Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Fitoterapii 1-2/2002, s. 20-25
Izabela Fecka, Anita Mazur, Wojciech Cisowski
Kwas rozmarynowy, ważny składnik terapeutyczny niektórych surowców roślinnych
Rosmarinic acid, a important therapeutic component of some herbal crude drugs
Katedra i Zakład Farmakognozji, Akademia Medyczna, Wrocław
Summary
The naturally occuring, metabolism and biological properties of rosmarinic acid were reviewed. Especially antiinflammatory, antiviral, antihormonal and antioxidative have been discussed.
Kwas rozmarynowy, ester kwasu kawowego z kwasem a-hydroksydihydrokawowym (ryc.1), uznano na przełomie lat osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych za naturalny czynnik przeciwzapalny pochodzenia roślinnego (3, 9, 16, 31, 35, 63, 64, 65, 74, 76). Związek ten zaliczany jest obecnie do kawotanoidów (6), grupy związków pokrewnych garbnikom, nie wykazujących jednak zdolności garbowania skóry surowej. Jego budowę podał w 1958 roku Scarpati (32), który jako pierwszy wyodrębnił nieopisany wcześniej główny składnik liści rozmarynu lekarskiego. Współczesne badania wykazały obecność wolnego kwasu rozmarynowego w ponad stu gatunkach roślin w ilościach od 0,01 mg do 78 mg w 1 g surowca, głównie jednak w podrodzinie Nepetoideae (Lamiaceae), dla której stanowi wyznacznik chemotaksonomiczny (6, 21, 28, 49).
Ryc. 1. Wzór strukturalny kwasu rozmarynowego – kwas a-O-kawoilo-3, 4-dihydroksyfenylomlekowego (66).
Rozpatrując szczegółowo, występowanie kwasu rozmarynowego stwierdzono w następujących taksonach – Lamiaceae: w rodzajach Agastache (21, 28, 34), Coleus (21), Dracocephalum (28), Esholtzia (28), Glechoma (21), Hyptis (44), Hyssopus (28, 38, 59), Lavandula (24, 28), Lycopus (49), Majorana (21), Melissa (1, 10, 21, 28, 37, 49, 68), Mentha (21, 28, 77), Monarda (28), Nepeta (28), Ocimum (21), Origanum (21, 28, 49, 78), Orthosiphon (21, 69), Perilla (21, 53, 60, 76), Prunella (49, 52, 56), Rabdosia (21), Rosmarinus (21, 42, 49), Salvia (11, 21, 26, 28, 30, 49, 51, 70, 71), Satureja (21, 28), Thymus (28, 45, 46, 48); Apiaceae: Sanicula europaea L. (3, 22); Boraginaceae: Anchusa (13), Lithospermum (14, 15), Symphytum (20); Plantaginaceae: Plantago lagopus L. (75); Sterculiaceae: Helicteres isora L. (66).
Wśród wymienionych taksonów relatywnie wysoką koncentrację tego składnika posiada jedynie kilka powszechnie stosowanych w lecznictwie surowców roślinnych, jak: melisa lekarska, szałwia lekarska, lebiodka pospolita oraz rozmaryn lekarski (tab. 1).
Tabela 1. Zawartości kwasu rozmarynowego w wybranych surowcach leczniczych.
GatunekSurowiecZawartość 
%
Piśmiennictwo
Lycopus europaeus L. 
Melissa officinalis L. 
Mentha piperita L. 
Perilla frutescens L. 
Prunella vulgaris L. 
Origanum vulgare L. 
Rosmarinus officinalis L. 
Salvia officinalis L. 
Thymus vulgaris L. 
Thymus serpyllum L.
ziele 
liście 
liście 
liście 
ziele 
ziele
 liście
 liście 
ziele 
ziele
3, 7-4,2 
0,12-6,5 
0,31 
0,1-7,8 
6,1-7,4 
0,12-6,8 
0,2-4,3 
0,2-4,2 
0,43 
0,11-0,45
49 
10, 24, 28, 49, 68 
58 
21, 52, 60 
49 
28, 49 
49 
24, 28, 30, 49 
58 
28
W świecie roślinnym kwas rozmarynowy występuje w formie wolnej, zestryfikowanej, glikozydowej oraz w formie połączeń o charakterze oligomerów. Niezwiązany kwas rozmarynowy, jego ester metylowy oraz kwasy melitrykowe A i B (ryc. 2) izolowano z liści Melissa officinalis (1). Kwasy melitrykowe wykazują budowę tridepsydową i utworzone są z trzech jednostek fenylopropanowych, a w odniesieniu do kwasu rozmarynowego posiadają dodatkową cząsteczkę kwasu kawowego przyłączoną wiązaniem eterowym. Obecna w Salvia officinalis dalsza pochodna kwasu rozmarynowego, kwas sagerenowy (ryc. 3), jest natomiast dimerem powstałym w procesie fitochemicznej cyklizacji (51). Kolejny związek, kwas salwianolowy K (ryc. 3), wykryto w korzeniach Salvia deserta oraz w Salvia officinalis (51). Podobne produkty dimeryczne występują także w ścianach komórkowych traw tropikalnych (70). Niezmiernie rzadkimi formami są glikozydy kwasu rozmarynowego. Dotychczas opisano zaledwie kilka połączeń tego typu, głównie z udziałem glukozy (66). Należą tu: 4´-O-b-D-glukopiranozyd i 4,4´-O-di-b-D-glukopiranozyd kwasu rozmarynowego, wyodrębnione z owoców indonezyjskiej rośliny leczniczej Helicteres isora L. Oba składniki wykazują właściwości analogiczne z ich aglikonem, a wynikające z obecności w strukturze reszt kawoilowych (66).
Ryc. 2. Wzory strukturalne kwasów melitrykowych A (I) i B (II).
Ryc. 3. Wzory strukturalne kwasów salwianolowego K (I) i sagerenowego (II).
W wyniku szerokiej gamy właściwości farmakologicznych zioła zawierające w swoim składzie kwas rozmarynowy znalazły zastosowanie w leczeniu i zapobieganiu wielu chorób. Jako substancja naturalnie występująca, kwas rozmarynowy charakteryzuje się dużym potencjałem terapeutycznym wobec organizmów zwierzęcych, potwierdzonym w oparciu o badania przeprowadzone zarówno in vitro jak i in vivo. Stabilizuje on błony biologiczne (50), chroni przed szkodliwym wpływem promieniowania UV i reaktywnych form tlenu, w tym także wolnych rodników (12, 53, 60, 68), działa przeciwutleniająco (2, 4, 17, 24, 49, 55, 80, 71, 72), przeciwzapalnie (2, 9, 16, 31, 35, 36, 63, 65, 74, 76), antyproliferacyjnie (52, 53, 54), przeciwbakteryjnie (44), przeciwwirusowo (3, 7, 25, 34, 57), przeciwhormonalnie (4, 5) i najprawdopodobniej sedatywnie na centralny system nerwowy (8). Posiada ponadto nieznaczne właściwości przeciwalergiczne (27, 76), a pochodne estrowe właściwości żółciotwórcze i żółciopędne (46, 73). Wobec enzymów kwas rozmarynowy wykazuje cechy niespecyficznego inhibitora. W przeprowadzonych testach związek ten obniżał w różnym stopniu aktywność: cyklooksygenazy 1 i 2 (36), lipooksygenazy (35, 76), hialuronidazy, b-heksozaminidazy (27), dekarboksylazy ornitynowej (14), reduktazy aldozowej (33), a-amylazy, karboksypeptydazy A (47), cyklazy adenylowej (39) oraz dejodynazy jodotyroniny (4, 5). W porównaniu z kwasem elagowym, nie posiada jednak zdolności modyfikowania metabolizmu ksenobiotyków i nie zmienia aktywności enzymów obu faz detoksykacji (13). Cechuje go natomiast aktywność immunomodulująca. Pobudza produkcję prostaglandyny E2 oraz obniża syntezę leukotrienów B4 w ludzkich leukocytach różnokształtnojądrowych. Na układ dopełniacza, spełniającego istotną rolę w odczynie zapalnym, działa hamująco (2, 35). Obserwowany pod jego wpływem efekt antytrombinowy powstaje przypuszczalnie w drodze zapobiegania agregacji płytek krwi lub ewentualnej promocji procesu fibrynolizy (79). Wywiera dodatkowo działanie ochronne na lipoproteiny osocza, w tym na frakcję LDL, głównego inicjatora procesu aterogenezy (17, 24, 80). W połączeniu z innymi związkami naturalnymi jak rutyna, kwas ursolowy (72, 73) czy lykopen (17) wykazuje cechy synergistyczne.
U podłoża aktywności przeciwzapalnej kwasu rozmarynowego leży szereg uzupełniających się mechanizmów biologicznych, których suma dostarcza efekty porównywalne z siłą działania stosowanych od lat syntetycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (65). Z prowadzonych przez zespół amerykański badań nad wpływem na układ dopełniacza wynika, iż kwas rozmarynowy za pośrednictwem funkcji fenolowych łączy się kowalencyjnie z grupą tioestrową łańcucha a czynnika białkowego C3b (IC50 = 34 mM) zapobiegając tym samym jego dalszym przemianom. Znacznie wyższe stężenia (IC50 = 1500 mM) wymagane są dla zahamowania aktywności proteolitycznej konwertazy C5. Nie odnotowano jednak wpływu na konwertazę C3. Ostatecznie kwas rozmarynowy w podobnych koncentracjach inaktywuje układ dopełniacza na obu szlakach, klasycznym (IC50 = 180 mM) i alternatywnym (IC50 = 160 mM) (65, 66), a obserwowany efekt przeciwzapalny jest dodatkowo wynikiem niespecyficznego hamowania enzymów biosyntezy prostanoidów – cyklooksygenaz (36) i lipooksygenazy (76) oraz enzymów uczestniczących w degradacji kwasu hialuronowego – hialuronidazy i b-heksozaminidazy (27). W wyniku przytoczonych właściwości związek ten zmniejsza przepuszczalność naczyń kapilarnych zapobiegając wnikaniu toksyn i drobnoustrojów (44). Obniża także poziom syntezy mediatorów stanu zapalnego (prostaglandyn, prostacyklin i tromboksanu), znosząc ich wpływ na zakończenia czuciowe oraz zapobiega agregacji trombocytów. Powyższe obserwacje jak i wyniki przeprowadzonych dodatkowo licznych badań farmakologicznych sugerują możliwość zastosowania kwasu rozmarynowego lub dostarczających go surowców w profilaktyce i terapii pomocniczej stanów chorobowych przebiegających z odczynem zapalnym, m.in. w astmie oskrzelowej, wrzodach trawiennych, miażdżycy tętnic, chorobie niedokrwiennej serca i zaćmie (2).
Podobnie do innych związków fenolowych, kwas rozmarynowy wykazuje również właściwości przeciwdrobnoustrojowe (dezynfekujące). Aktywność wirusostatyczna skierowana przeciwko wirusom opryszczki typu 1 (HSV-1) (7), a także wirusom ludzkiego niedoboru immunologicznego (HIV-1) (3, 25, 34, 57) powstaje w wyniku interakcji kwasu ze strukturami białkowymi zarówno czynnika zakaźnego jak i gospodarza, co w konsekwencji utrudnia adsorbcję wirusa na powierzchni komórek lub też upośledza jego namnażanie. Jako niespecyficzny inhibitor enzymatyczny, kwas rozmarynowy obniża in vitro aktywność kluczowych enzymów replikacji HIV, odwrotnej transkryptazy (3, 25) i integrazy (25, 34, 57), zapobiegając tym samym syntezie nici komplementarnego wirusowego DNA na matrycy RNA oraz jego połączeniu z chromosomem gospodarza (25, 57). Preparaty zawierające w swoim składzie wyciągi z melisy lekarskiej znalazły zastosowanie m.in. w leczeniu opryszczki czerwieni wargowej (maść Meliherp) (15, 43).
Medycynie nieoficynalnej od dawna znane są właściwości przeciwhormonalne surowców posiadających w zespole substancji aktywnych kwas rozmarynowy. Współcześnie we wspomagającej terapii zespołu Gravesa zalecane bywają: ziele karbieńca pospolitego (Lycopi herba), liście melisy lekarskiej (Melissae folium) oraz ziele nawrotu lekarskiego (Lithospermi herba) (4, 5). Przyczyną choroby jest wytwarzanie immunoglobulin klasy IgG, które pobudzając receptory tyreotropinowe (TSI) prowadzą do powiększenia tarczycy oraz nadmiernej niekontrolowanej biosyntezy trijodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4). Prekursorem hormonów tarczycy T4 i T3 jest duże białko tyreoglobulina, zawierające w swojej cząsteczce ok. 70% jodu w postaci nieaktywnych prekursorów monojodotyrozyny (MIT) i dijodotyrozyny (DIT). Jod uwolniony z nieaktywnych aminokwasów, dzięki aktywności enzymu dejodynazy, stanowi ważną pulę tego pierwiastka w obrębie tarczycy. Kwas rozmarynowy hamuje aktywność dejodynazy jodotyroniny i w konsekwencji enzymatyczne odszczepienie jodu od MIT i DIT (4, 5, 18).
Kolejne badania ujawniły, iż ten powszechnie występujący w rodzinie Lamiaceae składnik jest przypuszczalnie również odpowiedzialny za uspokajające działanie niektórych surowców. W pojedynczej dawce 30 mg/kg m.c. kwas rozmarynowy osłabiał aktywność spontaniczną zwierząt doświadczalnych oraz aktywność stymulowaną amfetaminą. Nie zmieniał jednak właściwości układu dopaminowego. Nie odnotowano także pod jego wpływem działania przeciwlękowego i przeciwdrgawkowego, a mechanizm aktywności sedatywnej najprawdopodobniej związany jest z funkcjonowaniem układu adrenergicznego (5).
Istotne znaczenie dla cech farmakologicznych kwasu rozmarynowego ma jego struktura polifenolowa (4 wolne funkcje hydroksylowe pozostające względem siebie w pozycji orto) oraz obecność podwójnego wiązania w łańcuchu węglowym. Wieloletnie badania przeprowadzane w grupie analogicznych związków naturalnych ujawniły, iż orto-dihydroksyle charakteryzuje aktywność przeciwutleniająca i przeciwwolnorodnikowa wynikająca ze zdolności oksydacyjno-redukcyjnych (donor protonów) oraz kompleksowania jonów metali (głównie żelaza i miedzi) uczestniczących w reakcji Fentona, tj. konwersji anionorodnika ponadtlenkowego w odpowiedzialny za efekty cytotoksyczne reaktywny rodnik wodorotlenkowy (12, 60). Kwas rozmarynowy, podobnie jak kwas askorbowy, nie posiada zdolności hamowania oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego rozkład puryn z pobocznym wytworzeniem nadtlenku wodoru i anionorodnika ponadtlenkowego (60). Jednak wobec przemian anionorodnika ponadtlenkowego wykazuje aktywność znacznie wyższą w porównaniu z witaminą C. Aktywność ta jest rezultatem nałożenia się efektów obu budujących strukturę kwasu rozmarynowego cząstek – kwasów kawowego i dihydroksyfenylomlekowego. Zdolność inaktywowania wolnych rodników oraz znoszenia skutków ich toksycznego wpływu na struktury kwasów nukleinowych, białek, lipidów i kwasów tłuszczowych, także w obrębie błon biologicznych, stanowi naturalny czynnik prewencji procesów kancerogenezy i karcynogenezy (14, 24, 50, 60, 80). Polifenole roślinne zmniejszają przypuszczalnie ryzyko wystąpienia incydentów nowotworu w drodze blokowania metabolizmu prokarcynogenów prowadzącego do ich uaktywnienia lub zapobiegają łączeniu się już aktywnych karcynogenów z materiałem genetycznym. Potwierdzenie tej tezy znajdujemy w pracach prowadzonych na wyciągach polarnych z liści rozmarynu lekarskiego, które to hamowały etap inicjacji procesu powstawania nowotworu w badaniach in vitro na liniach komórkowych nabłonka oskrzelowego indukowanych benzo[a]pirenem oraz in vivo mysiego guza sutka wywołanego 7,12-dimetylo-benz[a]antracenem (62, 67).
Należy również nadmienić, że związki polifenolowe o analogicznej do kwasu rozmarynowego budowie są silnymi inhibitorami absorbcji żelaza w organizmie (42). Fakt ten powinien być brany pod uwagę w równoczesnej terapii preparatami żelaza.
Metabolizm kwasu rozmarynowego wyjaśniono w 1998 roku na organizmach zwierzęcych. Analiza farmakokinetyczna ujawniła, iż wchłania się on dobrze z przewodu pokarmowego i przez skórę (61, 64). Związek podstawowy podlega częściowo hydrolizie oraz selektywnej metylacji, p-dehydroksylacji i sprzęganiu z kwasem siarkowym (40). W moczu szczurów odnotowano obecność siedmiu metabolitów zidentyfikowanych jako: 4-O-siarczan kwasu trans-kawowego (I), 3-O-siarczan kwasu trans m-kumarowego (II), 4-O-siarczan kwasu trans-ferulowego (III), kwas trans-kawowy (IV), kwas m-hydroksyfenylopropionowy (V), kwas trans m-kumarowy (VI) i niezmieniony kwas rozmarynowy (VII). Metabolity II, III, V wraz z niezmienionym związkiem podstawowym znaleziono w cytoplazmie, nie wykryto ich natomiast w żółci. Stwierdzono zatem, że sam kwas rozmarynowy wydalany jest raczej z moczem niż z żółcią, a jego poziom po 48 h od podania doustnego oszacowano na 31,8% podanej dawki (61). Modyfikacja cząsteczki związku podstawowego może również zachodzić pod wpływem flory jelitowej. W wyniku aktywności bakteryjnej arylosulfotransferazy sulfonowaniu podlegają grupy fenolowe pierścieni aromatycznych (41). Stężenia kwasu rozmarynowego wyższe od 2 mM są już jednak bakteriobójcze wobec koloni Escherichia coli (74). Makino i Ito (52) sugerują ostatecznie, iż pojawienie się w moczu po 4 godz. od podania niezmienionego kwasu rozmarynowego jest wystarczającym dowodem istnienia jego wpływu na organizmy żywe – działania biologicznego in vivo. Interesującym wydaje się również fakt, iż wodno-alkoholowe roztwory kwasu rozmarynowego mogą być aplikowane drogą przezskórną (transdermalnie), pod postacią maści typu W/O (64). Porównując oba sposoby podania, obserwowano zbliżony poziom składnika aktywnego w mózgu, sercu, wątrobie, płucach, mięśniach i tkance kostnej. Co ciekawsze, najwyższą koncentrację kwasu rozmarynowego wykazywała tkanka płucna (13 razy wyższą niż we krwi obwodowej) (64).
Reasumując, przytoczone właściwości biologiczne kwasu rozmarynowego oraz wielopokoleniowe doświadczenia medycyny nieoficynalnej z roślinami z rodziny Lamiaceae pozwalają wysunąć wniosek iż, wprowadzenie ich do codziennej diety może mieć pewne znaczenie w profilaktyce miażdżycy, niektórych schorzeń o podłożu zapalnym oraz w prewencji chorób nowotworowych. Przedstawione powyżej dane wskazują ponadto, iż gatunki te są nie tylko źródłem olejków eterycznych, szeroko opisanych w piśmiennictwie, lecz także związków polifenolowych z kwasem rozmarynowym na czele. Przemysł farmaceutyczny oferuje mnogość preparatów zawierających w swoim składzie omawiane surowce roślinne. Wymienić tu należy powszechnie stosowane herbaty ziołowe na bazie liści mięty pieprzowej (Menthae fix), melisy lekarskiej (Melissae fix) oraz różnego rodzaju mieszanki ziołowe: Pulmobonisan (liście mięty pieprzowej, ziele tymianku), Nervinum (liście melisy i mięty pieprzowej), Nervosan (ziele melisy i mięty pieprzowej), Nervobonisan (liście melisy), Cardiobonisan (liście melisy), Septosan (liście melisy, mięty pieprzowej, ziele tymianku) i wiele innych. Ponadto są one komponentami leków złożonych, takich jak: krople miętowe, Melisal, Melis-Tonic, Melissana, Persen, Pectosol, Sirupus Thymi compositus, Tymsal, Tussipect, Dentosept, Salviasept, Ung. Salviae czy Lycoactin. Jednak żaden z krajowych preparatów o kompozycji opartej o te surowce nie podlega standaryzacji na obecność kwasu rozmarynowego lub ogólnej sumy polifenoli w przeliczeniu na kwas kawowy, pomimo tak wysokiej ich zawartości. Dla porównania, preparaty z jeżówki purpurowej zawierające związki z tej samej grupy, są standaryzowane na ich zawartość. W konsekwencji, brak norm określających minimalny, dopuszczający do obrotu w lecznictwie, poziom kwasu rozmarynowego może być przyczyną różnic w efekcie terapeutycznym leków produkowanych na bazie tego samego surowca przez różnych producentów, a nawet nierównocenności preparatów tej samej wytwórni pochodzących natomiast z kolejnych zbiorów lub od innych dostawców. Należy zatem zadbać aby surowce i preparaty uzyskane z gatunków należących do rodziny Lamiaceae, obok olejku eterycznego posiadały zawsze odpowiedni zasób tych cennych składników leczniczych.
Piśmiennictwo
1. Agata I. et al.: Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1608. 2. Al-sareiti M.R. et al.: Indian J. Exp. Biol. 1999, 37 (2), 124. 3. Arda N. et al.: J. Nat. Prod.1997, 60 (11), 1170. 4. Auf´mkolk M. et al.: Horm. Metabol. Res. 1984, 16, 188. 5. Auf´mkolk M. et al.: Endocrinology 1985, 116 (5), 1677. 6. Borkowski B., Miłkowska K.: Herba Polonica 1996, 42 (3), 174. 7. Borkowski B. et al.: Herba Polonica 1996, 42 (4), 317. 8. Borkowski B. et al.: Herba Polonica 1999, 45 (3), 192. 9. Bult H. et al.: Br. J. Pharmacol. 1985, 84 (2), 317. 10. Carnat A.P. et al.: Pharm. Acta Helv. 1998, 72 (5), 301. 11. Chen H., Chen F.: J. Agric. Food Chem. 1998, 46 (7), 2651. 12. Chen C.P et al.: Exp. Toxicol. Pathol. 1999, 51, 59. 13. Debersac P. et al.: Food Chem. Toxicol. 2001, 39 (2), 109. 14. Desai-Reddy N. et al.: Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 1996, 37, 1829. 15. Dimitrova Z. et al.: Acta Microbiol. Bulgar. 1993, 29, 65. 16. Englberger W. et al.: Int. J. Immunopharmacol. 1988, 10 (6), 729. 17. Fuhrman B. et al.: Antioxid. Redox. Signal. 2000, 2, 491. 18. Ganong W.f.: Fizjologia, Pzwl, Warszawa 1994. 19. Gorecki et al.: Herba Polonica 1999, 45 (3), 179. 20. Grabias B. et al.: Pharm. Pharmacol. Lett. 1998, 8 (2), 81. 21. Hegnauer R.: Chemotaxonomie Der Pflanzen, Brikhäuser Verlag, Basel, 1989, Tom 8, 579. 22. Hiller K.: Pharmazie 1965, 20 (9), 574. 23. Hisatomi et al.: Bioorg. Med. Chem. 1998, 6 (7), 1051. 24. Hohmann J. et al.: Planta Med. 1999, 65, 576. 25. Hooker C.W. et al.: J. Virol. 2001, 75 (7), 3095. 26. Huang L. et al.: Zhongcaoyao 1999, 30 (9), 654. 27. Ito H., et al.: Bioorg. Med. Chem. 1998, 6 (7), 1051. 28. Janicsak G. et al.: Biochem. Syst. Ecol. 1999, 27 (7), 733. 29. Janicsak G., Mathe I.: Chromatographia 1997, 46 (5/6), 322. 30. Janicsak G., Mathe I.: Acta Pharm. Hung.1998, 68 (5), 259. 31. Jung K.Y., et al.: Biol. Pharm. Bull. 1998, 21 (10), 1077. 32. Karrer W.: Konstitution Und Vorkommen Der Organischen Pflanzenstoffe, Birkhäuser Verlag, Basel 1985. 33. Kasimu R., et al.: Chem. Pharm. Bull. 1998, 46 (3), 500. 34. Kim H.K., et al.: Arch. Pharm. Res. 1999, 22 (5), 520. 35. Kimura Y. et al.: J. Nat. Prod. 1987, 50 (3), 392. 36. Kelm M.A., et al.: Phytomedicine 2000, 7 (1), 7. 37. Klimek B. et al.: Herba Polonica 1998, 44 (4), 324. 38. Kochan E. et al.: Z. Naturforsch. 1999, 54c, 11. 39. Kohda H. et al.: Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 1287. 40. Kohrle J. et al.: Horm. Metabol. Res. 1984, 16 (4), 188. 41. Koizumi M. et al.: Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2638. 42. Komali A.S. et al.: Food Biotechnol. 1998, 12 (1-2), 27. 43. Kosalec I. et al.: Farmaceutski Glasnik 1998, 54 (9), 297. 44. Kuhnt M. et al.: Planta Med. 1995, 61, 227. 45. Kulevanova S. et al.: Pharmazie 1997, 52 (11), 886. 46. Kulevanova S. et al.: Anal. Lab. 1998, 7 (2), 103. 47. Kusano G. et al.: Biol. Pharm. Bull. 1998, 21 (9), 997. 48. Kwok D. et al.: J. Food Biochem. 1998, 22 (1), 37. 49. Lamaison J.l. et al.: Pharm. Acta Helv. 1991, 66 (7), 185. 50. Liu G.t. et al.: Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 147. 51. Lu Y., Foo L.y.: Phytochemistry 1999, 51 (1), 91. 52. Makino T. et al.: Planta Med. 2001, 67 (1), 24. 53. Makino T. et al.: Planta Med. 1998, 64 (6), 541. 54. Makino T. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15 (8), 1140. 55. Malencic D. et al.: Phytother. Res. 2000, 14, 546. 56. Markova H. et al.: Ceska A Slovenska Farmacie 1997, 46 (2), 58. 57. Mazumder A. et al.: J. Med. Chem. 1997, 40 (19), 3057. 58. Mazur A.: Praca Magisterska, Akademia Medyczna we Wrocławiu, Wrocław 2000. 59. Murakami Y. et al.: Plant Cell, Tissue Organ Cult. 1998, 53 (1), 75. 60. Nakamura Y. et al.: J. Agric. Food Chem. 1998, 46 (11), 4545. 61. Nakazawa T., Ohsawa K.: J. Nat. Prod. 1998, 61 (8), 993. 62. Offord E.A. et al.: Carcinogenesis 1995, 16 (9), 2057. 63. Peake P.W. et al.: Int. J. Immunopharmacol. 1991, 13 (7), 853. 64. Ritschel W.A. et al.: Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1989, 11 (5), 345. 65. Sahu A. et al.: Biochem. Pharmacol. 1999, 57 (12), 1439. 66. Satake T. et al.: Chem. Pharm. Bull. 1999, 47 (10), 1444. 67. Singletary K.W., Nelshoppen J.M.: Cancer Letters 1991, 60 (2), 169. 68. Tagashira M., Ohtake Y.: Planta Med. 1998, 64 (6), 555. 69. Tezuka Y. et al.: Chem. Pharm. Bull. 2000, 48 (11), 1711. 70. Wang M. et al.: J. Agric. Food Chem. 1998, 46 (12), 4869. 71. Wang M. et al.: J. Nat. Prod. 1999, 62 (3), 454. 72. Wilker M. et al.: Sofw J. 1998, 124 (9), 563. 73. Wilker M. et al.: Sofw J. 1998, 124 (9), 566. 74. Verweij-van Vught A.M. et al.: Agents Actions 1987, 22 (3-4), 288. 75. Velazquez Fiz M.P et al.: Z. Naturforsch. 2000, 55 (11- 12), 877. 76. Yamamoto H. et al.: Jpn. Kokai, Tokkyo Jp 10298098, 1998, A2, 10. 77. Yamamura S. et al.: Phytochemistry 1998, 48 (1), 131. 78. Zgórka G. et al.: Pharm. Pharmacol. Lett. 1997, 7 (4), 187. 79. Zou Z.W. et al.: Yao Xue Xue Bao 1993, 28, 241. 80. Zupko I. et al.: Planta Med. 2001, 67 (4), 366.
Postępy Fitoterapii 1-2/2002
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii