1991, 29:9-16.
