Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Nowa Pediatria 2/2009, s. 56-62
*Hanna Szymanik-Grzelak, Małgorzata Pańczyk-Tomaszewska, Maria Roszkowska-Blaim
Młodzieńcza nefropatia toczniowa – leczenie dożylne cyklofosfamidem (CYP)
Yuvenile lupus nephritis – intravenous cyclophosphamide (CYP) treatment
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Maria Roszkowska-Blaim
Streszczenie
Introduction:In adolescents with proliferative types of lupus nephritis cyclophosphamide is used in intravenous form.
Material and methods: During 1998-2005 in 5/17 children with lupus nephropathy (LEN), (4 girls, 1 boy; aged mean – 13,6 yr), renal biopsy showed WHO: class IV in 4/5, class V – in 1/5 pts. Maximum ANA levels were 1:640-1:2560. Symptoms of LEN were: nephrotic syndrome and macroscopic haematuria (5/5), hypertension (3/5), GFR (3/5). 2 patient with GFR were treated: haemodialysis, hemofiltration, hemodiafiltration and plasmapheresis (6-9x). Before results of biopsies – all patients were given methylprednisolone pulses (mean-6x). Children were treated intravenous cyclophosphamide in initial dosage 750 mg/m2 modyficated according to creatinine clearance and leucocytosis: monthly pulses for six months (6x) and then iv pulses every three months (2-7 x).
Results: During 12-27 months, patients were given cumulative dosage of CYP – mean 8220 mg/treatment/patient (range: 6000-9750 mg/treatment/patient); eg. 150 mg/kg. In periods between pulses of cyclophosphamide prednisone was used 1 mg/kg/daily, tapered individually. In 2/5 pts according to the severity of disease, during cyclophosphamide pulses, methylprednisolone pulses were given (6-8x). At the end of intravenous cyclophosphamide therapy – 4/5 patients achieved a complete clinical remission, in 3/5 pts ANA were negative.
Wstęp
Toczeń układowy jest układową chorobą o zróżnicowanym obrazie klinicznym. Podstawę w rozpoznaniu tocznia stanowią kryteria American Rheumathology Association – ARA (1).
U dzieci choroba ta występuje znacznie rzadziej niż u dorosłych. U około 2/3 chorych w jej przebiegu dochodzi do zajęcia nerek. Nefropatia toczniowa u dzieci ma klinicznie cięższy przebieg niż u dorosłych (2, 3). Wykonanie badania biopsyjnego nerki pozwala na ustalenie stopnia zawansowania zmian morfologicznych nefropatii toczniowej wg 5-stopniowej skali WHO (1, 4) z późniejszymi modyfikacjami (5, 6) i stanowi podstawę decyzji terapeutycznych.
Przy I° i II° zmian morfologicznych nefropatii toczniowej wg WHO agresywne leczenie nie jest stosowane (7). W bardziej zawansowanych postaciach histologicznych (III°-V°), dziecięcy nefrolodzy napotykają na problemem z doborem odpowiedniego leczenia dostosowanego do przewlekłego charakteru choroby. Z jednej strony należy rozważyć korzyści płynące z agresywnego leczenia immunosupresyjnego, z drugiej strony uwzględnić naturalny postęp choroby, prowadzący do przewlekłej niewydolności nerek, a nawet zgonu.
Agresywne leczenie immunosupresyjne zdecydowanie poprawiło rokowanie u dorosłych pacjentów z toczniem trzewnym i zapaleniem nerek (8, 9, 10). W wielu krajach standardem w leczeniu nefropatii toczniowej u dorosłych jest stosowanie cyklofosfamidu drogą dożylną oraz podawanie azatiopryny jako leczenia podtrzymującego (11, 12). O ograniczeniu tego sposobu leczenia decyduje toksyczność i tolerancja dożylnie podawanego cyklofosfamidu zależna od wieku, płci, zróżnicowania etnicznego i rasowego.
Doniesienia na temat stosowania dożylnego cyklofosfamidu u dzieci z nefropatią toczniową są rzadsze niż u dorosłych (12-19).
Cel
Celem pracy była ocena skuteczności i objawów niepożądanych leczenia dożylnego cyklofosfamidem dzieci z nefropatią toczniową i zaawansowanymi zmianami histologicznymi w biopsji nerki (IV° i V° wg WHO).
Materiał i metody
W latach 1998-2005 w Katedrze i Klinice Pediatrii i Nefrologii Akademii Medycznej w Warszawie wśród 17 dzieci z toczniem układowym z zajęciem nerek, przyjętych w celu wykonania biopsji nerki, u 5 dzieci (4 dziewczynki, 1 chłopiec) w średnim wieku 13,6 ± 1,35 lat rozpoznano IV° i V° zmian wg klasyfikacji WHO (1). Czas obserwacji wynosił średnio 46 miesięcy.
Przy przyjęciu do oddziału u tych 5 dzieci stwierdzano zespół nerczycowy i krwinkomocz, u 3/5 – niewydolność nerek z współistniejącym nadciśnieniem tętniczym u 2 dzieci. Nadciśnienie tętnicze stwierdzano również u 1 dziecka z prawidłową funkcją nerek, zespołem nerczycowym i krwinkomoczem.
Biopsję nerki wykonano w okresie od 2-6 miesięcy, średnio po 4 miesiącach od zachorowania. Dokonano klasyfikacji zmian wg WHO (1, 4). Dzieci z IV° i V° zmian wg WHO zakwalifikowano do leczenia cyklofosfamidem dożylnie.
U wszystkich pacjentów oznaczano przed rozpoczęciem leczenia, potem co miesiąc przez 6 miesięcy, następnie 1 raz co 3 miesiące: morfologię krwi obwodowej, jonogram, gazometrię, stężenie mocznika, kreatyniny, białka ogólnego, albumin w surowicy, składowych C3 i C4 dopełniacza oraz miano przeciwciał ANA i ds-DNA.
Klirens endogennej kreatyniny wyliczano w oparciu o dobową zbiórkę moczu.
Krwinkomocz oraz białkomocz oceniano w badaniu ogólnym moczu oraz dobowej zbiórce moczu.
Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem u każdego pacjenta wykonano badania: rtg klatki piersiowej, badanie EKG oraz USG jamy brzusznej.
W trakcie leczenia nefropatii toczniowej cyklofosfamidem i encortonem wykonywano co 6 miesięcy badanie okulistyczne (przezierność soczewek oraz dno oka) oraz densytometrię kości co 6-12 miesięcy.
W trakcie leczenia cyclofosfamidem oceniano stan kliniczny pacjenta, funkcję nerek (mocznik, kreatynina, GFR) oraz aktywność choroby (poziom składowych C3 i C4 dopełniacza, miano przeciwciał ANA, ds-DNA; krwinkomocz, białkomocz w porcji moczu i w dobowej zbiórce moczu).
Za remisję aktywnego procesu toczniowego uznawano:
– ustąpienie objawów klinicznych: pozanerkowych, niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego;
– prawidłowe wartości stężenia mocznika (<40 mg/dl); kreatyniny (<0,8 mg/dl), GFR> 90 mln/min/1,73 m2;
– normalizację poziomu leukocytozy, hemoglobiny i poziomu krwinek płytkowych w morfologii krwi obwodowej;
– normalizację poziomu składowych C3 i C4 dopełniacza;
– nieobecność przeciwciał przeciwjądrowych ANA;
– ustąpienie krwinkomoczu w porcji moczu i w dobowej zbiórce moczu (erytrocyty w liczbie Addisa <2 mln/dobę);
– ustąpienie białkomoczu w porcji moczu, w dobowej zbiórce moczu białko <0,3 g/dobę.
Za poprawę uznawano:
– ustąpienie objawów klinicznych: pozanerkowych, niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego;
– prawidłowe wartości stężenia mocznika (<40 mg/dl), kreatyniny (<0,8 mg/dl), GFR> 90 mln/min/1,73 m2;
– normalizację poziomu leukocytozy, hemoglobiny i poziomu krwinek płytkowych w morfologii krwi obwodowej;
– podwyższenie poziomu składowych C3 i C4 dopełniacza (ale nadal
– obniżenie poziomu przeciwciał przeciwjądrowych ANA o połowę w stosunku do wartości wyjściowych;
– obecność krwinkomoczu w porcji moczu i w dobowej zbiórce moczu (erytrocyty w liczbie Addisa> 2 mln/dobę);
– obecność białka w porcji moczu, a w dobowej zbiórce moczu białkomocz <30 mg/kg/db.
Brak efektu:
– utrzymywanie się objawów klinicznych: pozanerkowych, niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego;
– nieprawidłowe wartości stężenia mocznika (> 40 mg/dl), kreatyniny (>0,8 mg/dl), GFR <90 mln/min/1,73 m2;
– brak normalizacji poziomu leukocytozy, hemoglobiny i poziomu krwinek płytkowych w morfologii krwi obwodowej;
– brak normalizacji poziomu składowych C3 i C4 dopełniacza;
– utrzymywanie się wyjściowego poziomu przeciwciał przeciwjądrowych ANA;
– obecność krwinkomoczu w porcji moczu i w dobowej zbiórce moczu (erytrocyty w liczbie Addisa> 2 mln/dobę);
– białkomocz w porcji moczu, w dobowej zbiórce moczu białkomocz> 50 mg/kg.
Schemat leczenia
Cyklofosfamid (CYP) (Endoxan firmy Asta, D) stosowano dożylnie w dawce początkowej 750 mg/m2 powierzchni ciała (maksymalnie 1000 mg/wlew), modyfikując ją do poziomu leukocytozy oraz klirensu kreatyniny. Czas wlewu CYP wznosił 5 do 6 godzin. W I okresie leczenia (6 miesięcy) cyklofosfamid podawano dożylnie 1 x 1 miesiąc, w II okresie leczenia – 1 na 3 miesiące (łączny okres leczenia: 12-27 miesięcy, średnio – 18 miesięcy). Zaplanowano maksymalną sumaryczną dawkę cyklofosfamidu nie przekraczającą 10 g/kurację.
W celu oceny bezpieczeństwa stosowanego schematu leczenia u każdego pacjenta wykonywano oznaczenie leukocytozy po 2 tygodniach od podania wlewu z cyklofosfamidu.
Wskazaniem do obniżenia dawki cyklofosfamidu o 250 mg na kolejny wlew była leukocytoza <4 tys./mm3. Przy poziomie leukocytozy <2 tys./mm3 odstępowano od podania wlewu CYP.
Przy klirensie kreatyniny 50-90 ml/min/1,73 m2 podawano CYP w dawce 500 mg/m2 (max. 750 mg/wlew).
Każdy z pacjentów w dniu wlewu z CYP otrzymywał lek przewciwymiotny (ondansteron) oraz lek osłaniający śluzówkę pęcherza moczowego (mesna).
Ondansteron (Zofran, firmy Glaxo Wellcome SA) stosowano dożylnie w dawce 4-8 mg w powolnym wlewie przed dożylnym podaniem CYP. Lek powtarzano co 6-8 godzin, nie przekraczając 3 dawek ondansteronu.
Mesna (Uromitexan, firmy Baxter, D) – podawano 3 dawki co 4 godziny (każda z nich stanowiła 20% dawki cyklofosfamidu): przed rozpoczęciem dożylnego wlewu CYP (godz. 0), w 4 i 8 godz. wlewu CYP. Lek rozpuszczano w 100 ml 0,9% NaCl i podawano w postaci szybkiego wlewu dożylnego.
Pacjentom podawano płyny (dożylnie i doustnie) w ilości 2 l/m2/dobę.
Diurezę wymuszano podając furosemid w dawce 0,3-0,5 mg/kg/dobę, po zakończeniu wlewu z CYP, przy odpowiednim nawodnieniu pacjenta.
Glikokortykosterydy
W okresach pomiędzy pulsami z CYP stosowano prednison (Encorton, firmy Polfa) w dawce 1mg/kg/dobę, zmniejszając dawkę indywidualnie.
Ze względu na ciężki przebieg choroby wszyscy pacjenci w początkowym okresie leczenia, przed uzyskaniem wyników biopsji nerki, otrzymali pulsy z Solu-Medrolu w dawce 10-15 mg/kg/wlew (1-11x) średnio 6 wlewów.
U 2 dzieci (pacjenci numer 1,4 tabela 2) ze względu na ciężki przebieg choroby, 6-8 pulsów z Solu-Medrolu podano w trakcie dożylnego leczenia cyklofosfamidem.
Azatiopryna
Po zakończeniu podawania dożylnego CYP, w leczeniu podtrzymującym stosowano azatioprynę 2 mg/kg/dobę, redukując dawkę w przypadku występowania objawów ubocznych leczenia, takich jak podwyższony poziom transaminaz oraz leukopenia. Czas leczenia, azatiopryną wynosił 12 miesięcy.
Wyniki
Przyjęty schemat leczenia cyklofosfamidem dożylnie zakończyły wszystkie dzieci.
W czasie leczenia trwającego 12-27 miesięcy (średnio – 18 mies.), dzieci otrzymały 6 pulsów CYP co miesiąc oraz od 2 do 7 pulsów co 3 miesiące. Łącznie podano 8-13 pulsów/kurację. Pacjenci otrzymali sumaryczną średnią dawkę CYP 8220 mg/kurację/pacjenta (zakres: 6000-9750 mg/kurację); tj. 150 mg/kg/kurację (zakres: 142-157 mg/kg/kurację).
Zestawienie początkowych objawów klinicznych, immunologicznych i wyników biopsji nerki w leczonej CYP dożylnie grupie dzieci przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Zestawienie objawów klinicznych, laboratoryjnych i biopsji nerki dzieci z nefropatią toczniową w momencie rozpoczynania obserwacji.
Charakterystyka pacjentów
Objawy kliniczne:
płeć: dziewczynki/chłopcy
wiek zachorowania - lata
czas trwania choroby (mies.)
czas trwania nefropatii (mies.)
4:1
13,6?1,35
2-6
2-4
Objawy pozanerkowe:
zmiany skórne
zmiany stawowe
zmiany na śluzówkach
3/5
5/5
2/5
Objawy nefropatii:
białkomocz - g/24 h
krwinkomocz
nadciśnienie tętnicze
śr. 5,9 (zakres: 3-9)
5/5
3/5
kreatynina w surowicy > 0,8 mg/dl
klirens kreatyniny - ml/min/1,73 m2
hemoglobina < 10 g/dl
leukocytoza < 5 tys./mm3
płytki < 150 tys./mm3
albuminy w surowicy < 2,5 g/dl
poziom C3 w surowicy < 88 mg/dl
3/5
śr. 65 (zakres: 0-115)
3/5
1/5
1/5
2/5
5/5
poziom przeciwciał
ANA
ds-DNA
1:640 (2/5), 1:1280 (1/5), 1:2560 (2/5)
1:320 (5/5)
Biopsja nerki (klasa wg WHO)
IVo
Vo
4/5
1/5
U trojga dzieci (pacjenci numer 1,2,5 – tabela 2) w początkowym okresie choroby stwierdzano ostrą niewydolność nerek (GFR: 0-75 ml/min/1,73 m2).
Tabela 2. Objawy niewydolności nerek i zastosowane metody pozaustrojowego leczenia nefropatii toczniowej u dzieci z IV i V stopniem zaawansowania zmian wg WHO.
Numer pacjentaNiewydolność nerekGFR ml/min/1,73 m2Leczenie nerkozastępczePlazmaferezy
1ONN0HD, HF, HDF9x
2ONN75(-)(-)
3(-)95(-)(-)
4(-)115(-)(-)
5ONN55HD, HF6x
ONN – ostra niewydolność nerek, GFR – przesączanie kłębuszkowe/klirens endogennej kreatyniny w oparciu o dobową zbiórkę moczu, HD – hemodializa, HF – hemofiltracja, HDF – hemodiafiltracja.
Dwoje spośród nich (pacjenci nr 1,5) wymagało leczenia nerkozastępczego (hemodializa – HD, hemofiltracja – HF, hemodifitracja – HDF) skojarzonego z plazmaferezami (6-9 zabiegów); u jednego (pacjent nr 2) skuteczne było leczenie zachowawcze niewydolności nerek. Okres utrzymywania się niewydolności nerek wynosił odpowiednio dla pacjenta nr 1-8 tygodni, pacjenta nr 2-4 tygodnie, pacjenta nr 5-6 tygodni. Podawanie cyklofosfamidu u tych dzieci rozpoczęto przy GFR> 70 ml/min/1,73 m2.
W wyniku zastosowanego leczenia aktywność choroby uległa zmniejszeniu.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Tan EM et al.: The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25, 1271-1277. 2. Cameron JS: Lupus nephritis in children and adolescence. Pediatr Nephrol 1994; 8: 230-249. 3. Sieniawska M: Toczeń rumieniowaty układowy [W:] Nefrologia dziecięca. Tom 2. Red. Sieniawska M, Wyszyńska T. Warszawa, Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa” 2003; 173-191. 4. Lupus nephritis, lupus-like syndrome, anthiphospholipid antibody syndrome. [W:] Churg J, Bernstein J, Glassock RJ: Reanal disease: classification and atlas of glomerular disease. 2nd ed. New York: Igaku-Shoin 1995; 151-179. 5. Hill GS et al.: A new index for evaluation of renal biopsies in lupus nephritis. Kidney Int 2000; 58: 1160-1173. 6. Schawrtz MM: Lewis EJ: Rewriting the histological classification of lupus nephritis. J Nephrol 2002; 15: S11. 7. Niaudet P: Jreatment of lupus nephritis in children. Pediatr Nephrol 2000; 4: 158-166. 8. Steinberg AD, Steinberg SC: Long-term preservation of renal function in patients with lupus nephritis reciving treatment that includes cyclophosphamide versus those treated with prednisone only. Artritis Rheumatol 1991; 34: 945-950. 9. Boumpas et al.: Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regiments of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992; 34: 741-745. 10. Houssiau et al.: Immunosuppresive Therapy in Lupus Nephritis (the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide). Arthritis Rheum 2002; 40, 8: 2121-2131. 11. Contreras G. et al.: Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350, 10: 971-980. 12. Lehman TJ: Intermittent intravenous cyclophosphamide therapy for lupus nephritis. J Pediatr 1989; 114: 1055-1060. 13. Brogan PA, Dillon MJ: The use of immunosuppressive and cytotoxic drugs in non-malignant disease. Arch Dis Child 2000; 83: 259-264. 14. Barbano G et al.: Childhood-onset lupus nephritis: a single-center experience of pulse intravenous cyclophosphamide therapy. J Nephrol 2002; 15(2): 123-129. 15. Saberi M: Remisson of infantile systemic lupsu erythematous with intravenous cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 1998; 2, 2: 136-138. 16. Opastirakul S, Chartapisak W: Infection in children with lupus nephritis receving pulse and oral cyclophosphamide theraphy. Pediatr Nephrol 2005; 20: 1750-1755. 17. Reiley P et al.: Intravenous cyclophosphamide pulse therapy in juvenile dermatomyositis. A review of efficacy and safety. Rheumathology 2004; 43: 491-496. 18. Laoprasopwattana K, Dissaneewate P, Vachvanichsanong P: Fatal infection in children with lupus nephritis treated with intravenous cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 2009; 12: ePub. 19. Lehman TJ, Edelheit BS, Onel KB: Combined intravenous methotrexate and cyclophosphamide for refractory childhood lupus nephritis for refractory lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 321-323. 20. Alivizatos G et al.: Bladder cancer in a young girl with systemic lupus erythematosus treated with cyclophosphamide. Acta Urol Belg 1991; 59: 133-137. 21. Ginzler EM, Aranow C: Mycophenolate mofetil in lupus nephritis. Lupus 2005; 14: 59-64. 22. Chan TM et al.: Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J Am Soc Nephol 2005; 16, 4: 1076-84.
otrzymano: 2009-01-16
zaakceptowano do druku: 2009-01-26

Adres do korespondencji:
*Hanna Szymanik-Grzelak
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
tel.: (22) 621-98-63
e-mail: h.szymanik@interia.pl

Nowa Pediatria 2/2009
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria