Czytelnia Medyczna » Postępy Fitoterapii » 1/2006 » Naryngenina i jej pochodne – flawanony o wielokierunkowej aktywności farmakologicznej*

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Mamy sprzęt do ręcznej obróbki krawędzi i ślizgów - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

*Loretta Pobłocka-Olech, Karina Marcinkowska, Mirosława Krauze-Baranowska

Naryngenina i jej pochodne – flawanony o wielokierunkowej aktywności farmakologicznej*

Naringenin and its derivatives – flavanones with multidirectional pharmacological activity

Katedra i Zakład Farmakognozji z Ogrodem Roślin Leczniczych Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik Katedry i Zakładu: prof. dr hab. Wojciech Cisowski

Summary
Naringenin and its derivatives are constituents of some fruits (grapefruits, oranges, mandarins) and herbal medicinals (Salicis cortex). Over last years pharmacological activity of flavanones was extensively investigated – including naringenin and its prenyl derivatives (6-PN and 8-PN). The article presents the results of research on estrogenic, antiarteriosclerotic, antiulcer, antioxidant and neuroprotective activities of these compounds

Key words: naringenin, prenyl derivatives, flavanones, pharmacological activity.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Lingua Latina ad usum pharmaciae studentium

Miód odżywia leczy pielęgnuje

Farmakologia tom 1-2

Flawanony należą do grupy związków flawonoidowych rzadko spotykanych w świecie roślinnym, stanowiących jednocześnie składniki codziennej diety człowieka (naryngenina i jej pochodne) oraz leczniczych surowców roślinnych (kora wierzby – Salicis cortex). Dotychczas na tle innych połączeń flawonoidowych – flawonoli oraz flawonów, aktywność farmakologiczna flawanonów pozostawała w dużym stopniu nieznana. Badania ostatnich lat, szczególnie naryngeniny i jej pochodnych, przyniosły wiele interesujących wyników oraz wskazały na nowe możliwości zastosowania w lecznictwie pojedynczych, izolowanych związków, bądź zawierających je surowców roślinnych.

Naryngenina (5,7,4´-trihydroksyflawanon) (rycina 1) jest aglikonem – pochodną uwodornionego flawonu, nie zawierającego podwójnego wiązania między atomami węgli C-2 i C-3 (flawanon). Większość flawanonowych połączeń glikozydowych w świecie roślinnym stanowią O-glikozydy obok rzadko spotykanych form C-glikozydowych (1). Dotychczas wyodrębniono i zidentyfikowano około 100 struktur aglikonów oraz 350 glikozydów flawanonowych, w tym 5 związków o charakterze C – glikozydów. Flawanony występują zazwyczaj w formie rutynozydów z fragmentem cukrowym przyłączonym w pozycji C-7 (2). W przyrodzie bogatym źródłem flawanonów są owoce cytrusowe, przede wszystkim pomarańcze ( Citrus sinensis) i mandarynki ( Citrus reticulata), zawierające narirutynę (7-O-rutynozyd 5,7,4´-trihydroksyflawonu) (ryc. 1) i hesperydynę (7-O-rutynozyd 5,7,3´-trihydroksy-4´-metoksyflawanonu-hesperetyny) (ryc. 1) (2, 3).

Ryc. 1. Wzory strukturalne flawanonów: A – naryngeniny, B – hesperydyny i C – narirutyny (izonarynginy).

Narirutyna i naryngina, nadająca gorzki smak owocom, są obecne w grejpfrutach ( Citrus paradisi) (20% i 70%, odpowiednio) (3). Niewielkie stężenia naryngeniny wykryto w pomidorze i jego przetworach (3). Prenylowe pochodne flawanonowe w formie wolnych aglikonów występują w gatunkach rodzin Moraceae, Leguminosae, Asteraceae i Cannabaceae, m.in. 6- i 8-prenylonaryngeninę (6-PN i 8-PN) zidentyfikowano w szyszkach chmielu (Humulus lupulus) oraz w piwie, obok izoksantohumolu i chalkonu ksantohumolu (2).

Do kierunków aktywności farmakologicznej naryngeniny i jej pochodnych należą: działanie estrogenne (3-11), obniżające poziom cholesterolu (3, 12-14), przeciwzapalne (3), przeciwwrzodowe (15-17), rozkurczowe (18, 19), ochronne na skórę (20, 21) i przeciwnowotoworowe (7, 8).

Działanie estrogenopodobne

Estrogeny pełnią funkcję regulacyjną w obrębie układu krwionośnego, nerwowego i kostnego oraz układu moczowo-płciowego – męskich i żeńskich organów rozrodczych (4). W lecznictwie są stosowane w zapobieganiu i łagodzeniu symptomów przekwitania oraz w antykoncepcji (4). Posiadają one korzystny wpływ w leczeniu osteoporozy i chorób układu sercowo-naczyniowego (4). Efektem ubocznym terapii estrogenami jest stymulacja zmian nowotworowych, m.in. rozwój nowotworu piersi (4).

Fitoestrogeny to polifenolowe, niesteroidowe związki roślinne wiążące się z receptorami estrogenowymi (ERs) o działaniu podobnym do fizjologicznych estrogenów (4). Liczne doniesienia naukowe podkreślają znaczenie diety bogatej w fitoestrogeny, głównie obecne w soji, jako czynnik zmniejszający ryzyko rozwoju raka prostaty, okrężnicy oraz schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Z drugiej strony należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko „spożycia” znacznych ilości tych związków, jako składników żywności.

Mechanizm działania fitoestrogenów opiera się na wiązaniu receptorów estrogenowych dwóch typów: ERα i ERβ. Receptor ERα wykazuje wysoką ekspresję w macicy oraz w jądrach, jajnikach i nerkach, podczas gdy ERβ głównie w prostacie oraz w macicy, jajnikach, jądrach, kościach, płucach i mózgu (4). Jednocześnie fitoestrogeny oddziałują na enzymy uczestniczące w biosyntezie estrogenów (4). Fitoestrogeny, podobnie jak leki syntetyczne, będąc selektywnymi modulatorami ER (SERMs), mogą pełnić funkcje agonistów lub antagonistów receptorów estrogenowych w zależności od izoformy receptora. Do grupy roślinnych estrogenów są zaliczane izoflawonoidy – kumestrol, genisteina, ekwol, daidzeina, biochanina A, flawanony pochodne naryngeniny oraz stilbeny i lignany (4). Stwierdzono, że naryngenina wywiera działanie antyestrogenne w obecności receptorów ERα, natomiast w obecności receptorów ERβ wykazuje działanie podobne do 17β-estradiolu (8).

Naryngenina, w mniejszym stopniu niż 4,4´-dihydroksychalkon, genisteina i izolikwirytygenina, współzawodniczy z 17β-estradiolem o wiązanie z receptorem estrogenowym w komórkach COS-7 (6). Aktywność estrogenową flawonoidowych związków naturalnych opisano w następującej kolejności: 17β-estradiol>> 4,4´-dihydroksychalkon = izolikwirytygenina = genisteina> floretyna = 4´,7-dihydroksyflawanon = naryngenina = apigenina. Siła oddziaływania z receptorem zwiększa się ze wzrostem stężenia analizowanych związków. Działanie estrogenopodobne naryngeniny jest 10³-10⁴-krotnie słabsze niż 17β-estradiolu (6).

Wysoce aktywnym fitoestrogenem w warunkach in vitro jest 8-prenylonaryngenina (8-PN) (ryc. 2) występująca w drewnie Anaxagorea luzonensis oraz w szyszkach chmielu i w piwie (9).

Ryc. 2. Wzór strukturalny 8-prenylonaryngeniny (8-PN).

Zbliżoną aktywnością do 8-PN charakteryzuje się 6-(1,1-dimetyloallilo)-naryngenina (6-DMAN) (ryc. 3) z liści afrykańskiego drzewa Monotes engleri.

Ryc. 3. Wzór strukturalny 6-(1,1-dimetylallilo)-naryngeniny (6-DMAN).

Powinowactwo 8-prenylonaryngeniny do receptorów ERα i ERβ jest większe niż w przypadku uznanych za najbardziej aktywne izoflawonoidów: kumestrolu i genisteiny (ryc. 4) (22). Zmiana położenia podstawnika prenylowego z pozycji C-8 na C-6 powoduje zanik aktywności estrogennej. Dla obydwu prenylowych pochodnych naryngeniny wykazano in vitro działanie przeciwnowotworowe poprzez wpływ na kompleks białek adhezyjnych E-kadheryny/kateniny. Odkrycie to wymaga dalszych badań w warunkach in vivo.

Ryc. 4. Wzór strukturalny genisteiny.

Aktywność pochodnych naryngeniny badano w modelu receptora estrogenowego w komórkach drożdży oraz na linii komórek MVLN-ERα-pozytywne komórki ludzkiego nowotworu piersi MCF-7 (9). 8-Prenylonaryngenina i 6-DMAN w eksperymencie z użyciem komórek MVLN były aktywne w stężeniach 5x10^-6 i 10^-6 M odpowiednio, w porównaniu do estradiolu aktywnego w stężeniu 10^-8 M. W innych badaniach na komórkach MVLN, 6-DMAN ujawniła nieznacznie silniejszy efekt od genisteiny i 8-prenylonaryngeniny (10). Na linii komórek raka piersi (MCF-7) wykazano, że aktywność estrogenna 8-prenylonaryngeniny była 25 razy wyższa od aktywności izoflawonu – genisteiny (23). Podobnie, w eksperymentach na receptorze ERβ w drożdżach, 8-prenylonaryngenina charakteryzowała się silniejszą aktywnością estrogenową w porównaniu do 6-DMAN i genisteiny (24).

Estrogeny są odpowiedzialne za rozwój raka piersi (5). Hamowanie aromatazy i dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej (17β-HSD) – enzymów uczestniczących w biosyntezie hormonów steroidowych, może zmniejszać ryzyko wystąpienia nowotworu (5). Naryngenina oraz 4-hydroksychalkon najsilniej spośród testowanych flawanonów (7-hydroksyflawanon, eriodykcjol, hesperetyna) i chalkonów (2´-hydroksychalkon, 4´-hydroksychalkon, 2´,4´-dihydroksychalkon, 2´,4-dihydroksychalkon, 2´-hydroksy-4´-metoksychalkon, pinostrobina, izolikwirytygenina, chalkon naryngeniny, floretyna, chalkon eriodykcjolu, chalkon hesperetyny) hamowały aktywność aromatazy i dehydrogenazy 17b-hydroksysteroidowej (17b-HSD) (5). Wykazano, że naryngenina, w stężeniu 50 mM hamuje aktywność aromatazy w ponad 90%, natomiast dehydrogenazy 17b-hydroksysteroidowej w 76,5% (5).

8-Prenylonaryngeninę, 6-DMAN i naryngeninę badano pod kątem aktywności antyandrogennej w modelu receptora androgenowego w komórkach drożdży i analizę specyficznego antygenu prostaty (PSA = prostate specific antigen) (11). 6-DMAN i 8-PN hamowały aktywność dihydrotestosteronu, natomiast naryngenina nie wykazała aktywności antyandrogennej. 6-DMAN hamowała powstawanie PSA, jakkolwiek związek okazał się mniej aktywny od bikalutamidu – antyandrogenu stosowanego w leczeniu raka prostaty. Eksperyment wykazał, że efekt antyandrogenny związków jest niezależny od aktywności estrogenowej (11).

Wpływ flawanonów na receptory estrogenowe oraz ich aktywność pro- i antynowotworowa nie zostały jeszcze dokładnie zbadane i są one w ostatnich latach obiektem szczególnego zainteresowania naukowców.

Naryngenina wykazuje działanie antyproliferacyjne wobec szeregu linii ludzkich nowotworów m.in. MCF-7. W jego mechanizmie wymienia się m.in. stymulację aktywacji p38/MAPK prowadzącą do aktywacji proapoptotycznej kaspazy 3 (8), hamowanie stymulowanego insuliną wychwytu glukozy (o około 25%) (8). Należy podkreślić, że hamowanie wychwytu glukozy występuje w stężeniach naryngeniny osiąganych w warunkach fizjologicznych – 10 μM, co wskazuje na potencjalne znaczenie terapeutyczne związku (8).

Aktywność przeciwnowotworową naryngeniny oceniano w modelu chemicznie indukowanego 7,12-dimetylobenz(a)antracenem (DMBA) raka piersi u szczurów (7). W eksperymencie jednej grupie szczurów podawano sok grejpfrutowy, a drugiej naryngeninę w stężeniu porównywalnym do zawartego w soku z grejpfruta. W obu przypadkach odnotowano spowolnienie rozwoju zmian nowotworowych.

