Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu
© Borgis - Postępy Fitoterapii 1/2003, s. 11-15
Mirosława Krauze-Baranowska
Aktywność farmakologiczna biflawonoidów. Część I
The pharmacological activity of biflavonoids. Part I
Katedra i Zakład Farmakognozji z Ogrodem Roślin Leczniczych, Akademia Medyczna w Gdańsku
Kierownik: prof. dr hab. Wojciech Cisowski
Summary
A review divided into two parts, with 96 references, presents the results of research on the pharmacological activity of biflavonoids. In the last years, these compounds were extensively investigated and such directions of their pharmacological action as anti-inflammatory, hepato-protective, antimicrobial, anticancer, antiallergic and other were revealed. In the part I of the review anti-inflammatory, hepatoprotective, antiallergic, and antidiabetic activity of flavonoid dimers is being discussed.



Biflawonoidy są jedną z unikatowych klas występujących w przyrodzie związków flawonoidowych (9, 17, 19). Pierwszy biflawon – ginkgetyna, został wyizolowany jako żółty barwnik z liści Ginkgo biloba przez Furukawa, w 1929 roku (16). Obecnie w literaturze jest opisanych około 200 struktur biflawonoidowych wyodrębnionych z roślin i reprezentujących pochodne około 21 podstawowych układów (17, 19).
Biflawonoidy są dimerycznymi formami aglikonów flawonoidowych – flawonów, flawanonów a także chalkonów i flawonoli (17). W zależności od charakteru wiązania między dwiema jednostkami flawonylowymi biflawonoidy dzielimy na:
I –posiadające wiązanie C-C np. pochodne apigeniny połączone w pozycjach (ryc. 1):
C3´-C8 typ amentoflawonu
C8-C8 typ kupressuflawonu
C3´-C6´´ typ robustaflawonu
C6-C8´´ typ agatisflawonu
C3-C3´´ typ taiwaniaflawonu
np. pochodne luteoliny połączone w pozycjach:
C5´-C8´´ typ biluteoliny
II –posiadające wiązanie eterowe C-O-C,
np. pochodne apigeniny połączone w pozycjach:
C6-O-C4´´´– typ hinokiflawonu
C3´-O-C4´´´– typ ochnaflawonu (17).
Ryc. 1. Typ amentoflawonu.
W ciągu ostatnich dziesięciu lat intensywnie badano aktywność farmakologiczną biflawonoidów, wcześniej w niewielkim stopniu rozpoznaną (17), szczególnie na tle innych grup połączeń flawonoidowych (19, 32, 37). Niniejsze opracowanie stanowi podsumowanie wyników przeprowadzonych prac, uwzględniając w części pierwszej przeciwzapalne (7, 10, 11, 12, 18, 22-25, 28-30, 35), antyalergiczne (2, 8), przeciwbólowe (6, 31, 38), antyhepatotoksyczne (3, 14, 21, 34) i przeciwcukrzycowe (15, 38) właściwości dimerów flawonoidowych.
Wiele substancji chemicznych z grupy flawonoidów wykazuje w warunkach in vitro i in vivo działanie przeciwzapalne, jednak siła tej aktywności dla przeprowadzenia badań klinicznych jest niewystarczająca (32). Intensywne poszukiwania nowych flawonoidowych molekuł w perspektywie ich zastosowania jako leków przeciwzapalnych są kontynuowane (7, 10-12, 18, 22-25, 28-30, 35).
W oparciu o badania na zwierzęcych modelach ostrego i przewlekłego odczynu zapalnego, dwa dimery flawonowe – amentoflawon i ginkgetynę, w porównaniu do niesteroidowych i steroidowych leków przeciwzapalnych, uznano za związki o aktywności przeciwzapalnej (22-24, 28, 30). Potwierdzono, że mechanizm ich działania jest związany z bezpośrednim hamowaniem enzymów metabolizujących kwas arachidonowy, oraz z supresją ekspresji enzymów odczynu zapalnego (22, 28).
Działanie przeciwzapalne ochnaflawonu i ginkgetyny jest wyjaśniane ich właściwościami hamowania fosfolipazy A2 (PLA2) (11, 22, 25, 30), biorącej udział w uwalnianiu arachidonianów z fosfolipidów błon komórkowych (27). Kwas arachidonowy stanowi substrat dla lipooksygenazy (LOX) i cyklooksygenazy (COX), enzymów biosyntezy leukotrienów, prostaglandyn i tromboksanów. Eikozanoidy, obok innych endogennych substancji, są mediatorami zapalenia, bólu i gorączki, dlatego zahamowanie ich biosyntezy wiąże się z działaniem przeciwzapalnym, przeciwbólowym, przeciwgorączkowym a także przeciwalergicznym. Między innymi leukotrieny LTC4 i LTD4 silnie kurczą naczynia krwionośne i mięśnie gładkie oskrzeli oraz zwiększają przepuszczalność naczyń włosowatych, natomiast prostacyklina PGI2 hamuje agregację płytek krwi oraz rozszerza naczynia krwionośne(27).
Ginkgetynę, izoginkgetynę, amentoflawon, apigeninę i staurosporynę poddano eksperymentowi, którego celem było określenie zdolności hamowania uwalniania PLA2 z makrofagów (30). W przypadku gdy aktywatorem uwalniania PLA2 był PMA (12-mirystyniano-13-octan forbolu), dwa pierwsze związki w stężeniu 10µM, wykazywały skuteczność 32,5% i 40%, odpowiednio. Natomiast gdy jako aktywator zastosowano jonofor A23187 (związek warunkujący transport jonów wapniowych przez błony komórkowe) (27), skuteczność ginkgetyny wynosiła 21,7%, izoginkgetyny 41,7%, przy jednoczesnym braku aktywności amentoflawonu. Amentoflawon posiadał działanie ochronne jedynie w stosunku do indukowanego PMA uwalniania kwasu arachidonowego. Apigenina nie charakteryzowała się znaczącym wpływem na PLA2, natomiast staurosporyna – inhibitor proteinowej kinazy C, posiadała wyraźne cechy inhibitora PLA2, który już w stężeniu 1µM wykazywał 96,8% skuteczność (30).
Ochnaflawon izolowany z Lonicera japonica (Ochnaceae) silnie inaktywował płytkową fosfolipazę A2 (IC50=3µM) (11). Stopień inaktywacji zależał od wartości pH, przy czym maksymalny efekt obserwowano w zakresie pH 9-10. Ujawniono większą specyficzność ochnaflawonu w stosunku do grupy II fosfolipazy A2 niż do grupy I (IC50=20µM). Pomimo że PLA2 jest aktywowana przez wapń i kalmodulinę (27), dodatek nadmiaru jonów Ca+2 (stężenie powyżej 8µM) nie antagonizował aktywności ochnaflawonu (11).
Odnotowano w porównaniu do słabo aktywnej kwercetyny, znaczące hamowanie epidermalnej fosfolipazy A przez amentoflawon i ginkgetynę, potwierdzając pogląd, że poprzez modulację aktywności tego enzymu flawonoidy mogą ujawniać zróżnicowane efekty w metabolizmie kwasu arachidonowego (25).
Morelloflawon in vitro ograniczał sekrecję PLA2 wywołaną m.in. enzymami jadów pszczół (IC50=0,6µM), natomiast w stosunku do cytozolowej PLA2 z ludzkich monocytów był nieaktywny (18). Jednocześnie, związek ten na modelach zwierzęcych zmniejszał obrzęk wywołany 13-octanem-12-O-tetradekanoiloforbolu (TPA) i karageniną, nie zmieniając poziomu eikozanoidów w homogenatach tkanek objętych zapaleniem. W procesach uwalniania reaktywnego tlenu przez neutrofile, aktywowanym luminolem i lucygeniną, związek wykazywał wartości IC50 odpowiednio 2,7µM i 1,8 µM. Ustalono, że morelloflawon jest selektywnym inhibitorem PLA2, szczególnie grupy II i III enzymów. Założono, że jego przeciwzapalne działanie wynika z właściwości zmiatania wolnych rodników, a nie z bezpośredniego wpływu na kaskadę kwasu arachidonowego (18). Hydroksynadtlenki powstające m.in. podczas przemiany kwasu arachidonowego, w tak zwanym sprzężeniu zwrotnym pozytywnym, za pośrednictwem wolnych rodników nasilają aktywność COX. W ten sposób zmiatacze wolnych rodników mogą osłabiać aktywność COX (27). Powyższy mechanizm działania być może charakteryzuje morelloflawon.
Porównano wpływ pięciu typów połączeń flawonoidowych – flawanonu, flawonu-apigeniny, flawonolu-kwercetyny, dimeru flawonowego-amentoflawonu na aktywność epidermalnej cyklooksygenazy (COX) i lipooksygenazy (LOX). Za źródło COX i LOX przyjęto mikrosomalne i cytozolowe frakcje homogenatu naskórka świnek morskich. Amentoflawon zaznaczył się silnym i selektywnym działaniem wobec COX (IC50=3µM), zbliżonym do indometacyny (IC50=1µM). Natomiast ginkgetyna – dimetylowa pochodna amentoflawonu była słabym inhibitorem COX. Na tle kwercetyny silnie hamującej obydwa enzymy, flawanon i apigenina były nieaktywne (26).
Amentoflawon izolowany z korzeni Biophytum sensitivum (Oxalidaceae) w teście in vitro okazał się selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-1 (oznaczona wartość IC50=12,4µM w porównaniu do IC50=1,1µM indometacyny jako kontroli). Związek przy wyższych wartościach IC50>37µM nieznacznie hamował aktywność cyklooksygenazy-2, enzymu uwalnianego w procesach zapalnych (10).
Ginkgetyna otrzymana z liści Ginkgo biloba, ograniczała syntezę prostaglandyny PGE2 (65,6% zahamowania) oraz wpływała na poziom cyklooksygenazy-2 poprzez supresję indukcji tego enzymu. Ponadto związek hamował in vivo, po podaniu miejscowym (100-1000 mg), obrzęk ucha myszy w modelu zapalenia indukowanym olejem krotonowym (28).
Dwa flawano-flawanonowe glikozydy – dyinzyninol i dyinzynę izolowano jako związki o aktywności przeciwzapalnej z korzeni Sarcophyte piriei (Balanophoraceae). W przeprowadzonych testach, hamowały one syntezę prostaglandyn (IC50=9,20µM i 13,14µM, odpowiednio) oraz egzocytozę indukowaną PAF (Plateled Activated Factor) (IC50 =49µM i 39µM, odpowiednio). Powyższe związki zostały wyodrębnione z ekstraktu wodnego Sarcophyte piriei, którego działanie przeciwzapalne w warunkach in vitro wyrażone mocą zdolności hamowania syntezy prostaglandyn było identyczne z aspiryną (IC50=0,2 µM) (35). Badany gatunek jest rośliną pasożytniczą, porastającą korzenie różnych gatunków akacji rosnących w Afryce. Odwar z podziemnych bulw jest popularnym przeciwzapalnym lekiem roślinnym, stosowanym w stłuczeniach, bólach gardła, zębów i brzucha w medycynie ludowej Somalii (35).
Flawony i flawonole ujawniają in vitro i in vivo działanie przeciwzapalne, które jest nie tylko związane z ich właściwościami antyutleniającymi, wpływem na metabolizm kwasu arachidonowego (22, 32, 33), ale również z hamowaniem powstawania tlenku azotu (NO), odgrywającego istotną rolę w patologii zapaleń via aktywne w stanie zapalnym syntazy NO (iNOS – NOS typu 2) (33). Wyniki badań aktywności biflawonoidów – ginkgetyny i bilobetyny, obok prenylowanych flawonoidów moruzyny, kuwanonu C, sangenonu D, ujawniły, że wszystkie substancje zmniejszały stymulowaną lipopolisacharydem (LPS) produkcję NO w makrofagach linii komórkowej – RAW 264.7. Efekt ten był spowodowany osłabieniem indukcji enzymu iNOS, a nie bezpośrednim hamowaniem jego aktywności. Wyjątek w analizowanej grupie związków stanowił echinoizoflawon, który obok supresji indukcji iNOS hamował bezpośrednio ten enzym (IC50=83µM). W kontraście do biflawonów, większość prenylowanych pochodnych charakteryzowała się cytotoksycznością wobec komórek RAW w stężeniach 10-100 µM (12). Wykazanie hamowania produkcji NO przez dimery flawonowe, obok inhibicji uwalniania kwasu arachidonowego, częściowo tłumaczy ich immunoregulacyjne i przeciwzapalne działanie in vivo (12).
Kolejnym doniesieniem o możliwym mechanizmie przeciwzapalnej aktywności flawonoidów są wyniki prac opublikowane przez Lee i wsp. (29). Badali oni efekt biflawonoidów na proliferację limfocytów w warunkach in vitro. Z grupy 9 dimerów objętych eksperymentem pięć w stężeniu 10 µM hamowało proliferację indukowaną przez konkanawalinę A (Con A) oraz lipopolisacharyd (LPS) – ochnaflawon, ginkgetyna, izoginkgetyna, kryptomeryna B, izokryptomeryna. Najsilniejsze działanie, w stężeniu 1 µM, posiadały dwa ostatnie związki. Bilobetyna (10 µM) była aktywna jedynie w modelu z LPS-indukowaną proliferacją. Ponadto ochnaflawon i kryptomeryna posiadały podobne profile supresji w stosunku do kultur mieszanych limfocytów. Interesującym jest fakt, że flawony i flawonole w porównaniu do nieselektywnych wobec limfocytów biflawonów, oddziaływały głównie z limfocytami T. W oparciu o wyniki przeprowadzonych badań oraz uwzględniając wcześniejsze dane piśmiennictwa o wpływie biflawonoidów na PLA2, wskazano na ochnaflawon jako potencjalny lek przeciwzapalny w leczeniu chorób o podłożu immunologicznym, takich chociażby jak reumatoidalne zapalenie stawów (29).
Frakcja dimerów flawonoidowych otrzymana z nasion Garcinia kola (Guttiferae) nazwana kolawironem w warunkach in vivo wykazywała skuteczne działanie przeciwzapalne, zmniejszając, w dawce 100 mg/kg, indukowane karageniną, obrzęk łapy i turpentyną obrzęk stawu szczura. Odnotowano również działanie przeciwgorączkowe kolawironu. Stwierdzono, że siła aktywności przeciwzapalnej kolawironu jest porównywalna z fenylobutazonem i kwasem acetylosalicylowym, zastosowanym jako przeciwzapalne związki standardowe (7).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

24

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

59

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Adaramoye O.A., Akinloye O.: Biosci. Rep. 2000, 20:259. 2.Amellal M. et al.: Planta Med. 1985, 51:16. 3. Anand K.K. etal.: Planta Med. 1992, 58:493. 4. Beretz A. et al.: Biochem. Pharmacol. 1986, 35:257. 5. Bin J.I. et al.: Pharm Biol. 2001, 39:243. 6.Bittar M. et al.: Planta Med. 2000, 66:84. 7. Braide V.B.: Fitoterapia 1993, 64:433. 8. Bronner C., Landry Y.: Agents Actions 1985, 16:147. 9. Bruneton J.: Pharmacognosy. Intercept, Paris 2001. 10. Bucar F. et al.: Planta Med. 1997, 64:373. 11. Chang H.W. et al.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 205:843. 12.Cheon B.S. et al.: Planta Med. 2000, 66:596. 13.Cholbi M.R. et al.: Experientia 1991, 47:195. 14. Farombi E.O.: Pharmacol. Res. 2000, 42:75. 15. Felicio J.D. et al.: Planta Med. 1995, 61:217. 16. Furukawa S.: Sci. Papers Inst. Phys. Chem. Research Tokyo 1933, 21:273. Cyt. wg Chem. Abstr. 1933, 27:5745. 17. Geiger H., Quinn Ch.: Biflavonoids. In: The Flavonoids. Advances in Research (red. J.B. Harborne). Chapman and Hall, London, 1988, 111. 18. Gil B. et al.: Biochem. Pharmacol. 1997, 53:733. 19. Harborne J.B.: The Flavonoids. Advances in Research. Chapman and Hall, London 1988. 20.Iwu M.M. et al.: J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42:290. 21.Iwu M.M. et al.: J. Ethnopharmacol. 1987, 21:127. 22. Kim H.K. et al.: Nat. Prod. Sci. 2000, 6:170. 23. Kim H.K. et al.: Arch. Pharm. Res. 1998, 21:406. 24. Kim H.K. et al.: Planta Med. 1999, 65:465. 25. Kim H.P. et al.: Fatty Acids 1998, 58:17. 26.Kim H.P. et al.: Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 2001, 65:281. 27. Kostowski W.: Farmakologia. PZWL, Warszawa 2001. 28. Kwak W.J. et al.: Planta Med. 2002, 68:316. 29. Lee S.J. et al.: Life Sci. 1995, 57:551. 30. Lee S.J. et al.: Archiv. Pharmacol. Res. 1997, 20:533. 31. Luzzi R. et al.: Phytomedicine 1997, 4:141. 32. Middleton E., Kandaswami C.: Biochem. Pharmacol. 1992, 43:1167. 33. Mora A. et al.: Biochem. Pharmacol. 1990, 40:793. 34. Nwankwo J.O. et al.: Eur. J. Cancer Prev. 2000, 9:351. 35. Ogundaini A. et al.: J. Nat. Prod. 1996, 59:587. 36. Okunji C.O., Iwu M.M.: Fitoterapia 1990, 62:74. 37. Pathak D. et al.: Fitoterapia 1991, 62:371. 38. Silva K.L. et al.: Therapie 2001, 12:431.
Postępy Fitoterapii 1/2003
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii