Czytelnia Medyczna » Postępy Fitoterapii » 1/2003 » Aktywność farmakologiczna biflawonoidów. Część I

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Usługi na jak najwyżym poziomie - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Mirosława Krauze-Baranowska

Aktywność farmakologiczna biflawonoidów. Część I

The pharmacological activity of biflavonoids. Part I

Katedra i Zakład Farmakognozji z Ogrodem Roślin Leczniczych, Akademia Medyczna w Gdańsku
Kierownik: prof. dr hab. Wojciech Cisowski

Summary
A review divided into two parts, with 96 references, presents the results of research on the pharmacological activity of biflavonoids. In the last years, these compounds were extensively investigated and such directions of their pharmacological action as anti-inflammatory, hepato-protective, antimicrobial, anticancer, antiallergic and other were revealed. In the part I of the review anti-inflammatory, hepatoprotective, antiallergic, and antidiabetic activity of flavonoid dimers is being discussed.

Key words: biflawonidy, aktywność farmakologiczna, postępy fitoterapii, ziołolecznictwo, zioła, zielarstwo, fitoterapia, medycyna, medyczne, biflavonoids, antiinflammatory, hepato-protective, antiallergic, analgesic activity.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Promocja zdrowia

Aloes leczniczy dar natury

Encyklopedia zdrowia kobiety

Biflawonoidy są jedną z unikatowych klas występujących w przyrodzie związków flawonoidowych (9, 17, 19). Pierwszy biflawon – ginkgetyna, został wyizolowany jako żółty barwnik z liści Ginkgo biloba przez Furukawa, w 1929 roku (16). Obecnie w literaturze jest opisanych około 200 struktur biflawonoidowych wyodrębnionych z roślin i reprezentujących pochodne około 21 podstawowych układów (17, 19).

Biflawonoidy są dimerycznymi formami aglikonów flawonoidowych – flawonów, flawanonów a także chalkonów i flawonoli (17). W zależności od charakteru wiązania między dwiema jednostkami flawonylowymi biflawonoidy dzielimy na:

I –posiadające wiązanie C-C np. pochodne apigeniny połączone w pozycjach (ryc. 1):

C3´-C8 typ amentoflawonu
C8-C8 typ kupressuflawonu
C3´-C6´´ typ robustaflawonu
C6-C8´´ typ agatisflawonu
C3-C3´´ typ taiwaniaflawonu
np. pochodne luteoliny połączone w pozycjach:

C5´-C8´´ typ biluteoliny
II –posiadające wiązanie eterowe C-O-C,

np. pochodne apigeniny połączone w pozycjach:

C6-O-C4´´´– typ hinokiflawonu
C3´-O-C4´´´– typ ochnaflawonu (17).

Ryc. 1. Typ amentoflawonu.

W ciągu ostatnich dziesięciu lat intensywnie badano aktywność farmakologiczną biflawonoidów, wcześniej w niewielkim stopniu rozpoznaną (17), szczególnie na tle innych grup połączeń flawonoidowych (19, 32, 37). Niniejsze opracowanie stanowi podsumowanie wyników przeprowadzonych prac, uwzględniając w części pierwszej przeciwzapalne (7, 10, 11, 12, 18, 22-25, 28-30, 35), antyalergiczne (2, 8), przeciwbólowe (6, 31, 38), antyhepatotoksyczne (3, 14, 21, 34) i przeciwcukrzycowe (15, 38) właściwości dimerów flawonoidowych.

Wiele substancji chemicznych z grupy flawonoidów wykazuje w warunkach in vitro i in vivo działanie przeciwzapalne, jednak siła tej aktywności dla przeprowadzenia badań klinicznych jest niewystarczająca (32). Intensywne poszukiwania nowych flawonoidowych molekuł w perspektywie ich zastosowania jako leków przeciwzapalnych są kontynuowane (7, 10-12, 18, 22-25, 28-30, 35).

W oparciu o badania na zwierzęcych modelach ostrego i przewlekłego odczynu zapalnego, dwa dimery flawonowe – amentoflawon i ginkgetynę, w porównaniu do niesteroidowych i steroidowych leków przeciwzapalnych, uznano za związki o aktywności przeciwzapalnej (22-24, 28, 30). Potwierdzono, że mechanizm ich działania jest związany z bezpośrednim hamowaniem enzymów metabolizujących kwas arachidonowy, oraz z supresją ekspresji enzymów odczynu zapalnego (22, 28).

Działanie przeciwzapalne ochnaflawonu i ginkgetyny jest wyjaśniane ich właściwościami hamowania fosfolipazy A₂ (PLA₂) (11, 22, 25, 30), biorącej udział w uwalnianiu arachidonianów z fosfolipidów błon komórkowych (27). Kwas arachidonowy stanowi substrat dla lipooksygenazy (LOX) i cyklooksygenazy (COX), enzymów biosyntezy leukotrienów, prostaglandyn i tromboksanów. Eikozanoidy, obok innych endogennych substancji, są mediatorami zapalenia, bólu i gorączki, dlatego zahamowanie ich biosyntezy wiąże się z działaniem przeciwzapalnym, przeciwbólowym, przeciwgorączkowym a także przeciwalergicznym. Między innymi leukotrieny LTC₄ i LTD₄ silnie kurczą naczynia krwionośne i mięśnie gładkie oskrzeli oraz zwiększają przepuszczalność naczyń włosowatych, natomiast prostacyklina PGI₂hamuje agregację płytek krwi oraz rozszerza naczynia krwionośne(27).

Ginkgetynę, izoginkgetynę, amentoflawon, apigeninę i staurosporynę poddano eksperymentowi, którego celem było określenie zdolności hamowania uwalniania PLA₂ z makrofagów (30). W przypadku gdy aktywatorem uwalniania PLA₂ był PMA (12-mirystyniano-13-octan forbolu), dwa pierwsze związki w stężeniu 10µM, wykazywały skuteczność 32,5% i 40%, odpowiednio. Natomiast gdy jako aktywator zastosowano jonofor A23187 (związek warunkujący transport jonów wapniowych przez błony komórkowe) (27), skuteczność ginkgetyny wynosiła 21,7%, izoginkgetyny 41,7%, przy jednoczesnym braku aktywności amentoflawonu. Amentoflawon posiadał działanie ochronne jedynie w stosunku do indukowanego PMA uwalniania kwasu arachidonowego. Apigenina nie charakteryzowała się znaczącym wpływem na PLA₂, natomiast staurosporyna – inhibitor proteinowej kinazy C, posiadała wyraźne cechy inhibitora PLA₂, który już w stężeniu 1µM wykazywał 96,8% skuteczność (30).

Ochnaflawon izolowany z Lonicera japonica (Ochnaceae) silnie inaktywował płytkową fosfolipazę A₂ (IC₅₀=3µM) (11). Stopień inaktywacji zależał od wartości pH, przy czym maksymalny efekt obserwowano w zakresie pH 9-10. Ujawniono większą specyficzność ochnaflawonu w stosunku do grupy II fosfolipazy A₂ niż do grupy I (IC₅₀=20µM). Pomimo że PLA₂ jest aktywowana przez wapń i kalmodulinę (27), dodatek nadmiaru jonów Ca⁺² (stężenie powyżej 8µM) nie antagonizował aktywności ochnaflawonu (11).

Odnotowano w porównaniu do słabo aktywnej kwercetyny, znaczące hamowanie epidermalnej fosfolipazy A przez amentoflawon i ginkgetynę, potwierdzając pogląd, że poprzez modulację aktywności tego enzymu flawonoidy mogą ujawniać zróżnicowane efekty w metabolizmie kwasu arachidonowego (25).

Morelloflawon in vitro ograniczał sekrecję PLA₂ wywołaną m.in. enzymami jadów pszczół (IC₅₀=0,6µM), natomiast w stosunku do cytozolowej PLA₂ z ludzkich monocytów był nieaktywny (18). Jednocześnie, związek ten na modelach zwierzęcych zmniejszał obrzęk wywołany 13-octanem-12-O-tetradekanoiloforbolu (TPA) i karageniną, nie zmieniając poziomu eikozanoidów w homogenatach tkanek objętych zapaleniem. W procesach uwalniania reaktywnego tlenu przez neutrofile, aktywowanym luminolem i lucygeniną, związek wykazywał wartości IC₅₀odpowiednio 2,7µM i 1,8 µM. Ustalono, że morelloflawon jest selektywnym inhibitorem PLA₂, szczególnie grupy II i III enzymów. Założono, że jego przeciwzapalne działanie wynika z właściwości zmiatania wolnych rodników, a nie z bezpośredniego wpływu na kaskadę kwasu arachidonowego (18). Hydroksynadtlenki powstające m.in. podczas przemiany kwasu arachidonowego, w tak zwanym sprzężeniu zwrotnym pozytywnym, za pośrednictwem wolnych rodników nasilają aktywność COX. W ten sposób zmiatacze wolnych rodników mogą osłabiać aktywność COX (27). Powyższy mechanizm działania być może charakteryzuje morelloflawon.

Porównano wpływ pięciu typów połączeń flawonoidowych – flawanonu, flawonu-apigeniny, flawonolu-kwercetyny, dimeru flawonowego-amentoflawonu na aktywność epidermalnej cyklooksygenazy (COX) i lipooksygenazy (LOX). Za źródło COX i LOX przyjęto mikrosomalne i cytozolowe frakcje homogenatu naskórka świnek morskich. Amentoflawon zaznaczył się silnym i selektywnym działaniem wobec COX (IC₅₀=3µM), zbliżonym do indometacyny (IC₅₀=1µM). Natomiast ginkgetyna – dimetylowa pochodna amentoflawonu była słabym inhibitorem COX. Na tle kwercetyny silnie hamującej obydwa enzymy, flawanon i apigenina były nieaktywne (26).

Amentoflawon izolowany z korzeni Biophytum sensitivum (Oxalidaceae) w teście in vitro okazał się selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-1 (oznaczona wartość IC₅₀=12,4µM w porównaniu do IC₅₀=1,1µM indometacyny jako kontroli). Związek przy wyższych wartościach IC₅₀>37µM nieznacznie hamował aktywność cyklooksygenazy-2, enzymu uwalnianego w procesach zapalnych (10).

Ginkgetyna otrzymana z liści Ginkgo biloba, ograniczała syntezę prostaglandyny PGE₂ (65,6% zahamowania) oraz wpływała na poziom cyklooksygenazy-2 poprzez supresję indukcji tego enzymu. Ponadto związek hamował in vivo, po podaniu miejscowym (100-1000 mg), obrzęk ucha myszy w modelu zapalenia indukowanym olejem krotonowym (28).

Dwa flawano-flawanonowe glikozydy – dyinzyninol i dyinzynę izolowano jako związki o aktywności przeciwzapalnej z korzeni Sarcophyte piriei (Balanophoraceae). W przeprowadzonych testach, hamowały one syntezę prostaglandyn (IC₅₀=9,20µM i 13,14µM, odpowiednio) oraz egzocytozę indukowaną PAF (Plateled Activated Factor) (IC₅₀=49µM i 39µM, odpowiednio). Powyższe związki zostały wyodrębnione z ekstraktu wodnego Sarcophyte piriei, którego działanie przeciwzapalne w warunkach in vitro wyrażone mocą zdolności hamowania syntezy prostaglandyn było identyczne z aspiryną (IC₅₀=0,2 µM) (35). Badany gatunek jest rośliną pasożytniczą, porastającą korzenie różnych gatunków akacji rosnących w Afryce. Odwar z podziemnych bulw jest popularnym przeciwzapalnym lekiem roślinnym, stosowanym w stłuczeniach, bólach gardła, zębów i brzucha w medycynie ludowej Somalii (35).

Flawony i flawonole ujawniają in vitro i in vivo działanie przeciwzapalne, które jest nie tylko związane z ich właściwościami antyutleniającymi, wpływem na metabolizm kwasu arachidonowego (22, 32, 33), ale również z hamowaniem powstawania tlenku azotu (NO), odgrywającego istotną rolę w patologii zapaleń via aktywne w stanie zapalnym syntazy NO (iNOS – NOS typu 2) (33). Wyniki badań aktywności biflawonoidów – ginkgetyny i bilobetyny, obok prenylowanych flawonoidów moruzyny, kuwanonu C, sangenonu D, ujawniły, że wszystkie substancje zmniejszały stymulowaną lipopolisacharydem (LPS) produkcję NO w makrofagach linii komórkowej – RAW 264.7. Efekt ten był spowodowany osłabieniem indukcji enzymu iNOS, a nie bezpośrednim hamowaniem jego aktywności. Wyjątek w analizowanej grupie związków stanowił echinoizoflawon, który obok supresji indukcji iNOS hamował bezpośrednio ten enzym (IC₅₀=83µM). W kontraście do biflawonów, większość prenylowanych pochodnych charakteryzowała się cytotoksycznością wobec komórek RAW w stężeniach 10-100 µM (12). Wykazanie hamowania produkcji NO przez dimery flawonowe, obok inhibicji uwalniania kwasu arachidonowego, częściowo tłumaczy ich immunoregulacyjne i przeciwzapalne działanie in vivo (12).

Kolejnym doniesieniem o możliwym mechanizmie przeciwzapalnej aktywności flawonoidów są wyniki prac opublikowane przez Lee i wsp. (29). Badali oni efekt biflawonoidów na proliferację limfocytów w warunkach in vitro. Z grupy 9 dimerów objętych eksperymentem pięć w stężeniu 10 µM hamowało proliferację indukowaną przez konkanawalinę A (Con A) oraz lipopolisacharyd (LPS) – ochnaflawon, ginkgetyna, izoginkgetyna, kryptomeryna B, izokryptomeryna. Najsilniejsze działanie, w stężeniu 1 µM, posiadały dwa ostatnie związki. Bilobetyna (10 µM) była aktywna jedynie w modelu z LPS-indukowaną proliferacją. Ponadto ochnaflawon i kryptomeryna posiadały podobne profile supresji w stosunku do kultur mieszanych limfocytów. Interesującym jest fakt, że flawony i flawonole w porównaniu do nieselektywnych wobec limfocytów biflawonów, oddziaływały głównie z limfocytami T. W oparciu o wyniki przeprowadzonych badań oraz uwzględniając wcześniejsze dane piśmiennictwa o wpływie biflawonoidów na PLA₂, wskazano na ochnaflawon jako potencjalny lek przeciwzapalny w leczeniu chorób o podłożu immunologicznym, takich chociażby jak reumatoidalne zapalenie stawów (29).

Frakcja dimerów flawonoidowych otrzymana z nasion Garcinia kola (Guttiferae) nazwana kolawironem w warunkach in vivo wykazywała skuteczne działanie przeciwzapalne, zmniejszając, w dawce 100 mg/kg, indukowane karageniną, obrzęk łapy i turpentyną obrzęk stawu szczura. Odnotowano również działanie przeciwgorączkowe kolawironu. Stwierdzono, że siła aktywności przeciwzapalnej kolawironu jest porównywalna z fenylobutazonem i kwasem acetylosalicylowym, zastosowanym jako przeciwzapalne związki standardowe (7).

Amentoflawon otrzymany z Viburnum montana (Caprifoliaceae) i jego heksaoctanowa pochodna są inhibitorami płytkowej fosfodiesterazy cAMP (4). cAMP warunkuje syntezę PGI₂ o działaniu przeciwzakrzepowym (27). Amentoflawon nie hamuje agregacji płytek w stężeniu poniżej 100µM, w przeciwieństwie do półsyntetycznej heksaoctanowej pochodnej, hamującej agregację płytek krwi indukowaną przez ADP (adenozynodifosforan) – IC₅₀=2,3µM i kolagen – IC₅₀=4,7µM. W obecności PGE₁, heksaoctan amentoflawonu (w stężeniu 10 µM) zwiększa poziom cAMP (około 4-krotny wzrost w porównaniu do kontroli). Eksperyment przeprowadzono w warunkach in vitro inkubując ludzkie płytki krwi z heksaoctanem amentoflawonu w ciągu 5 minut – czasie niezbędnym do zaistnienia powyższego procesu (7).

Amentoflawon, wyodrębniony wśród innych związków flawonoidowych z gatunków rodzaju Calophyllum i Garcinia (Guttiferae), był antagonistą receptora PAF płytek krwi królika z wartością IC₅₀=8,3µM (5).

Nasiona Garcinia kola, od dawna są znane w ziołolecznictwie ludów afrykańskich (7, 20, 21, 36) m.in. jako antidotum na dolegliwości pokarmowe (7, 20, 21). Doświadczalnie potwierdzono ich właściwości antyhepatotoksyczne (14, 21, 34). Wykazano, że dwa biflawonoidy GB-1 i GB-2 oraz ich mieszanina – kolawiron znacząco modyfikują aktywność hepatotoksyn takich jak CCl₄, galaktozaminy, α-amanityny i falloidyny. Wykryto, że poziomy enzymów mikrosomalnych serum myszy, po aplikacji falloidyny w połączeniu z ekstraktem z Garcinia kola nie zmieniały się (21). Badane biflawonoidy, podane per os w dawce 100 mg/kg szczurom z ekspozycją na czterochlorek węgla (CCl₄), redukowały sen indukowany tiopentalem (21). Jednocześnie obserwowano, że regularne podawanie kolawironu zwiększa aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby oraz ogranicza niekorzystny wpływ CCl₄ na tworzenie dialdehydu malonowego (14). Kolawiron normalizuje indukowane przez CCl₄ zmiany w błonie komórkowej erytrocytów, poprzez wpływ na enzymy – Ca²⁺-zależną ATP-azę oraz obniżanie poziomu akumulacji produktów peroksydacji lipidów (1). Przeciwutleniające działanie kolawironu stwierdzono za pomocą testu redukcji wewnątrzkomórkowego, reaktywnego tlenu. Stopień tego działania jest równy aktywności troloksu C – 53,8%, oznaczonej w stężeniu stanowiącym 4,5x10^-2 stężenia kolawironu (34). Kolejnym ważnym dowodem hepatoprotekcyjnego działania kolawironu jest wykazanie zależnej od dawki inaktywacji genotoksyczności i cytotoksyczości aflatoksyny B1 w komórkach Hep-2, wskutek zwiększania poziomu enzymów niezbędnych do jej inaktywacji np. cytochromu P-450 3A4, S-transferaz glutationowych i innych (34). W świetle tych danych wydaje się słusznym pogląd, że działanie ochronne na miąższ wątroby ekstraktu z Garcinia kola jest połączeniem przeciwutleniającego działania kolawironu oraz stabilizacji przez ten związek" aktywności enzymów detoksykacyjnych (14, 21, 34).

Innym bioflawonoidem o potwierdzonych in vivo właściwościach hepatoprotektora jest agatisflawon, izolowany przez Anand i wsp. (3) z Conarium manii (Bursaceae). Związek ten w zależności od dawki 50-100 mg/kg działał ochronnie na miąższ wątroby zwierząt doświadczalnych w modelu CCl₄ indukowanej hepatotoksyczności (3).

Grupę trzydziestu pięciu związków fenolowych, wśród nich biflawonoidów, poddano eksperymentowi, mającemu ocenić ich wpływ na peroksydację lipidów indukowaną CCl₄. Amentoflawon został zaliczony do związków o najsilniejszym działaniu antyutleniającym obok innych niedimerycznych flawonoidów – luteoliny, apigeniny, datyscetyny, moryny, galeginy, eriodyktiolu i (+)-katechiny (13).

W badaniach farmakologicznych oceniających aktywność przeciwbólową związków naturalnych – w teście formalinowym i teście writhing" (test skręcania) biflawonoidy, przede wszystkim pochodne naryngeniny, dawały pozytywne rezultaty (6, 31, 38).

Silnym działaniem antynocyceptywnym charakteryzował się biflawonoid GB1a, izolowany zroślin rodziny Guttiferae, wykazując w dwóch powyższych testach zbliżone wartości ID_50,odpowiednio 22µM/kg i 28 µM/kg. Jednakże, w teście wrażliwości na gorącą płytkę in vivo związek nie wydłużał okresu utajenia bólu, stymulowanego czynnikiem termicznym, co wskazuje, że mechanizm jego działania przeciwbólowego nie jest wynikiem oddziaływania z receptorami opioidowymi (6).

Biflawonoidy – wolkensiflawon, GB-2, morelloflawon, fukugezyd separowane z liści brazylijskiej rośliny Rheedia gardeniana (Guttifeae) ujawniły porównywalne z indometacyną – niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, działanie analgetyczne wdrugiej fazie testu formalinowego – fazie zapalenia. Liście Rheedia gardeniana są wykorzystywane w medycynie ludowej Brazylii jako surowiec o działaniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym (31).

Podobnie liście Calophyllum brasilense (Guttiferae) są popularnym lekiem na wiele różnych dolegliwości w tradycyjnej fitoterapii krajów Ameryki Południowej. Roślina ta została poddana badaniom fitochemicznym i farmakologicznym w rezultacie których wyizolowano grupę związków fenolowych: hyperycynę, amentoflawon, kwercetynę, kwas galusowy, kwas protokatechowy, wykazujących znaczną aktywność przeciwbólową w drugiej fazie testu formalinowego oraz w teście writhing" (38). Wopinii autorów (38) doniesienia, ekstrakty z rośliny mogą mieć znaczenie w leczeniu bólu.

Choroby alergiczne są czwartą grupą chorób o największej zapadalności w populacji ludzkiej po nowotworach, chorobach układu krążenia i AIDS.

Podstawowy mechanizm reakcji alergicznej polega na degranulacji mastocytów pod wpływem alergenów łączących immunoglobulinę IgE. W czasie degranulacji uwalniane są mediatory, z których podstawowe znaczenie posiada histamina (27). Pierwsze prace o hamowaniu tego procesu przez biflawonoidy, zostały opublikowane przez Amellal i wsp. (2) oraz Brooner i wsp. (8). Porównano efekt piętnastu połączeń flawonoidowych, na uwalnianie histaminy w zależności od stężenia związku, wykorzystując odmienne mechanizmy uwalniania, wpływających sekretolitycznie na mastocyty: jonoforu A23187 (lipofilowy antybiotyk) oraz związku 48/80 (mieszanina kopolimerów syntetyzowana przez kondensację p-metoksy-N-metylo-fenetyloaminy z formaldehydem). Wśród badanych flawonoidów, amentoflawon wykazywał silny efekt hamujący na proces indukowany jonoforem A23187, co sugeruje modyfikację przez związek cytozolowych etapów procesu sekrecji histaminy. Obserwowano, że dimeryzacja w pozycjach C-8/C-3´´apigeniny (amentoflawon) – powoduje wzrost aktywności hamującej, która w powstających dimerach obniża się gwałtownie z obecnością i wzrostem liczby grup metoksylowych (bilobetyna, ginkgetyna, sciadopityzyna) (2). Określono zależność pomiędzy zdolnością hamowania uwalniania histaminy przez mastocyty indukowane czynnikiem 48/80 i jonoforem wapniowym A23187, a czasem inkubacji materiału biologicznego z analizowanymi związkami: amentoflawonem, dihydrokwercetyną, kwercetyną, luteoliną oraz wzorcowym kromoglikanem disodowym – związkiem przeciwalergicznym (8). Obserwowano optymalną aktywność dla wszystkich flawonoidów, z wyjątkiem kwercetyny i luteoliny, gdy były one dodawane w obecności induktorów. Amentoflawon wykazywał najdłużej trwający w czasie wpływ na uwalnianie histaminy (48h). Ponadto stwierdzono, że dihydrokwercetyna uważana dawniej za nieaktywną posiada interesujący mechanizm działania podobny do kromoglikanu disodowego (8).

Biflawonoidy z liści Ouratea spectabilis (Ochnaceae), 6,6"-bigenkwanina i 7,7"-dimetoksyagatisflawon, hamowały aktywność reduktazy aldozy – enzymu odpowiedzialnego za powstawanie powikłań cukrzycowych, takich jak retinopatie i neuropatie (15). Kolawiron, mieszanina C-3/C-8´´ związanych biflawonoidów z Garcinia kola hamował aktywność reduktazy aldozy z wartością IC₅₀-5,4 µg/ml oraz obniżał poziom glukozy zarówno we krwi zwierząt zdrowych, z poziomu 155mg/100ml do 65mg/100ml po 4 godzinach, jak i u zwierząt z cukrzycą alloksanową, z506mg/100ml do 285mg/100ml po 12 godzinach. Stopień aktywności hipoglikemicznej kolawironu porównano z tolbutamidem (20).

Praca została zrealizowana w ramach grantu KBN Nr 4P05F00918.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Odnowa na talerzu

Bądź młodszy za rok

Encyklopedia zdrowia kobiety

Piśmiennictwo

1. Adaramoye O.A., Akinloye O.: Biosci. Rep. 2000, 20:259. 2.Amellal M. et al.: Planta Med. 1985, 51:16. 3. Anand K.K. etal.: Planta Med. 1992, 58:493. 4. Beretz A. et al.: Biochem. Pharmacol. 1986, 35:257. 5. Bin J.I. et al.: Pharm Biol. 2001, 39:243. 6.Bittar M. et al.: Planta Med. 2000, 66:84. 7. Braide V.B.: Fitoterapia 1993, 64:433. 8. Bronner C., Landry Y.: Agents Actions 1985, 16:147. 9. Bruneton J.: Pharmacognosy. Intercept, Paris 2001. 10. Bucar F. et al.: Planta Med. 1997, 64:373. 11. Chang H.W. et al.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 205:843. 12.Cheon B.S. et al.: Planta Med. 2000, 66:596. 13.Cholbi M.R. et al.: Experientia 1991, 47:195. 14. Farombi E.O.: Pharmacol. Res. 2000, 42:75. 15. Felicio J.D. et al.: Planta Med. 1995, 61:217. 16. Furukawa S.: Sci. Papers Inst. Phys. Chem. Research Tokyo 1933, 21:273. Cyt. wg Chem. Abstr. 1933, 27:5745. 17. Geiger H., Quinn Ch.: Biflavonoids. In: The Flavonoids. Advances in Research (red. J.B. Harborne). Chapman and Hall, London, 1988, 111. 18. Gil B. et al.: Biochem. Pharmacol. 1997, 53:733. 19. Harborne J.B.: The Flavonoids. Advances in Research. Chapman and Hall, London 1988. 20.Iwu M.M. et al.: J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42:290. 21.Iwu M.M. et al.: J. Ethnopharmacol. 1987, 21:127. 22. Kim H.K. et al.: Nat. Prod. Sci. 2000, 6:170. 23. Kim H.K. et al.: Arch. Pharm. Res. 1998, 21:406. 24. Kim H.K. et al.: Planta Med. 1999, 65:465. 25. Kim H.P. et al.: Fatty Acids 1998, 58:17. 26.Kim H.P. et al.: Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 2001, 65:281. 27. Kostowski W.: Farmakologia. PZWL, Warszawa 2001. 28. Kwak W.J. et al.: Planta Med. 2002, 68:316. 29. Lee S.J. et al.: Life Sci. 1995, 57:551. 30. Lee S.J. et al.: Archiv. Pharmacol. Res. 1997, 20:533. 31. Luzzi R. et al.: Phytomedicine 1997, 4:141. 32. Middleton E., Kandaswami C.: Biochem. Pharmacol. 1992, 43:1167. 33. Mora A. et al.: Biochem. Pharmacol. 1990, 40:793. 34. Nwankwo J.O. et al.: Eur. J. Cancer Prev. 2000, 9:351. 35. Ogundaini A. et al.: J. Nat. Prod. 1996, 59:587. 36. Okunji C.O., Iwu M.M.: Fitoterapia 1990, 62:74. 37. Pathak D. et al.: Fitoterapia 1991, 62:371. 38. Silva K.L. et al.: Therapie 2001, 12:431.

Postępy Fitoterapii 1/2003
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 1/2003:

- reklama -