Działanie obniżające poziom cholesterolu oraz przeciwmiażdżycowe

Naryngenina silniej obniża poziom cholesterolu całkowitego oraz słabiej poziom frakcji HDL (High-Density Lipoprotein) w porównaniu z rutyną i kwasem nikotynowym, stosowanym jako lek przeciwmiażdżycowy (14). Obserwowano w badaniach na królikach z dietą bogatą w cholesterol, że podawanie naryngeniny powoduje spadek poziomu LDL (Low Density Lipoprotein) w osoczu i cholesterolu w wątrobie (3). W przypadku TAG (triacyloglicerole), naryngenina obniża ich poziom porównywalnie z kwasem nikotynowym (14). W warunkach in vitro z użyciem testu TBARS wykazano, że naryngenina w stężeniu 25 μM wywiera efekt proutleniający w oksydacji LDL w środowisku siarczanu miedzi. Natomiast jej prenylowe pochodne (6-PN i 8-PN), obecne w chmielu i piwie, ujawniły właściwości antyoksydacyjne.

Nadprodukcja w wątrobie apolipoprotein (apoB-Lp) stanowi podłoże szeregu hiperlipoproteinemii, włączając hiperlipidemię oraz hipercholesterolemię, prowadząc w rezultacie do zmian miażdżycowych w obrębie naczyń obwodowych i mózgowych. Naryngenina w stężeniu 200 μM zmniejsza wydzielanie o około 52% apolipoproteiny (apoB) i selektywnie zwiększa jej degradację w hepatocytach (12). Badania przeprowadzone na linii komórek nowotworu wątroby HepG2 wykazały, że hamowanie wydzielania apoB jest spowodowane zmniejszeniem gromadzenia triglicerydów w siateczce endoplazmatycznej w wyniku inhibicji MTP (białko transportujące mikrosomalne triglicerydy) (12). Ponadto naryngenina hamuje syntezę estrów cholesterolu poprzez inhibicję ekspresji i aktywności acylotransferazy cholesterolu (ACAT), enzymu katalizującego jego estryfikację (3).

Naryngenina wykazuje również działanie antyagregacyjne w wyniku hamowania fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów w płytkach krwi, dzięki czemu zapobiega miażdżycy.

Jedną z przyczyn hipercholesterolemii jest brak równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a działaniem mechanizmów ochronnych (13). Zarówno erytrocyty jak i wątroba mają enzymy o właściwościach antyoksydacyjnych, są to katalaza i dysmutaza nadtlenkowa. Katalaza jest jednym z najważniejszych enzymów uczestniczących w przemianach H₂O₂, który chroni erytrocyty przed reaktywnymi związkami tlenu. Enzymem o podobnym działaniu jest paraoksonaza osoczowa, związana z HDL, hydrolizująca nadtlenki lipidów. Inne enzymy, jak glutation (GSH) chronią komórki przed toksycznymi związkami chemicznymi pochodzenia egzo- i endogennego.

Przeciwmiażdżycowe właściwości naryngeniny i jej eteru 7-O-acetylowego badano na szczurach karmionych przez 6 tygodni pożywieniem wzbogaconym w cholesterol obserwując zmiany aktywności enzymów: katalazy i dysmutazy nadtlenkowej, paraoksonazy osoczowej i peroksydazy glutationu (13). Naryngenina, a także w większym stopniu jej eter, hamowały w wątrobie oraz zwiększały w erytrocytach aktywność katalazy i dysmutazy nadtlenkowej, powodując obniżenie poziomu anionów nadtlenkowych. Odnotowano podwyższoną aktywność paraoksonazy osoczowej w stosunku do grupy kontrolnej. Obydwa związki obniżały aktywność peroksydazy glutationu, zwiększając poziom glutationu w wątrobie. Naryngenina i jej eterowa pochodna znacząco zmniejszały poziom produktów peroksydacji lipidów w osoczu. Hamowanie utleniania lipidów blokuje powstawanie komórek piankowatych, dzięki czemu spada ryzyko wystąpienia miażdżycy.

Działanie wazorelaksacyjne i przeciwskurczowe

Naryngenina w porównaniu do chryzyny, wykazuje słabsze działanie hamujące skurcze jelit, ze względu na brak podwójnego wiązania między węglami C-2 i C-3 (18). Obecność grup – OH w pozycjach C-5 i C-7 flawanonu powoduje wzrost siły działania przeciwskurczowego. Przypuszcza się, że mechanizm przeciwskurczowej aktywności flawanonów polega na wzroście akumulacji cyklicznych nukleotydów, np. cAMP i hamowaniu skurczu. cAMP jest substratem dla enzymu fosfodiesterazy, którego inhibitorami są flawonoidy. Wykazano zależność pomiędzy stopniem hamowania skurczów izolowanej szczurzej aorty a zdolnością hamowania fosfodiesterazy. Z uwagi na fakt, że aktywność enzymu jest regulowana przez białko kalmodulinę uważa się, że flawonoidy wiążąc kalmodulinę unieczynniają ją. Wśród innych potencjalnych mechanizmów działania przeciwskurczowego flawonoidów opisywane jest indukowanie syntezy tlenku azotu i nitratów w różnych tkankach, np. w mięśniach gładkich żołądka i stymulacja relaksacji jako wynik zmiatania anionów nadtlenkowych.

Badania potwierdziły wazorelaksacyjne i hamujące fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów właściwości naryngeniny (19). Związek powoduje relaksację skurczów aorty szczura, wywołanych fenylefryną lub wysokimi stężeniami pozakomórkowego KCl. Nie wpływając na podstawowy wychwyt jonów Ca²⁺, zmniejsza ich napływ stymulowany fenylefryną i KCl do pozbawionej endotelium aorty. Naryngenina znacznie zwiększa w miocytach aorty produkcję cGMP i cAMP hamowaną przez fenylefrynę i wysokie stężenie KCl. Wykazuje także działanie hamujące fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów (PDE1, PDE4 i PDE5) w izolowanej aorcie wołowej.

Działanie ochronne na skórę

Bonina i wsp. (20) udowodnili w warunkach in vitro ochronne działanie na skórę kwercetyny, hesperetyny i naryngeniny przed promieniowaniem UV. Mechanizm procesu obejmuje hamowanie utleniania fosfatydylocholiny w błonach liposomów i zmniejszenie produkcji dialdehydu malonowego (MDA). Flawonoidy obniżały ilość MDA w zależności od zastosowanego stężenia, a efektywność ich działania malała w kolejności: kwercetyna> hesperetyna> naryngenina. Aktywność ochronna flawonoidów wynika z ich zdolności zmiatania wolnych rodników. Kwercetyna wykazuje najsilniejsze działanie antyrodnikowe w przeciwieństwie do hesperetyny i naryngeniny. Cząsteczka kwercetyny działa jak ekran absorbujący promieniowanie UV, nie dopuszczając do powstawania wolnych rodników oraz reakcji łańcuchowych przez nie zapoczątkowywanych. Jednak strukturalnie odmienne hesperetyna i naryngenina wykazują słabsze działanie antyrodnikowe, ale ze względu na lepszą absorpcję i właściwość penetracji do głębszych warstw skóry stanowią bardziej korzystne składniki preparatów ochronnych (21).

Działanie przeciwwrzodowe

Jednym z czynników wpływających na wydzielanie soku żołądkowego jest histamina (16). Jej nadmierna produkcja i uwalnianie powoduje chorobę wrzodową (16). Naryngenina wykazuje działanie przeciwhistaminowe, hamując dekarboksylazę histaminy i stabilizując mastocyty (16). Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno naryngenina, jak i kwercetyna, znacznie zmniejszają stężenie histaminy w żołądku, nie obniżając kwaśności ani całkowitej ilości wydzielanego soku żołądkowego (16). Obydwa flawonoidy hamują aktywność lipooksygenazy, co ogranicza powstawanie leukotrienów. Leukotrieny są czynnikami prozapalnymi i warunkują uwalnianie enzymów lizosomalnych oraz produkcję nadtlenków. Inhibitory lipooksygenazy mogą ułatwiać regenerację błony śluzowej poprzez aktywność antyrodnikową. Naryngenina i kwercetyna przyspieszają leczenie ostrych i przewlekłych owrzodzeń błony śluzowej u szczurów (16).

Bae i wsp. (15) wykazali, że naryngenina hamuje wzrost Helicobacter pylori i jest słabym inhibitorem enzymu bakteryjnego – ureazy (15). Ureaza produkowana przez H. pylori hydrolizuje mocznik do CO₂ i NH₃, który alkalizuje środowisko żołądka i niszczy błonę śluzową (17). Późniejsze badania nie potwierdziły jednak wpływu naryngeniny na ureazę (17).

Właściwości przeciwutleniające

Przypuszcza się, że mechanizm działania przeciwutleniającego flawonoidów opiera się m.in. na zdolności modyfikowania procesów błonowych w komórkach, w tym utleniania wolnorodnikowego lipidów błonowych. Proces ten jest związany również z właściwościami strukturalnymi cząsteczek, ich zdolnością do penetracji przez błony oraz powierzchniowym oddziaływaniem z błonami (25). Działanie ochronne flawonoidów w stosunku do lipidów błonowych polega na oddawaniu wodoru z grup hydroksylowych i „zmiataniu” wolnych rodników, głównie rodnika OH i O₂ oraz rodnika alkoksylowego. Siła efektu ochronnego zależy także od współczynnika dyfuzji związków do błon i ich orientacji w membranach. W oparciu o badania autooksydacji z użyciem testu TBARS w homogenatach mózgowych szczurów, antyutleniające właściwości flawonoidów scharakteryzowano w kolejności: kwercetyna> rutyna>> hesperetyna> naryngenina. Z przeprowadzonych badań wynika, że rutyna, hesperetyna i naryngenina słabo przenikają przez błony biologiczne. W przypadku rutyny brak właściwości penetracji jest spowodowany obecnością w cząsteczce podstawnika cukrowego, który obniża rozpuszczalność w tłuszczach oraz decyduje o wielkości cząsteczki, co hamuje wnikanie do wnętrza błony. Kwercetyna najgłębiej penetruje błony biologiczne dzięki zdolności przybierania (w przeciwieństwie do hesperetyny i naryngeniny) płaskiej konformacji. Ustalono, że za właściwości antyoksydacyjne flawonoidów odpowiadają: (1) grupa katecholowa (ugrupowanie o-dihydroksy) w pierścieniu B, (2) podwójne wiązanie między węglami C-2 i C-3 (3), obecność grupy hydroksylowej w pozycji C-7 i C-5 oraz dodatkowo w pozycji C-3. Hesperetyna i naryngenina ze względu na brak podwójnego wiązania oraz obecność w naryngeninie tylko jednej grupy – OH, wykazują słabsze działanie (25).

Jednym z czynników katalizujących powstawanie wolnych rodników są jony Fe²⁺. W teście hamowania utleniania w obecności jonów Fe²⁺ sklasyfikowano aktywność antylipoperoksydacyjną badanych flawonoidów w kolejności: rutyna> hesperytyna> kwercetyna>> naryngenina (25).

Kolejnym mechanizmem przeciwutleniającego działania flawonoidów jest redukowanie lub chelatowanie metali, które generują wolne rodniki. Dla naryngeniny nie wykazano aktywności redukującej jony Fe³⁺ (26). W wyniku prowadzonych badań nad zdolnością flawonoidów do redukowania jonów Cu²⁺ i Fe³⁺ ustalono, że zdolność do redukcji jonów Cu²⁺ wzrasta z ilością grup – OH w cząsteczce, natomiast działanie redukujące jony Fe³⁺ zależy od obecności w cząsteczce podwójnego wiązania pomiędzy C-2 i C-3 w połączeniu z grupą 4-okso oraz wynika z obecności grupy katecholowej w pierścieniu B w połączeniu z grupą hydroksylową przy C-3 (26). Naryngenina zawierająca trzy grupy hydroksylowe redukuje jony Cu²⁺ silniej niż zawierająca trzy grupy hydroksylowe apigenina i genisteina. Ponadto związek wykazuje wyższą aktywność niż flawonoidy mające cztery grupy – OH, tj.: luteolina i kemferol.

Izoflawony i flawanony (w tym naryngenina), w przeciwieństwie do flawonów i flawonoli, nie tworzą chelatów z Cu²⁺ i Fe³⁺ (26).

Działanie na CYP3A4

Początkowo twierdzono, że naryngina i jej aglikon – naryngenina decydują o oddziaływaniu soku grejpfrutowego z cytochromem 3A4 (27). W badaniach na ludziach naryngina i naryngenina podawane w ilościach porównywalnych do ich zawartości w soku grejpfrutowym nie hamowały aktywności CYP3A. W późniejszych pracach wykazano, że występujące w soku grejpfrutowym w znacznie mniejszych ilościach furanokumaryny, dihydroksybergamotyna i bergapten hamują aktywność CYP3A4 i wpływają na metabolizm leków oraz ich poziomy w surowicy krwi (28).

Działanie neuroprotektywne

Naryngenina zmniejsza efekt neurotoksyczny indukowany peptydem β-amyloidowym (Aβ) (29). Aβ pośredniczy w mechanizmie wolnorodnikowym, jednym z głównych przyczyn choroby Alzheimera, zwiększając produkcję wolnych rodników i peroksydację lipidów w komórkach nerwowych, co w konsekwencji powoduje ich apoptozę. Podawanie naryngeniny zapobiega generowaniu wolnych rodników przez Aβ. W badaniach na myszach z amnezją aktywowaną skopolaminą, naryngenina spowalniała proces zaniku pamięci (29).

Wpływ na ukrwienie siatkówki

Naryngenina stymuluje ukrwienie siatkówki (30). W przeprowadzonych na szczurach badaniach wykazano pozytywne efekty w rekonwalescencji siatkówki po wywołaniu stanu jej niedokrwienia (30). Na królikach przeprowadzono podobny eksperyment, porównując działanie lecznicze flawonoidów różniących się liczbą grup hydroksylowych w cząsteczce (od 2 do 5) (31). Stwierdzono, że związki mające 3 grupy hydroksylowe (np. naryngenina) najsilniej zwiększają ukrwienie gałki ocznej poprzez stymulację przepływu krwi w naczyniach krwionośnych. Związki z czterema grupami – OH wywołują pośredni efekt, natomiast związki z ilością grup – OH powyżej czterech i poniżej trzech są nieaktywne. Obecność rutynozy lub grup metoksylowych w cząsteczce nie decyduje o efekcie leczniczym (31).

Prowadzone w ciągu ostatnich lat intensywne badania na poziomie biochemicznym oraz molekularnym właściwości biologicznych związków naturalnych – składników roślin leczniczych oraz użytkowych, kształtują inne spojrzenie na znaczenie w profilaktyce chorób oraz w ich leczeniu surowców pochodzenia roślinnego. Jednocześnie umożliwiają wyjaśnienie mechanizmów działania ekstraktów roślinnych, np. wykazanie właściwości przeciwwrzodowych naryngeniny potwierdza efekt ochronny ekstraktów z kory wierzby ( Salicis cortex) na błonę śluzową przewodu pokarmowego.

* Pracę przygotowano w ramach projektu zamawianego PBZ-KBN-092/PO5/2003/10

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Podstawy farmakologii ogólnej

Rynologiczne aspekty astmy aspirynowej

Reklama farmaceutyczna i pokrewna

Piśmiennictwo

1. Iwashina T.: The structure and distribution of the flavonoids in plants. J. Plant Res. 2000, 113, 287. 2. Tomas-Barberan F.A., Clifford M.N.: Flavanones, chalcones and dihydrochalcones – nature, occurence and dietary burden. J. Sci. Food Agric. 2000, 80, 1073. 3. Erlund I.: Review of the flavonoids quercetin, hesperetin, and naringenin. Dietary sources, bioactivities, bioavailability and epidemiology. Nutr. Res. 2004, 24, 851. 4. Cos P. et al: Phytoestrogens: Recent developments. Planta Med. 2003, 69, 589. 5. Le Bail J.C. et al: Chalcones are potent inhibitors of aromatase and 17b-hydroxysteroid dehydrogenase activities. Life Sci. 2001, 68, 751. 6. Miksicek R.J.: Commonly occuring plant flavonoids have estrogenic activity. Mol. Pharmacol. 1993, 44, 37. 7. So F.V. et al: Inhibition of human breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorigenesis by flavonoids and citrus juices. Nutr. Cancer 1996, 26, 167. 8. Totta P. et al: Mechanisms of naringenin-induced apoptotic cascade in cancer cells: Involvement of estrogen receptor a and b signalling. IUBMB Life 2004, 56, 491. 9. Zierau O. et al: Estrogenic activity of the phytoestrogens naringenin, 6-(1,1-Dimethylallyl)naringenin and 8-Prenylnaringenin. Planta Med. 2002, 68, 449. 10. Zierau O. et al: Naringenin-type flavonoids show different estrogenic effects in mammalian and teleost test systems. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326, 909. 11. Zierau O. et al: Antiandrogenic activity of the phytoestrogens naringenin, 6-(1,1-Dimethylallyl)naringenin and 8-Prenylnaringenin. Planta Med. 2003, 69, 856. 12. Borradaile N.M. et al: Inhibition of hepatocyte apoB secretion by naringenin: Enhanced rapid intracellular degradation independent of reduced microsomal cholesteryl esters. J. Lipid Res. 2002, 43, 1544. 13. Lee M.K. et al: Supplementation of naringenin and its synthetic derivative alters antioxidant enzyme activities of erythrocyte and liver in high cholesterol-fed rats. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2239. 14. Santos K.F.R. et al: Hypolipidaemic effects of naringenin, rutin, nicotinic acid and their associations. Pharmacol. Res. 1999, 40, 493. 15. Bae E.A., Han M.J., Kim D.H.: In vitro anti- Helicobacter pylori activity of some flavonoids and their metabolites. Planta Med. 1999, 65, 442. 16. Martin M.J., Motilva V., De la Lastra A.: Quercetin and naringenin: effects on ulcer formation and gastric secretion in rats. Phytother. Res. 1993, 7, 150. 17. Shin J.E. et al: In vitro inhibitory effect of flavonoids on growth, infection and vacuolation of Helicobacter pylori. Planta Med. 2005, 71, 197. 18. Hammad H.M., Shtaywy A.H.: Pharmacological effects of selected flavonoids on rat isolated ileum: Structure – activity relationship. Gen. Pharmac. 1997, 28, 767. 19. Orallo F. et al: Implication of cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibition in the vasorelaxant activity of the citrus-fruits flavonoid (±)-naringenin. Planta Med. 2005, 71, 99. 20. Bonina F. et al: Flavonoids as potential protective agents against photo-oxidative skin damage. Int. J. Pharm. 1996, 145, 87. 21. Saija A. et al: Influence of different penetration enhancers on in vitro skin permeation and in vivo photoprotective effect of flavonoids. Int. J. Pharm. 1998, 175, 85. 22. Miligan S. R. et al: The endocrine activities of 8-prenylnaringenin and related hop ( Humulus lupulus L.) flavonoids. J. Clin. Endocr. Metab. 2000, 85, 4912. 23. Kitaoka M. et al: Prenylflavonoids: A new class of non-steroidal phytoestrogen (Part 1). Isolation of 8-isopentenylnaringenin and an initial study on its structure – activity relationship. Planta Med. 2002, 68, 449. 24. Miligan S. R. et al: Identification of a potent phytoestrogen in hops ( Humulus lupulus L.) and beer. J. Clin. Endocr. Metab. 1999, 83, 2249. 25. Saija A. et al: Flavonoids as antioxidant agents: importance of their interaction with biomembranes. Free Radic. Biol. Med. 1995, 19, 481. 26. Mira L. et al: Interactions of flavonoids with iron and copper ions: A mechanism for their antioxidant activity. Free Radic. Res. 2002, 36, 1199. 27. Edwards D.J., Bernier S.M.: Naringin and naringenin are not the primary CYP3A inhibitors in grapefruit juice. Life Sci. 1996, 59, 1025. 28. Ho P.C. et al: Content of CYP3A4 inhibitors, naringin, naringenin and bergapten in grapefruit and grapefruit juice products. Pharm. Acta Helv. 2000, 74, 379. 29. Heo H.J. et al: Effect of antioxidant flavanone, naringenin, from Citrus junos on neuroprotection. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 1520. 30. Chiou G.C.Y., Xu X.-R.: Effects of some natural flavonoids on retinal function recovery after ischemic insult in the rat. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2004, 20, 107. 31. Park Y.H., Chiou G.C.Y.: Structure-activity relationship (SAR) between some natural flavonoids and ocular blood flow in the rabbit. J. Ocul. Pharmacol.Ther. 2004, 20, 35.

otrzymano: 2005-02-14
zaakceptowano do druku: 2005-10-21

Adres do korespondencji:
*Loretta Pobłocka-Olech
Katedra i Zakład Farmakognozji AM w Gdańsku
Al. Gen. J. Hallera 107, 80-416 Gdańsk
tel. (0-58) 349-31-60, 349-31-61
e-mail: weis@farmacja.amg.gd.pl

Postępy Fitoterapii 1/2006
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 1/2006:

- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt