Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Pediatria 3/2008, s. 46-49
*Anna Klukowska1, Paweł Łaguna1, Katarzyna Skrzypczyk-Smalisz1, Renata Koziołek2
Choroba von Willebranda u dzieci
Von Willebrand disease in children
1Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Matysiak
2Klinika Otolaryngologii Dziecięcej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Mieczysław Chmielik
Streszczenie
Aim:The objective of the study was to evaluate the number of patient registered in Out-patient Bleeding Disorders Department and the type od disease, to analyse the bleeding symptoms and type and course of surgical procedure in children with vWD.
Material and methods: All children with von Willebrand disease registered in Out-patient Bleeding Disorders Department were evaluated. The diagnose was based on laboratory tests: factor VIII level, activity of von Willebrand factor (vWF:RCo) and antigen of von Willebrand factor (vWF:Ag). Analised surgery procedures were done in Otolaryngological Department.
Results: The disease was diagnosed in 221 cases. In 154 children type 1 was found, in 34 type 2 and type 3 in 33 children. Among all the patients typical symptoms for the vWD were predominately observed: mouth and nose mucose bleedings. The image of the disease was differentiated according to type of vWD. Bleedings were not registered in more than half patients in type 1 but in all patients with type 3 were present. Moreover haemarthroses appeared in 29% of all children with type 3 disease. Age when the disease was diagnosed was related to the type of vWD. In total 76 different surgical procedure were performed. No bleeding complications were noted.
Conclusions: 1. In von Willebrand disease type 3 the bleedings are leading symptoms whereas type 1 is often asymptomatic and the diagnosis is made by chance. 2. Surgical procedure can be done safely in patients with vWD when proper treatment is given during and after surgical period.
Choroba von Willebranda jest najczęściej występującą wrodzoną skazą krwotoczną. W badaniach przesiewowych stwierdza się ją u 1% populacji, natomiast postać objawowa spotykana jest 10.-krotnie rzadziej (1). Dziedziczona jest w sposób autosomowy dominujący lub rzadziej recesywny. Gen czynnika von Willebranda znajduje się na 12. chromosomie (2). Czynnik von Willebranda (cz. vW) bierze udział w procesie agregacji i adhezji płytek krwi oraz chroni czynnik VIII (cz. VIII) przed rozpadem (3). Odgrywa wobec tego ważną rolę zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej hemostazie. Najczęstszymi objawami tej skazy krwotocznej są krwawienia z błon śluzowych jamy ustnej i nosa, przedłużone i obfite krwawienia miesiączkowe oraz krwawienia po ekstrakcjach zębów i zabiegach operacyjnych (4, 5, 6, 7). Celem pracy było określenie liczby dzieci chorych na chorobę von Willebranda (ch. vW) zarejestrowanych w Poradni Skaz Krwotocznych z uwzględnieniem typu choroby, przeprowadzenie analizy objawów choroby oraz rodzaju i przebiegu zabiegów wykonanych u dzieci z ch. vW.
Materiał i metoda
Badania przeprowadzono wśród dzieci chorych na chorobę von Willebranda zarejestrowanych w Poradni Skaz Krwotocznych Samodzielnego Publicznego Dziecięcego Szpitala Klinicznego (SPDSK) w Warszawie. Rejestr obejmuje dzieci kierowane z całej Polski. Przeprowadzono analizę przyczyn kierowania tych dzieci do poradni, wieku rozpoznania choroby oraz rodzaju krwawień w grupach obejmujących trzy typy ch. v.W, 1, 2 i 3. Wybrano dzieci, u których przeprowadzono zabiegi operacyjne, analizując leczenie hemostatyczne oraz powikłania u dzieci operowanych w latach 1997-2007 w Klinice Otolaryngologii Dziecięcej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Rozpoznanie oparto na badaniach poziomu cz. VIII, aktywności cz. vW mierzonego, jako kofaktor ristocetyny (vWF: RCo) oraz antygenu cz. vW (vWF: Ag).
Wyniki
W Poradni zarejestrowanych było 221. chorych na chorobę von Willebranda. U 154 rozpoznano typ 1 choroby, u 34 typ 2. a u 33 typ 3. choroby. Powodem skierowania do poradni było krwawienie u wszystkich dzieci z typem 3 ch. vW, u 68% z typem 2 i u 38% z typem 1 choroby. Choroba v.W w rodzinie, jako powód wykonania badań diagnostycznych występowała u 45% dzieci z typem 2 i 13% dzieci z typem 1 choroby. U 36% chorych z typem 1 i u 21% z typem 2 przyczyną skierowania do Poradni był planowany zabieg operacyjny. Dane te przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Powód skierowania do Poradni Skaz Krwotocznych dzieci z chorobą von Willebranda przed rozpoznaniem.
Powód skierowaniaTyp 3Typ 2Typ 1
Krwawienie100%68%38%
­ APTT1%0%0,8%
Wywiad rodzinny0%45%13%
Zabieg0%21%36%
&uparr; – wydłużony
Typ 1 choroby rozpoznano w okresie niemowlęcym u 10% chorych, w wieku od 1 do 4 lat u 31% i powyżej 4. roku życia u 58% dzieci. Typ 2 ch. vW rozpoznano u 22% dzieci w wieku niemowlęcym, u 32% dzieci w wieku od 1 do 4 lat i u 45% chorych powyżej 4. roku życia. W typie 3 choroby rozpoznanie postawiono u 57% dzieci w wieku niemowlęcym, u 28% dzieci w wieku od 1 do 4 lat i u 14% dzieci powyżej 4. roku życia. Dane te zawarto w tabeli 2.
Tabela 2. Wiek rozpoznania choroby von Willebranda.
WiekTyp 3Typ 2Typ 1
< 1 r.ż.57%22%10%
1-4 r.ż.28%32%31%
> 4 r.ż.14%45%58%
Krwawienia u chorych na typ 3 ch. vW obserwowano u wszystkich chorych. Krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej przebyło 66%, z nosa 62% dzieci, a wylewy krwi do stawów wystąpiły u 29% dzieci. W typie 2 choroby 79% dzieci miało w przeszłości krwawienia, przy czym były to krwawienia z nosa u 47% chorych, a krwawienia z jamy ustnej u 39% spośród wszystkich dzieci z krwawieniami. U przeszło połowy dzieci z typem 1 choroby nie obserwowano żadnych krwawień. W tabeli 3 przedstawiono charakterystykę krwawień.
Tabela 3. Charakterystyka krwawień u dzieci chorych na chorobę von Willebranda.
KrwawieniaTyp 3Typ 2Typ 1
Ogółem100%79%46%
Z nosa62%47%31%
Z jamy ustnej66%39%12%
Do stawów29%0,2%0,2%
Zabiegi0,4%0,5%0,7%
Miesięczne0%0,7%0,2%
Przewód pokarm.1%0,5%0,07%
U dzieci tych przeprowadzono 76 zabiegów operacyjnych. Wśród nich było 35 zabiegów laryngologicznych, 31 u chorych z typem 1 choroby i 4 u chorych z typem 2. Wykonano 19 ekstrakcji zębów: 10, 5 i 4 zabiegi u dzieci z odpowiednio typem 1, 2 i 3 choroby. Zabiegi synowektomii przeprowadzono u chorych wyłącznie z typem 3 choroby, w tym 4 izotopowe i jedną chirurgiczną. Ponadto wykonano 17 różnych innych zabiegów takich między innymi, jak operacje przepuklin, usunięcia wyrostków robaczkowych lub znamion skórnych. Rodzaje zabiegów wyszczególniono w tabeli 4.
Tabela 4. Rodzaje zabiegów przeprowadzonych u dzieci z chorobą von Willebranda.
Typ choroby/ZabiegTyp 1Typ 2Typ 3
Laryng.3140
Ekstrakcja zęba1054
Synowekt. izotop/chir004/1
Inne1421
W Klinice Otolaryngologii Dziecięcej wykonano 18 zabiegów u 17 chorych. Wśród nich było 7 adenotomii, 8 adenotonsillotomii, 2 septoplastyki nosa oraz 1 operacja wrodzonych przetok szyjnych. Operowano 16 dzieci z typem 1 i 1 dziecko z typem 2 choroby. W leczeniu hemostatycznym stosowano lek o działaniu antyfibrynolitycznym, kwas traneksamowy (Exacyl) przy każdym zabiegu. Ponadto u wszystkich dzieci, oprócz jednego podawano preparaty substytucyjne lub desmopresynę. Exacyl stosowano w dawce 20 mg/kg mc co 6 godzin przez 7 dni, początkowo dożylnie, następnie doustnie, z pierwszą dawką zwykle około 2 godzin przed zabiegiem. W leczeniu substytucyjnym używano koncentrat cz. VIII zawierający cz. vW, Immunate u 7 i Haemate: P u 2 pacjentów. Desmopresynę w dawce 0,3-0,4 μg/kg mc podawano 1-2 godziny przed zabiegiem jednorazowo u 6 chorych i dodatkowo 2 dawki po zabiegu u jednego dziecka. Immunate w jednej dawce przed zabiegiem zastosowano u 4 pacjentów, u dwóch podano drugą dawkę po 24 godzinach, u jednego dwie dodatkowe dawki, a u innego nawet 5 kolejnych dawek po zabiegu septoplastyki nosa. Haemate: P stosowano do operacji wrodzonych przetok szyjnych w sumie w sześciu dawkach oraz u jednego pacjenta w jednej dawce. Kolejne dawki podawano zwykle w odstępach 24. godzinnych. Nie obserwowano powikłań krwotocznych z wyjątkiem jednego o niewielkim nasileniu, które samoistnie ustąpiło.
Omówienie
Biorąc pod uwagę częstość występowania choroby von Willebranda w populacji liczba zarejestrowanych chorych w naszej poradni jest niezwykle mała. Często rozpoznawano chorobę u dzieci zupełnie przypadkowo, wykonując badania u dziecka bez żadnych objawów skazy krwotocznej przed planowanym zabiegiem operacyjnym. U dzieci z typem 1 choroba przebiega zwykle bardzo łagodnie lub zupełnie bezobjawowo i to jest przyczyną rzadkiego rozpoznawania tej skazy (7, 8). Należy wspomnieć, że typ 1 ch. vW występuje najczęściej i jest stwierdzany u około 75% wszystkich przypadków choroby (7). Wsród naszych pacjentów u przeszło połowy nie obserwowano krwawień w przebiegu choroby, a krwawienie, jako przyczyna skierowania na badania diagnostyczne występowało u 38% dzieci z typem 1. W typie 1 stwierdza się proporcjonalne, niewielkie zwykle zmniejszenie stężenia cz. vW (vWF: Ag) i jego aktywności (vWF: RCo). Cząsteczka cz. vW jest prawidłowa pod względem funkcji i wszystkie multimery są obecne. Aktywność cz. VIII może być zmniejszona lub prawidłowa, wobec czego wykonując badania podstawowe układu krzepnięcia krwi możemy nie stwierdzić nieprawidłowości (9, 10). Czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) przy prawidłowej aktywności cz. VIII jest w granicach normy. Typ 2 choroby charakteryzuje się dużą zmiennością pod względem upośledzenia różnych funkcji cz. vW. Stąd wyróżnia się kilka podtypów choroby, 2A, 2B, 2M, 2N i inne. Aktywność cz. vW jest znacznie niższa, niż jego stężenie i stosunek vWF: RCo do vWF: Ag jest mniejszy, niż 0,5-0,7 w tym typie choroby (10, 11). Dla ostatecznego rozpoznania podtypu konieczne jest badanie struktury multimetrów oraz reakcji wiązania cz. VIII przez cz. vW (9, 10). Nasilenie objawów skazy krwotocznej w typie 2 jest zwykle umiarkowane. Krwawienie było przyczyną podejrzenia skazy krwotocznej u 68% dzieci z typem 2 choroby, a krwawienia w przebiegu choroby obserwowano u 79% tych chorych.
Typ 3 choroby związany jest z brakiem cz. vW oraz bardzo niską aktywnością cz. VIII. Przebiega w postaci ciężkiej skazy krwotocznej (4, 12). Wśród naszych chorych, u których rozpoznano typ 3 choroby wszyscy kierowani byli do poradni z powodu krwawień. Dominowały krwawienia typowe dla tej choroby (7, 13). Były to krwawienia z błon śluzowych jamy ustnej i nosa, niezależnie od typu choroby. Krwawienia do stawów obserwowano prawie wyłącznie w typie 3 choroby i dotyczyły one 29% chorych. Zastanawiająca jest mała częstość występowania objawów krwotocznych w przebiegu krwawień miesiączkowych u naszych dzieci. Krwawienia takie należą do objawów wiodących w tej chorobie (14). Na pewno należałoby wybrać miesiączkujące dziewczynki i przeprowadzić u nich szczegółowy wywiad.
Rozpoznanie choroby vW. postawiono najwcześniej u chorych z typem 3, u ponad połowy już w wieku niemowlęcym, a do 4-ego roku życia u 85% dzieci. Wśród dzieci z typem 2 rozpoznanie ustalono później, poniżej 1-ego roku życia u 22% chorych. Najpóźniej rozpoznano chorobę u dzieci z typem 1, co zgodne jest z obserwacjami o łagodnym lub nawet bezobjawowym przebiegu ch. vW typu 1 (13, 15).
W leczeniu choroby vW. stosowana jest desmopresyna. Jest lekiem z wyboru w typie 1, ale może być również podawana w typie 2 (8, 16). Konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych potwierdzających skuteczność tego leku u każdego chorego (8, 16, 17, 18). W typie 3 choroby w wielu przypadkach w typie 2 oraz w tych przypadkach, gdzie stwierdzono jej nieskuteczność należy stosować w leczeniu koncentraty czynnika VIII, zawierające cz. vW. Zawartość cz. vW w stosunku do cz. VIII powinna wynosić nie mniej, niż 1:1 (18, 19, 20). Do zabiegów laryngologicznych wykonanych w Klinice Otolaryngologii tylko w 4 przypadkach korzystano z desmopresyny. Ma to pewne uwarunkowania historyczne i niewątpliwie aktualnie byłaby znacznie częściej stosowana. Nie obserwowano krwawień, ani żadnych powikłań w przebiegu leczenia desmopresyną. Opisywane były drgawki spowodowane hiponatremią wskutek leczenia tym lekiem (21). U większości dzieci hemostazę korygowano koncentratami cz. VIII. Były to preparaty dostępne w Polsce w okresie przeprowadzanego zabiegu, chociaż nie zawsze optymalne w tej chorobie. Niewątpliwie koncentratem najlepszym do korekcji zaburzeń hemostazy w ch. vW, jeżeli nie można zastosować desmopresyny, jest Haemate: P, w którym zawartość cz. vW jest ponad dwukrotnie większa, niż cz. VIII (18, 19). W żadnym przypadku jednak u naszych chorych nie obserwowano krwawień, z wyjątkiem jednego niewielkiego, które ustąpiło samoistnie. Zabiegi operacyjne laryngologiczne wykonywane w dużych grupach chorych na ch. vW w osłonie desmopresyny lub koncentratów cz. VIII/vW opisywano, jako bezpieczne, chociaż sporadycznie obserwowano krwawienia bezpośrednio po zabiegu lub w przebiegu pooperacyjnym (22, 23).
Lekiem pomocniczym w zabiegach operacyjnych był kwas traneksamowy stosowany u każdego naszego dziecka. Lek ten hamuje rozpuszczanie się skrzepu. Jest preparatem polecanym w leczeniu krwawień u chorych na ch. vW i w łagodnych postaciach choroby jest skuteczny bez dodatkowego wyrównywania zaburzeń hemostatycznych (8, 17).
Choroba von Willebranda powinna być częściej rozpoznawana. Do poprawienia jej wykrywalności może się przyczynić bardziej wnikliwie przeprowadzany wywiad dotyczący dziecka i jego rodziny, rozpowszechnienie wiedzy o chorobie oraz większa dostępność nowoczesnych metod diagnostycznych.
Wnioski
1. W typie 3 choroby von Willebranda krwawienia są objawem wiodącym, a w typie 1 przebieg często jest bezobjawowy a rozpoznanie jest przypadkowe.
2. Zabiegi operacyjne u chorych na ch. vW są bezpieczne pod warunkiem zastosowania odpowiedniego leczenia hemostatycznego.
Piśmiennictwo
1. Sadler JE et al.: Impact, diagnosis and treatment of von Wilebrand disease. Thromb Haemost., 2000, 84: 160-74. 2. Ginsburg D: The molecular biology of von Willebrand disease. Haemophlilia, 1999, 5, suppl. 2, 19-27. 3. Ingerslev J: Von Wilebrand factor, factor VIII and the factor VIII/von Willebrand factor complex. Laegerforeningens Forlag, 1990, Copenhagen, 5-17. 4. Sumner M, Williams J: Type 3 von Willebrand disease: assessment of complications and approaches to treatment – results of a patient and Haemophilia Treatment Center Survey in the United States. Haemophilia, 2004, 10: 360-66. 5. Sandoval C et al.: Clinical and laboratory features of 178 children with reccurent epistaxis. J Ped Hematol/Oncol, 2002, 24: 1. 6. Mathew P et al.: Type 2 vWD: the varied clinical manifestations in two kindreds. Haemophilia, 2003, 9: 137-44. 7. Lillicrap D: Von Willebrand disease – phenotype versus genotype: deficiency versus disease. Thrombosis Research, 2007, 120: S11-S16. 8. Pasi KJ et al.: Management of von Willebrand disease; a guideline for the UK Haemophilia Centre Doctor´s Organization. Haemophilia, 2004, 10: 218-31. 9. Favaloro EJ et al.: Laboratory diagnosis of von Willebrand disorder: quality and diagnostic improvements driven by peer review in a multilaboratory test process. Haemophilia, 2004, 10: 232-42. 10. Laffan M et al.: The diagnosis of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctor´s Organization. Haemophilia, 2004, 10: 199-217. 11. Michiels JJ et al.: Classification and caracterization of hereditary types 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2M, 2N and 2U (unclassifiable) von Willebrand disease. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 2006, 12: 397-420. 12. Berntorp E: Prophylaxis and treatment of bleeding complication in von Willebrand disease type 3. Semin Thromb Hemost, 2006, 32: 621-5. 13. Montgomery RR, Kroner PA: Von Willebrand disease, a common pediatric disorder. Ped Annals, 2001, 30: 534-40. 14. Kadir Rezan A, Chi C: Women and von Willebrand disease: controversies in diagnosis and management. Semin Thromb Hemost, 2006, 32: 605-615. 15. Kessler CM: Diagnosis and treatment of von Willebrand disease: new perspectives and nuances. Haemophilia, 2007, 13, suppl 5: 3-14. 16. Franchini M: The use of desmopressin as a hemostatic agent: a concise review. Am. J. Hematol, 2007, 82: 731-5. 17. Federici AB: Management of inherited von Willebrand disease in 2006. Semin Thromb Hemost., 2006, 32: 616-20. 18. Michiels JJ et al.: Guidelines for the evaluation of intravenous desmopressin and von Willebrand/factor VIII concentrate in the treatment and prophylaxis of bleedings in von Willebrand disease types 1, 2 and 3. Semin Thromb Hemost, 2006, 32: 636-45. 19. Budde U, Metzner HJ, Müller H-G: Comparative analysis and classification of von Willebrand factor/factor VIII concentrates: impact on treatment of patients with von Willebrand disease. Semin Thromb Hemost, 2006, 32: 626-35. 20. Schwartz BA: Actual improvements in the treatment of von Willebrand´s disease: Wilate – double virus inactivation, high purity and convenience for patients. Thromb Haemost, 2005, 94: 7-10. 21. Molnar Z et al.: Hyponatremic sizures resulting from inadequate post-operative fluid intake following a single dose of desmopressin. Nephrology Dialysis Transplantation, 2005, 20: 2265-67. 22. Jiménez-Yuste V et al.: Otolaryngologic surgery in children with von Willebrand disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg., 2002, 128: 1365-68. 23. Allen GC et al.: Adenotonsillectomy in children with von Willebrand disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1999, 125: 547-51.
otrzymano: 2008-09-26
zaakceptowano do druku: 2008-10-10

Adres do korespondencji:
*Anna Klukowska
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
tel.: (0-22) 522-74-19
e-mail: aklukowska@poczta.onet.pl

Nowa Pediatria 3/2008
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria