Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 2/2009, s. 56-62
*Hanna Szymanik-Grzelak, Małgorzata Pańczyk-Tomaszewska, Maria Roszkowska-Blaim
Młodzieńcza nefropatia toczniowa – leczenie dożylne cyklofosfamidem (CYP)
Yuvenile lupus nephritis – intravenous cyclophosphamide (CYP) treatment
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Maria Roszkowska-Blaim
Streszczenie
Introduction:In adolescents with proliferative types of lupus nephritis cyclophosphamide is used in intravenous form.
Material and methods: During 1998-2005 in 5/17 children with lupus nephropathy (LEN), (4 girls, 1 boy; aged mean – 13,6 yr), renal biopsy showed WHO: class IV in 4/5, class V – in 1/5 pts. Maximum ANA levels were 1:640-1:2560. Symptoms of LEN were: nephrotic syndrome and macroscopic haematuria (5/5), hypertension (3/5), GFR (3/5). 2 patient with GFR were treated: haemodialysis, hemofiltration, hemodiafiltration and plasmapheresis (6-9x). Before results of biopsies – all patients were given methylprednisolone pulses (mean-6x). Children were treated intravenous cyclophosphamide in initial dosage 750 mg/m2 modyficated according to creatinine clearance and leucocytosis: monthly pulses for six months (6x) and then iv pulses every three months (2-7 x).
Results: During 12-27 months, patients were given cumulative dosage of CYP – mean 8220 mg/treatment/patient (range: 6000-9750 mg/treatment/patient); eg. 150 mg/kg. In periods between pulses of cyclophosphamide prednisone was used 1 mg/kg/daily, tapered individually. In 2/5 pts according to the severity of disease, during cyclophosphamide pulses, methylprednisolone pulses were given (6-8x). At the end of intravenous cyclophosphamide therapy – 4/5 patients achieved a complete clinical remission, in 3/5 pts ANA were negative.
Wstęp
Toczeń układowy jest układową chorobą o zróżnicowanym obrazie klinicznym. Podstawę w rozpoznaniu tocznia stanowią kryteria American Rheumathology Association – ARA (1).
U dzieci choroba ta występuje znacznie rzadziej niż u dorosłych. U około 2/3 chorych w jej przebiegu dochodzi do zajęcia nerek. Nefropatia toczniowa u dzieci ma klinicznie cięższy przebieg niż u dorosłych (2, 3). Wykonanie badania biopsyjnego nerki pozwala na ustalenie stopnia zawansowania zmian morfologicznych nefropatii toczniowej wg 5-stopniowej skali WHO (1, 4) z późniejszymi modyfikacjami (5, 6) i stanowi podstawę decyzji terapeutycznych.
Przy I° i II° zmian morfologicznych nefropatii toczniowej wg WHO agresywne leczenie nie jest stosowane (7). W bardziej zawansowanych postaciach histologicznych (III°-V°), dziecięcy nefrolodzy napotykają na problemem z doborem odpowiedniego leczenia dostosowanego do przewlekłego charakteru choroby. Z jednej strony należy rozważyć korzyści płynące z agresywnego leczenia immunosupresyjnego, z drugiej strony uwzględnić naturalny postęp choroby, prowadzący do przewlekłej niewydolności nerek, a nawet zgonu.
Agresywne leczenie immunosupresyjne zdecydowanie poprawiło rokowanie u dorosłych pacjentów z toczniem trzewnym i zapaleniem nerek (8, 9, 10). W wielu krajach standardem w leczeniu nefropatii toczniowej u dorosłych jest stosowanie cyklofosfamidu drogą dożylną oraz podawanie azatiopryny jako leczenia podtrzymującego (11, 12). O ograniczeniu tego sposobu leczenia decyduje toksyczność i tolerancja dożylnie podawanego cyklofosfamidu zależna od wieku, płci, zróżnicowania etnicznego i rasowego.
Doniesienia na temat stosowania dożylnego cyklofosfamidu u dzieci z nefropatią toczniową są rzadsze niż u dorosłych (12-19).
Cel
Celem pracy była ocena skuteczności i objawów niepożądanych leczenia dożylnego cyklofosfamidem dzieci z nefropatią toczniową i zaawansowanymi zmianami histologicznymi w biopsji nerki (IV° i V° wg WHO).
Materiał i metody
W latach 1998-2005 w Katedrze i Klinice Pediatrii i Nefrologii Akademii Medycznej w Warszawie wśród 17 dzieci z toczniem układowym z zajęciem nerek, przyjętych w celu wykonania biopsji nerki, u 5 dzieci (4 dziewczynki, 1 chłopiec) w średnim wieku 13,6 ± 1,35 lat rozpoznano IV° i V° zmian wg klasyfikacji WHO (1). Czas obserwacji wynosił średnio 46 miesięcy.
Przy przyjęciu do oddziału u tych 5 dzieci stwierdzano zespół nerczycowy i krwinkomocz, u 3/5 – niewydolność nerek z współistniejącym nadciśnieniem tętniczym u 2 dzieci. Nadciśnienie tętnicze stwierdzano również u 1 dziecka z prawidłową funkcją nerek, zespołem nerczycowym i krwinkomoczem.
Biopsję nerki wykonano w okresie od 2-6 miesięcy, średnio po 4 miesiącach od zachorowania. Dokonano klasyfikacji zmian wg WHO (1, 4). Dzieci z IV° i V° zmian wg WHO zakwalifikowano do leczenia cyklofosfamidem dożylnie.
U wszystkich pacjentów oznaczano przed rozpoczęciem leczenia, potem co miesiąc przez 6 miesięcy, następnie 1 raz co 3 miesiące: morfologię krwi obwodowej, jonogram, gazometrię, stężenie mocznika, kreatyniny, białka ogólnego, albumin w surowicy, składowych C3 i C4 dopełniacza oraz miano przeciwciał ANA i ds-DNA.
Klirens endogennej kreatyniny wyliczano w oparciu o dobową zbiórkę moczu.
Krwinkomocz oraz białkomocz oceniano w badaniu ogólnym moczu oraz dobowej zbiórce moczu.
Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem u każdego pacjenta wykonano badania: rtg klatki piersiowej, badanie EKG oraz USG jamy brzusznej.
W trakcie leczenia nefropatii toczniowej cyklofosfamidem i encortonem wykonywano co 6 miesięcy badanie okulistyczne (przezierność soczewek oraz dno oka) oraz densytometrię kości co 6-12 miesięcy.
W trakcie leczenia cyclofosfamidem oceniano stan kliniczny pacjenta, funkcję nerek (mocznik, kreatynina, GFR) oraz aktywność choroby (poziom składowych C3 i C4 dopełniacza, miano przeciwciał ANA, ds-DNA; krwinkomocz, białkomocz w porcji moczu i w dobowej zbiórce moczu).
Za remisję aktywnego procesu toczniowego uznawano:
– ustąpienie objawów klinicznych: pozanerkowych, niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego;
– prawidłowe wartości stężenia mocznika (<40 mg/dl); kreatyniny (<0,8 mg/dl), GFR> 90 mln/min/1,73 m2;
– normalizację poziomu leukocytozy, hemoglobiny i poziomu krwinek płytkowych w morfologii krwi obwodowej;
– normalizację poziomu składowych C3 i C4 dopełniacza;
– nieobecność przeciwciał przeciwjądrowych ANA;
– ustąpienie krwinkomoczu w porcji moczu i w dobowej zbiórce moczu (erytrocyty w liczbie Addisa <2 mln/dobę);
– ustąpienie białkomoczu w porcji moczu, w dobowej zbiórce moczu białko <0,3 g/dobę.
Za poprawę uznawano:
– ustąpienie objawów klinicznych: pozanerkowych, niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego;
– prawidłowe wartości stężenia mocznika (<40 mg/dl), kreatyniny (<0,8 mg/dl), GFR> 90 mln/min/1,73 m2;
– normalizację poziomu leukocytozy, hemoglobiny i poziomu krwinek płytkowych w morfologii krwi obwodowej;
– podwyższenie poziomu składowych C3 i C4 dopełniacza (ale nadal
– obniżenie poziomu przeciwciał przeciwjądrowych ANA o połowę w stosunku do wartości wyjściowych;
– obecność krwinkomoczu w porcji moczu i w dobowej zbiórce moczu (erytrocyty w liczbie Addisa> 2 mln/dobę);
– obecność białka w porcji moczu, a w dobowej zbiórce moczu białkomocz <30 mg/kg/db.
Brak efektu:
– utrzymywanie się objawów klinicznych: pozanerkowych, niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego;
– nieprawidłowe wartości stężenia mocznika (> 40 mg/dl), kreatyniny (>0,8 mg/dl), GFR <90 mln/min/1,73 m2;
– brak normalizacji poziomu leukocytozy, hemoglobiny i poziomu krwinek płytkowych w morfologii krwi obwodowej;
– brak normalizacji poziomu składowych C3 i C4 dopełniacza;
– utrzymywanie się wyjściowego poziomu przeciwciał przeciwjądrowych ANA;
– obecność krwinkomoczu w porcji moczu i w dobowej zbiórce moczu (erytrocyty w liczbie Addisa> 2 mln/dobę);
– białkomocz w porcji moczu, w dobowej zbiórce moczu białkomocz> 50 mg/kg.
Schemat leczenia
Cyklofosfamid (CYP) (Endoxan firmy Asta, D) stosowano dożylnie w dawce początkowej 750 mg/m2 powierzchni ciała (maksymalnie 1000 mg/wlew), modyfikując ją do poziomu leukocytozy oraz klirensu kreatyniny. Czas wlewu CYP wznosił 5 do 6 godzin. W I okresie leczenia (6 miesięcy) cyklofosfamid podawano dożylnie 1 x 1 miesiąc, w II okresie leczenia – 1 na 3 miesiące (łączny okres leczenia: 12-27 miesięcy, średnio – 18 miesięcy). Zaplanowano maksymalną sumaryczną dawkę cyklofosfamidu nie przekraczającą 10 g/kurację.
W celu oceny bezpieczeństwa stosowanego schematu leczenia u każdego pacjenta wykonywano oznaczenie leukocytozy po 2 tygodniach od podania wlewu z cyklofosfamidu.
Wskazaniem do obniżenia dawki cyklofosfamidu o 250 mg na kolejny wlew była leukocytoza <4 tys./mm3. Przy poziomie leukocytozy <2 tys./mm3 odstępowano od podania wlewu CYP.
Przy klirensie kreatyniny 50-90 ml/min/1,73 m2 podawano CYP w dawce 500 mg/m2 (max. 750 mg/wlew).
Każdy z pacjentów w dniu wlewu z CYP otrzymywał lek przewciwymiotny (ondansteron) oraz lek osłaniający śluzówkę pęcherza moczowego (mesna).
Ondansteron (Zofran, firmy Glaxo Wellcome SA) stosowano dożylnie w dawce 4-8 mg w powolnym wlewie przed dożylnym podaniem CYP. Lek powtarzano co 6-8 godzin, nie przekraczając 3 dawek ondansteronu.
Mesna (Uromitexan, firmy Baxter, D) – podawano 3 dawki co 4 godziny (każda z nich stanowiła 20% dawki cyklofosfamidu): przed rozpoczęciem dożylnego wlewu CYP (godz. 0), w 4 i 8 godz. wlewu CYP. Lek rozpuszczano w 100 ml 0,9% NaCl i podawano w postaci szybkiego wlewu dożylnego.
Pacjentom podawano płyny (dożylnie i doustnie) w ilości 2 l/m2/dobę.
Diurezę wymuszano podając furosemid w dawce 0,3-0,5 mg/kg/dobę, po zakończeniu wlewu z CYP, przy odpowiednim nawodnieniu pacjenta.
Glikokortykosterydy
W okresach pomiędzy pulsami z CYP stosowano prednison (Encorton, firmy Polfa) w dawce 1mg/kg/dobę, zmniejszając dawkę indywidualnie.
Ze względu na ciężki przebieg choroby wszyscy pacjenci w początkowym okresie leczenia, przed uzyskaniem wyników biopsji nerki, otrzymali pulsy z Solu-Medrolu w dawce 10-15 mg/kg/wlew (1-11x) średnio 6 wlewów.
U 2 dzieci (pacjenci numer 1,4 tabela 2) ze względu na ciężki przebieg choroby, 6-8 pulsów z Solu-Medrolu podano w trakcie dożylnego leczenia cyklofosfamidem.
Azatiopryna
Po zakończeniu podawania dożylnego CYP, w leczeniu podtrzymującym stosowano azatioprynę 2 mg/kg/dobę, redukując dawkę w przypadku występowania objawów ubocznych leczenia, takich jak podwyższony poziom transaminaz oraz leukopenia. Czas leczenia, azatiopryną wynosił 12 miesięcy.
Wyniki
Przyjęty schemat leczenia cyklofosfamidem dożylnie zakończyły wszystkie dzieci.
W czasie leczenia trwającego 12-27 miesięcy (średnio – 18 mies.), dzieci otrzymały 6 pulsów CYP co miesiąc oraz od 2 do 7 pulsów co 3 miesiące. Łącznie podano 8-13 pulsów/kurację. Pacjenci otrzymali sumaryczną średnią dawkę CYP 8220 mg/kurację/pacjenta (zakres: 6000-9750 mg/kurację); tj. 150 mg/kg/kurację (zakres: 142-157 mg/kg/kurację).
Zestawienie początkowych objawów klinicznych, immunologicznych i wyników biopsji nerki w leczonej CYP dożylnie grupie dzieci przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Zestawienie objawów klinicznych, laboratoryjnych i biopsji nerki dzieci z nefropatią toczniową w momencie rozpoczynania obserwacji.
Charakterystyka pacjentów
Objawy kliniczne:
płeć: dziewczynki/chłopcy
wiek zachorowania - lata
czas trwania choroby (mies.)
czas trwania nefropatii (mies.)
4:1
13,6?1,35
2-6
2-4
Objawy pozanerkowe:
zmiany skórne
zmiany stawowe
zmiany na śluzówkach
3/5
5/5
2/5
Objawy nefropatii:
białkomocz - g/24 h
krwinkomocz
nadciśnienie tętnicze
śr. 5,9 (zakres: 3-9)
5/5
3/5
kreatynina w surowicy > 0,8 mg/dl
klirens kreatyniny - ml/min/1,73 m2
hemoglobina < 10 g/dl
leukocytoza < 5 tys./mm3
płytki < 150 tys./mm3
albuminy w surowicy < 2,5 g/dl
poziom C3 w surowicy < 88 mg/dl
3/5
śr. 65 (zakres: 0-115)
3/5
1/5
1/5
2/5
5/5
poziom przeciwciał
ANA
ds-DNA
1:640 (2/5), 1:1280 (1/5), 1:2560 (2/5)
1:320 (5/5)
Biopsja nerki (klasa wg WHO)
IVo
Vo
4/5
1/5
U trojga dzieci (pacjenci numer 1,2,5 – tabela 2) w początkowym okresie choroby stwierdzano ostrą niewydolność nerek (GFR: 0-75 ml/min/1,73 m2).
Tabela 2. Objawy niewydolności nerek i zastosowane metody pozaustrojowego leczenia nefropatii toczniowej u dzieci z IV i V stopniem zaawansowania zmian wg WHO.
Numer pacjentaNiewydolność nerekGFR ml/min/1,73 m2Leczenie nerkozastępczePlazmaferezy
1ONN0HD, HF, HDF9x
2ONN75(-)(-)
3(-)95(-)(-)
4(-)115(-)(-)
5ONN55HD, HF6x
ONN – ostra niewydolność nerek, GFR – przesączanie kłębuszkowe/klirens endogennej kreatyniny w oparciu o dobową zbiórkę moczu, HD – hemodializa, HF – hemofiltracja, HDF – hemodiafiltracja.
Dwoje spośród nich (pacjenci nr 1,5) wymagało leczenia nerkozastępczego (hemodializa – HD, hemofiltracja – HF, hemodifitracja – HDF) skojarzonego z plazmaferezami (6-9 zabiegów); u jednego (pacjent nr 2) skuteczne było leczenie zachowawcze niewydolności nerek. Okres utrzymywania się niewydolności nerek wynosił odpowiednio dla pacjenta nr 1-8 tygodni, pacjenta nr 2-4 tygodnie, pacjenta nr 5-6 tygodni. Podawanie cyklofosfamidu u tych dzieci rozpoczęto przy GFR> 70 ml/min/1,73 m2.
W wyniku zastosowanego leczenia aktywność choroby uległa zmniejszeniu.
Uzyskano ustąpienie klinicznych objawów tocznia, normalizację ciśnienia tętniczego oraz GFR u wszystkich dzieci (tab. 3).
Tabela 3. Wyniki badań laboratoryjnych przed leczeniem i na zakończenie leczenia cyklofosfamidem dożylnie dzieci z IV i V klasą nefropatii toczniowej wg WHO.
Wyniki badań laboratoryjnychPrzed leczeniem (n - liczba dzieci)Na zakończenie leczenia (n - liczba dzieci)
hemoglobina < 10 g/dl
leukocytoza < 5 tys./mm3
płytki < 150 tys./mm3
albuminy w surowicy < 2,5 g/dl
poziom C3 w surowicy < 88 mg/dl
kreatynina w surowicy > 0,8 mg/dl
klirens kreatyniny - ml/min/1,73 m2
białkomocz - g/24 h
krwinkomocz
nadciśnienie tętnicze
poziom przeciwciał
ANA
ds-DNA
3/5
1/5
1/5
2/5
5/5
3/5
śr. 65
śr. 5,9 (5/5)
5/5
3/5
1: 640 (2/5)
1: 1280 (1/5)
1: 2560 (2/5)
1: 320 (5/5)
0
0
0
0
0
0
śr. 105
śr. 1,2 (1/5)
0
0
1: 40 (2/5)
1: 80 (1/5)
0 (5/5)
Niedokrwistość: średnio – 9,3 ± 1,2 g/dl (zakres: 6,9-11,2 g/dl) obserwowano u wszystkich dzieci przed rozpoczęciem leczenia CYP. W okresie pierwszych trzech miesięcy leczenia CYP wartości morfotyczne uległy poprawie do średnio 12,5 ± 1,1 g/dl (zakres: 10,3-14,9 g/dl).
Towarzyszącą niedokrwistości leukopenię – 3,9 tys./mm3 i obniżony poziom krwinek płytkowych – 7 tys./mm3 stwierdzono tylko u pacjenta nr 1 przed rozpoczęciem leczenia CYP. Pacjent ten otrzymywał wielokrotne przetoczenia masy erytrocytarnej, masy płytkowej tak, że leczenie dożylne CYP rozpoczął przy prawidłowych wartościach morfotycznych krwi. W trakcie leczenia CYP u tego pacjenta nie obserwowano małopłytkowości, a poziom leukocytozy utrzymywał się w granicach 4,1-8,6 tys./mm3.
Miano ds-DNA u wszystkich dzieci przed rozpoczęciem leczenia CYP wynosiło 1:320. W wyniku zastosowanego leczenia u wszystkich dzieci uzyskano zerowe miano przeciwciał ds- DNA po 6 pulsach z CYP (tab. 3).
Miano ANA przed rozpoczęciem leczenia było wysokie i wynosiło: 1: 2560 (pacjenci nr 1,4), 1:1280 (pacjent nr 5), 1: 640 (pacjenci nr 3,4). Zerowy poziom przeciwciał ANA uzyskano u 2 dzieci (po 10 i 11 pulsie), u 3 pozostałych miano ANA obniżyło się do wartości 1:40-1:80 (po 8 i 9 pulsach).
Wartości składowych C3 i C4 dopełniacza były obniżone u wszystkich dzieci. W wyniku zastosowanego leczenia obserwowano normalizację wartości składowych dopełniacza: C3 u wszystkich dzieci po 3-7 pulsach, C4 u 4 dzieci po 3-8 pulsach. U jednego dziecka (pacjent nr 3) po 9 pulsach poziom C3 jest nadal obniżony.
Zmiany w moczu ustąpiły u 4 pacjentów, u jednego zdecydowanie zmniejszyły się (pacjent nr 5) i występują pod postacią białkomoczu 20 mg/kg/dobę. Ustąpienie krwinkomoczu obserwowano po 7-8 pulsach, białkomoczu po 3-6 pulsach.
W trakcie dożylnego leczenia CYP rozpoznano (tab. 4): po 7 pulsie półpasiec u jednego dziecka (pacjent nr 2), masywną grzybicę jamy ustnej u jednego dziecka (pacjent nr 4), co było powodem wydłużenia odstępów między pulsami CYP o 4 tygodnie.
Tabela 4. Objawy niepożądane leczenia dożylnego cyklofosfamidem nefropatii toczniowej u dzieci z IV i V klasą zmian wg WHO.
Numer pacjentaIlość pulsów CYPdawka CYP/pulsCyclofosfamid/CYP dożylnie/dawkaCzas leczenia CYP (mies.)Objawy niepożądane cyklofosfamidu
mg/kuracjęmg/kg/kurację
113750 mg965015027nudności
29900 mg810015715półpasiec
391000 mg900015015(-)
411750 mg825015119grzybica jamy ustnej leukopenia
58750 mg600014212przejściowe zaburzenia miesiączkowania
Najniższy poziomy leukocytozy – 3,6 tys./mm3 (pacjent nr 4) spowodował zmniejszenie jednorazowe dawki dożylnie podawanego CYP o 250 mg/wlew.
Przejściowe zaburzenia miesiączkowania wystąpiły u jednej dziewczynki (pacjent nr 5). Po 6 miesiącach od odstawienia CYP obserwowano prawidłowe miesiączki.
Zgaga i nudności wystąpiły u pacjenta nr 1 przy 9 pulsie (dawka CYP – 750 mg/wlew). W trakcie kolejnych pulsów dolegliwości tych nie obserwowano.
Po zakończeniu przyjętego protokołu leczenia wszystkie dzieci otrzymują encorton 15 mg/48 godzin (0,2-0,3 mg/kg/48 godz.).
Omówienie
Cyklofosfamid podawany dożylnie stosowany jest od ponad 20 lat w ciężkich postaciach tocznia układowego. Jako standardowe leczenie stosowany jest w rozplemowych postaci toczniowego zapalenia nerek u dorosłych (8-11). Znajduje również zastosowanie w leczeniu nefropatii toczniowej u dzieci i młodzieży (12-19).
W grupie pięciorga dzieci leczonych przez nas cyklofosfamidem podawanym dożylnie, średni wiek pacjentów w chwili zachorowania wynosił 13,6 lat, z przewagą płci żeńskiej (4:1), co jest zgodne z obserwacjami Camerona (2).
Wskazaniem do podania dożylnie CYP w leczonej przez nas grupie dzieci był klinicznie ciężki przebieg nefropatii (niewydolność nerek – 3/5, nadciśnienie tętnicze – 3/5, zespół nerczycowy z krwinkomoczem/krwiomoczem – u wszystkich dzieci), wysoka aktywność immunologiczna choroby (początkowe miana przeciwciał ANA: 1:2560-1:640, obecność przeciwciał ds-DNA u wszystkich dzieci) oraz obecność w biopsji nerki zaawansowanych zmian: IV° (4/5) lub V° (1/5) wg klasyfikacji WHO dla tocznia. Podobne wskazania do zastosowania u dzieci CYP dożylnie podają inni autorzy (7, 12, 13, 14).
W omawianej grupie czas leczenia uzależniony był od stanu klinicznego pacjenta i aktywności choroby, wynosił średnio – 18 miesięcy.
Najkrócej – 12 miesięcy (8 pulsów) leczona była dziewczynka (pacjent nr 5), która jako pierwsza została włączona do tego schematu leczenia. Sumarycznie w przebiegu choroby otrzymała największą dawkę cyklofosfamidu (doustnie i dożylnie) – 230 mg/kg/kurację, a mimo to nie uzyskano pełnej remisji choroby.
Najdłużej – 27 miesięcy (13 pulsów) CYP dożylnie podawano pacjentowi nr 1, który był w najcięższym stanie klinicznym w momencie rozpoczynania tego schematu leczenia i otrzymywał dawki CYP redukowane do stopnia niewydolności nerek.
Pacjentki nr 2, 3, 4 były leczone CYP dożylnie odpowiednio przez 15,15,19 miesięcy.
Dawka sumaryczna CYP u żadnego pacjenta nie przekroczyła 10 g/kurację. Pacjenci otrzymali sumaryczną średnią dawkę CYP – 8,22 g/kurację/pacjenta tj. średnio – 150 mg/kg/kurację.
W piśmiennictwie nie ma ustalonego optymalnego czasu leczenia dzieci CYP dożylnie. Według niektórych autorów dawka CYP 500-1000 mg/m2, powinna być podawana dożylnie co najmniej przez 1 rok u dzieci z IV klasą nefropatii toczniowej (13).
Natomiast Niaudet (7) po 6 miesiącach dożylnego leczenia CYP, dalszy rodzaj leczenia uzależnia od wyniku powtórnej biopsji nerki. Jeśli zmiany w nerkach są nadal aktywne to proponuje podawanie azatiopryny ze stopniowo zmniejszanymi dawkami prednisonu; w lżejszych przypadkach stosuje pulsy z metylprednisolonu, a następnie prednison 1-1,5 mg/kg/dobę.
U żadnego z naszych pacjentów nie wykonywaliśmy kontrolnej biopsji nerek, ze względu na remisję kliniczną i wyciszenie immunologiczne choroby.
Leczenie dożylne cyklofosfamidem nefropatii toczniowej w opisywanej grupie dzieci spowodowało ustąpienie klinicznych, immunologicznych i biochemicznych objawów tocznia u 4 dzieci oraz ich zmniejszenie u jednego dziecka w trakcie 46 miesięcy obserwacji.
Korzystny efekt dożylnego leczenia CYP przedstawiało wielu autorów (8, 9, 10). Houssiau (10), oceniając efekt terapeutyczny zależny od dawki CYP w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących dożylnie wysokie dawki CYP (6 pulsów co miesiąc oraz 2 pulsy co 3 miesiące, łącznie 8 pulsów w sumarycznej dawce 8,5 g ± 1,9 g/kurację) vs niskie dawki CYP (6 pulsów po 500 mg/dawkę co 2 tygodnie, łącznie 3 g/kurację) zauważył, że obniżenie poziomu kreatyniny, wydalania dobowego białka i podwyższenie poziomu składowej C3 dopełniacza miała miejsce w 1 roku obserwacji w obu grupach, i że odpowiedź na leczenie nie różniła się między grupami. Na ten wynik mogły mieć wpływ: czas od zachorowania do wykonania biopsji nerki i rozpoczęcia leczenia oraz postać histologiczna toczniowego zaplenia nerek (mezangialne rozplemowi kłębkowe zapalenie nerek z zespołem nerczycowym stwierdzono tylko u 22% pacjentów).
Boumpas (9) analizując wśród dorosłych skuteczność leczenia CYP dożylnie w zależności od czasu leczenia 6 miesięcy (6 pulsów) vs 30 miesięcy (łącznie 14 pulsów) wykazał mniejsze prawdopodobieństwo nawrotów nefropatii toczniowej w grupie pacjentów dłużej leczonych (2 lata vs 6 mies. – 25% vs 55%).
Barbano i wsp. (14) obserwując średnio przez 8 lat (1,5-18,9 lat) dzieci z nefropatią toczniową, które otrzymały dożylnie 13 pulsów z CYP (zakres: 6-27 pulsów), stwierdzili dłuższy czas przeżycia, lepszą renoprotekcję, brak istotnych objawów niepożądanych w porównaniu z dziećmi leczonymi wyłącznie sterydami. Ponadto dzieci leczone CYP dożylnie miały mniejsze zaburzenia wzrastania.
Obserwacje Lehmana (12) dotyczące dzieci z opornym na sterydy toczniowym zapaleniem nerek – LEN (GFR <100 ml/min/1,73 m2) oraz dzieci ze sterydozależnym LEN lub nasilonymi objawami ubocznymi sterydoterapii, u których zastosowano dożylnie CYP co miesiąc (7x), potem co 3 miesiące (łączny okres leczenia 36 miesięcy, podano 17 dawek CYP dożylnie) wykazały poprawę poziomu Hb (11vs 13 g/dl) oraz poziomu C3 i C4 (p<0,005), redukcję dawki sterydów z 31 ± 5 do 14 ± 2 mg/dobę (p<0,005), spadek białkomoczu dobowego z 3121 ± 913 do 1016 ± 364 mg/24 godz. (p<0,005), poprawę GFR z 57,5 ± 11 do 121 ± 24, 5 ml/min/1,72 m2. Wg Lehmana (12) dożylne pulsy CYP są najskuteczniejsze w przypadku rozlanych zmian rozplemowych (IV klasa wg WHO) lub błoniasto-rozplemowej nefropatii toczniowej (MBPGN). W nefropatii błoniastej (MBGN) ich zastosowanie jest mniej skuteczne. Według tego autora (19) u pacjentów z nawracającą postacią rozlanego rozplemowego zapalenia nerek w przebiegu tocznia, którzy wcześniej byli leczeni CYP dożylnie, należy zastosować skojarzone leczenie z metotreksatem (MTX): 9 comiesięcznych wlewów CYP w dawce 750-1000 mg/m2/mies. i MTX (50-300 mg/m2/mies.) podawane tego samego dnia. Takie leczenie jest skuteczne w opanowaniu nawrotu choroby i pozwala na redukcję dawki sterydów z 27,5 mg/dobę do 12,5 mg/dobę po 4 latach obserwacji.
W trakcie stosowania dożylnych wlewów z cyklofosfamidu w omawianej grupie dzieci liczono się z możliwością wystąpienia opisywanych objawów ubocznych, takich jak: krwotoczne zapalenie pęcherza, nudności i wymioty, neutropenia, łysienie, infekcje Herpes-zoster, posocznica, brak miesiączki (16-18). Wystąpiły one sporadycznie. Związane to było prawdopodobnie z założoną maksymalną dawką 10 g CYP na kurację. Dawka ta jest dużo niższa w porównaniu z dawkami, po których opisano występowanie odległych objawów niepożądanych CYP (19), takich jak:
– toksyczność dla gonad kobiecych (mniejsza u kobiet <25 r.ż., mniejsza, gdy ilość pulsów <15 pulsów; rzadko u dziewcząt <20 r.ż., które otrzymały dawkę kumulacyjną <40 g lub <10-20 g/m2,
– niepłodność u chłopców (rzadko o ile otrzymają dawkę kumulacyjną = 4g/m2, ryzyko rośnie po podaniu kumulacyjnej dawki> 9 g/m2 lub> 25 g/kurację,
– choroby limfoproliferacyjne (opisywano nowotwory skóry, pęcherza, leukemię u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali kumulacyjną dawkę CYP doustnie powyżej 50 g). Szczyt zachorowań na choroby limfoproliferacyjne obserwowano po 7 latach od rozpoczęcia leczenia CYP. Nie opisano nowotworów u dzieci z toczniowym zapaleniem nerek, które zwykle otrzymują niższe dawki kumulacyjne. Najmłodszy opisany pacjent z nowotworem to 17-letnia dziewczynka z toczniem trzewnym, której podano 20 g CYP doustnie (20).
Mimo pozytywnego efektu leczenia CYP, opisywana toksyczność i nietolerancja dożylnie podawanego cyklofosfamidu, możliwość nawrotu aktywnego zapalenia nerek mimo leczenia, zachęcają do szukania alternatywnych terapii immunosupresyjnych. Ostatnio niektórzy autorzy (21, 22) obserwowali korzystny efekt mykofenolanu mofetilu (MMF) w leczeniu toczniowego zapalenia nerek. Możliwość leczenia MMF dzieci stwarza nowe perspektywy terapeutyczne w leczeniu nefropatii toczniowej.
Wnioski
1) Cyklofosfamid podawany dożylnie jest skuteczny w leczeniu młodzieńczej nefropatii toczniowej.
2) Nie obserwowano istotnych objawów ubocznych stosowanego leczenia CYP dożylnie.
Piśmiennictwo
1. Tan EM et al.: The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25, 1271-1277. 2. Cameron JS: Lupus nephritis in children and adolescence. Pediatr Nephrol 1994; 8: 230-249. 3. Sieniawska M: Toczeń rumieniowaty układowy [W:] Nefrologia dziecięca. Tom 2. Red. Sieniawska M, Wyszyńska T. Warszawa, Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa” 2003; 173-191. 4. Lupus nephritis, lupus-like syndrome, anthiphospholipid antibody syndrome. [W:] Churg J, Bernstein J, Glassock RJ: Reanal disease: classification and atlas of glomerular disease. 2nd ed. New York: Igaku-Shoin 1995; 151-179. 5. Hill GS et al.: A new index for evaluation of renal biopsies in lupus nephritis. Kidney Int 2000; 58: 1160-1173. 6. Schawrtz MM: Lewis EJ: Rewriting the histological classification of lupus nephritis. J Nephrol 2002; 15: S11. 7. Niaudet P: Jreatment of lupus nephritis in children. Pediatr Nephrol 2000; 4: 158-166. 8. Steinberg AD, Steinberg SC: Long-term preservation of renal function in patients with lupus nephritis reciving treatment that includes cyclophosphamide versus those treated with prednisone only. Artritis Rheumatol 1991; 34: 945-950. 9. Boumpas et al.: Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regiments of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992; 34: 741-745. 10. Houssiau et al.: Immunosuppresive Therapy in Lupus Nephritis (the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide). Arthritis Rheum 2002; 40, 8: 2121-2131. 11. Contreras G. et al.: Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350, 10: 971-980. 12. Lehman TJ: Intermittent intravenous cyclophosphamide therapy for lupus nephritis. J Pediatr 1989; 114: 1055-1060. 13. Brogan PA, Dillon MJ: The use of immunosuppressive and cytotoxic drugs in non-malignant disease. Arch Dis Child 2000; 83: 259-264. 14. Barbano G et al.: Childhood-onset lupus nephritis: a single-center experience of pulse intravenous cyclophosphamide therapy. J Nephrol 2002; 15(2): 123-129. 15. Saberi M: Remisson of infantile systemic lupsu erythematous with intravenous cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 1998; 2, 2: 136-138. 16. Opastirakul S, Chartapisak W: Infection in children with lupus nephritis receving pulse and oral cyclophosphamide theraphy. Pediatr Nephrol 2005; 20: 1750-1755. 17. Reiley P et al.: Intravenous cyclophosphamide pulse therapy in juvenile dermatomyositis. A review of efficacy and safety. Rheumathology 2004; 43: 491-496. 18. Laoprasopwattana K, Dissaneewate P, Vachvanichsanong P: Fatal infection in children with lupus nephritis treated with intravenous cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 2009; 12: ePub. 19. Lehman TJ, Edelheit BS, Onel KB: Combined intravenous methotrexate and cyclophosphamide for refractory childhood lupus nephritis for refractory lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 321-323. 20. Alivizatos G et al.: Bladder cancer in a young girl with systemic lupus erythematosus treated with cyclophosphamide. Acta Urol Belg 1991; 59: 133-137. 21. Ginzler EM, Aranow C: Mycophenolate mofetil in lupus nephritis. Lupus 2005; 14: 59-64. 22. Chan TM et al.: Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J Am Soc Nephol 2005; 16, 4: 1076-84.
otrzymano: 2009-01-16
zaakceptowano do druku: 2009-01-26

Adres do korespondencji:
*Hanna Szymanik-Grzelak
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
tel.: (22) 621-98-63
e-mail: h.szymanik@interia.pl

Nowa Pediatria 2/2009
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria