漏 Borgis - Post阷y Fitoterapii 2/2004, s. 87-90
Jacek M. Jankowski
Kurkuma jako lek przeciwzapalny i przeciwnowotworowy
Curcuma as anti-inflammatory and anticancer medicine
Instytut Raka i Biologii Rozwoju w Warszawie
Summary
Curcumin (diferuloylmethane) is a principal yellow pigment present in the rhisome of turmeric (Curcuma longa L. Zingiberaceae). Curcumin has a wide array of pharmacological and biological activities as a antibiotic, anti-inflammatory and antitumor compound. The anti-inflammatory and antitumor properties of curcumin are manifested mainly through the inhibition of improper activation of nuclear transcription factor NF-<FONT FACE="SYMBOL">KB. Curcumin by blocking activation of the factor NF-<FONT FACE="SYMBOL">KB supresses among others expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (iNOS), which are important enzymes that mediate inflammatory and carcinogenic processes. One of the mechanisms underlying inhibition of NF-<FONT FACE="SYMBOL">KB activation by this compound involves repression of degradation of the inhibitory protein I<FONT FACE="SYMBOL">KB, which hampers subsequent translocation into nucleus of freed NF-<FONT FACE="SYMBOL">KB and activation of a wide array of proinflammatory genes, among other COX-2 and iNOS. Another mechanism of chemoprotective effect of curcumin involves suppression of activated c-Jun/AP-1 another transcription factor and inhibition of protein kinase C (PKC) activity induced by TPA (12-O tetradecanoylphorbol-13-acetate).
FAKTOR NF-KB A INDUKCJA STANU ZAPALNEGO
Kompleks faktora transkrypcyjnego NF-kB jest centralnym mediatorem rozwoju stanu zapalnego, onkogenezy, angiogenezy, mia偶d偶ycy i in. Jest on regulatorem ekspresji gen贸w wielu prozapalnych cytokin i ich receptor贸w, kt贸re s膮 odpowiedzialne za rozw贸j licznych patologii. Ostatnio aktywacj臋 NF-kB 艂膮czy si臋 z wieloma aspektami onkogenezy, w艂膮czaj膮c w to regulacj臋 apoptozy, cyklu kom贸rkowego, transformacji, dyferencjacji i migracji kom贸rek.
Aktywno艣膰 NF-KB jest regulowana w cz臋艣ci przez jego subkom贸rkow膮 lokalizacj臋 (ryc. 1). W warunkach spoczynkowych NF-KB znajduje si臋 w cytoplazmie, b臋d膮c w kompleksie z bia艂kiem inhibitorowym znanym jako IKB. Wiele zewn臋trznych bod藕c贸w, takich jak cytokiny, infekcja bakteryjna lub wirusowa, a tak偶e stres i r贸偶ne toksyny, mog膮 uwolni膰 NF-KB z kompleksu z IKB poprzez kaskad臋 przekazywanych sygna艂贸w, kt贸re aktywuj膮 kompleks kinazy IKK. Ten z kolei fosforyluje seryny na N-terminalnym ko艅cu IKBa. Fosforylacja IKB prowadzi do jego ubikwitynacji i nast臋pnej degradacji przez proteasomy, uwalniaj膮c w ten spos贸b faktor NFKB i umo偶liwiaj膮c mu translokacj臋 do j膮dra kom贸rkowego. W j膮drze NFKB aktywuje ekspresj臋 ca艂ego spektrum gen贸w odpowiedzialnych za rozw贸j stanu zapalnego, w tym wielu cytokin, a tak偶e syntaz臋 tlenku azotu (iNOS) i cyklooksygenaz臋-2 (COX-2). Ostatnio wiele doniesie艅 postuluje, 偶e cyklooksygenazy, czyli enzymy syntetyzuj膮ce prostaglandyny, bior膮 udzia艂 w rozwoju stanu zapalnego, w procesie angiogenezy, wzro艣cie nowotworu, metastazie (ryc. 2). Zw艂aszcza indukcja ekspresji izoenzymu COX-2 koreluje z g臋sto艣ci膮 naczy艅 krwiono艣nych w obr臋bie nowotworu. Expresja COX-2 jest stymulowana przez wiele mitogen贸w, cytokin i promotor贸w nowotwor贸w (np. TPA (13-octan-12-O-tetradekanoilo-forbolu) (ryc. 3). Ponad 80% przypadk贸w raka jelita grubego u ludzi wykazuje zwi臋kszony poziom COX-2 w por贸wnaniu do s膮siaduj膮cych tkanek.
Ryc. l. Przedstawienie kluczowej roli czynnika NF-KB w przekazywaniu sygna艂贸w prowadz膮cych do indukcji transkrypcji wielu gen贸w, m.in. COX-2 (cyklooksygenaza 2) i iNOS (indukowalna syntaza tlenku azotu), cytokin prozapalnych (m.in. TNFa, IL-lb) i rozwoju stanu zapalnego, angiogenezy, onkogenezy i metastazy. IkB – inhibitor czynnika NF-kB; IKK – kompleks kinaz inhibitora IKB; AP-l -czynnik transkrypcyjny; MAPK – aktywowana mitogenem kinaza bia艂kowa (wg 7 i 17).
Ryc. 2. Schematyczne przedstawienie roli COX-2 na apoptoz臋 i zwi臋kszon膮 inwazyjno艣膰 kom贸rek nowotworowych (wg 7).
Ryc. 3
Niekt贸re choroby o pod艂o偶u zapalnym z zaaktywowanym faktorem NF-KB (42)
Reumatoidalne zapalenie staw贸w (RA, Rheumatoid arthritis)
Mia偶d偶yca t臋tnic (Atherosclerosis)
Stwardnienie rozsiane (Multiple sclerosis)
Chroniczne wielokorzeniowe demielinizuj膮ce zapalenie nerw贸w (Chronic inflammatory
demyelinating polyradiculoneuritis)
Astma (Asthma)
Choroba zapalna jelita (Inflammatory bowel disease)
Zapalenie 偶o艂膮dka towarzysz膮ce Helicobacter pylori (Helicobacter pylori-associated gastritis)
Zesp贸艂 systemowej odpowiedzi zapalnej (Systemic inflammatory response syndrome)
Wykazano, 偶e inhibitory cyklooksygenaz, takie jak aspiryna, a zw艂aszcza specyficzne inhibitory COX-2 (koksyby), np. NS-398, celekoksyb (Celebrex), blokuj膮 proces angiogenezy, a przez to i rozw贸j nowotwor贸w. Kurkumina hamuje aktywacj臋 NFKB, a przez to t艂umi rozw贸j stanu zapalnego, onkogenez臋 i rozw贸j wielu innych chor贸b o pod艂o偶u zapalnym.
KURKUMINA
Kurkumina (diferuilomatan) (ryc. 4) jest g艂贸wnym (k艂膮cze zawiera od 0,3 do 5,4% tego zwi膮zku) 偶贸艂tym pigmentem obecnym w k艂膮czach kurkumy (Curcuma longa L. Zingiberaceae) i pokrewnych gatunk贸w (np. C. xanthorrhiza, kurkuma jawa艅ska). Stosowana jest ona jako przyprawa, g艂贸wnie do barwienia potraw, np. ry偶u. Opr贸cz kurkuminy surowa kurkuma zawiera 4-14% olejk贸w lotnych, w tym turmeron, atlanton i zingiberon. Sk艂adniki te r贸wnie偶 wykazuj膮 w艂a艣ciwo艣ci lecznicze, a nawet w pewnych warunkach mog膮 stanowi膰 g艂贸wny aktywny komponent k艂膮cza.
Ryc. 4
Kurkumina (m.cz. 368,37) jest indykatorem alkacymetrycznym (pH 8-9) i w 艣rodowisku kwa艣nym jest 偶贸艂ta, a w alkalicznym br膮zowoczerwona. Kurkumina nie jest rozpuszczalna w wodzie, ale rozpuszcza si臋 w alkoholu. Kurkumina wykazuje szeroki wachlarz w艂a艣ciwo艣ci farmakologicznych i biologicznych, w tym w艂a艣ciwo艣ci przeciwzapalne. Jest r贸wnie偶 przeciwutleniaczem (antyoksydantem). K艂膮cze kurkumy zawiera r贸wnie偶 oporne na temperatur臋 bia艂ko, kt贸re jest nawet bardziej skuteczne przeciw reaktywnym formom tlenu (zw艂aszcza rodnikowi ponadtlenkowemu) ni偶 sama kurkumina, a tak偶e jest bardziej efektywne w hamowaniu uszkodze艅 DNA przez reaktywne formy tlenu. Tradycyjnie k艂膮cze kurkumy jest stosowane w stanach zapalnych 偶o艂膮dka i jelit, wzd臋ciach, krwotokach, trudno艣ciach menstruacyjnych i 偶贸艂taczce. Kurkumina jest sk艂adnikiem wielu lek贸w, m.in Solarenu (wyci膮g alkoholowy), Cholegranu i in., stosowanych w stanach uszkodzenia i niewydolno艣ci w膮troby, objawiaj膮cych si臋 w niedostatecznym wydzielaniu 偶贸艂ci (po doustnym podaniu kurkuminy produkcja kwas贸w 偶贸艂ciowych wzrasta ponad 100%); r贸wnie偶 w stanach zapalnych mi膮偶szu w膮troby i dr贸g 偶贸艂ciowych. W艂a艣ciwo艣ci ochronne i przeciwnowotworowe kurkuminy zosta艂y sprawdzone w r贸偶nych eksperymentach in vitro, a tak偶e na zwierz臋tach laboratoryjnych.
W艁A艢CIWO艢CI PRZECIWZAPALNE I PRZECIWNOWOTWOROWE KURKUMINY
Jedn膮 z najcz臋艣ciej badanych ochronnych w艂a艣ciwo艣ci kurkuminy jest mechanizm le偶膮cy u podstaw przeciwzapalnego i przeciwnowotworowego dzia艂ania tej substancji. Tak膮 spektakularn膮 demonstracj膮 tych w艂asno艣ci jest ochronne dzia艂anie w przypadku ekspozycji na chemiczne 艣rodki rakotw贸rcze. Miejscowe zaaplikowanie kurkuminy silnie hamuje indukowany TPA stan zapalny, hiperplazj臋, proliferacj臋, aktywno艣膰 dekarboksylazy ornityny (ODC), powstawanie reaktywnych form tlenu, powstawanie uszkodzonych (utlenionych) zasad w DNA, ekspresji mRNA ODC, a tak偶e powstawanie brodawczak贸w (papilloma) na sk贸rze myszy.
Istniej膮 r贸wnie偶 doniesienia, 偶e kurkumina hamuje aktywno艣膰 cyklooksygenazy w mysich mikrosomach epidermalnych i lipoksygenazy w cytosolu, a tak偶e hamuje agregacj臋 p艂ytek krwi indukowan膮 kwasem arachidonowym oraz wytwarzanie tromboksanu B2 z kwasu arachidonowego w p艂ytkach krwi. Ekspozycja na kurkumin臋 wielu linii kom贸rkowych pochodzenia 偶o艂膮dkowo-jelitowego hamuje zar贸wno ekspresj臋 mRNA, jak i bia艂ka COX-2, a tak偶e produkcj臋 prostaglandyny PGE2 indukowanej TPA lub chenodezoksycholanem. Wi膮zanie faktora transkrypcyjnego AP-1 do DNA, indukowane przez TPA lub chenodezoksycholan, mo偶e by膰 r贸wnie偶 zahamowane przez kurkumin臋. Podobnie, w kom贸rkach epitelialnych okr臋偶nicy kurkumina hamuje COX-2 wyzwolon膮 przez TNFa (czynnik martwiczy nowotworu; cytokina prozapalna) lub fekapentaen-12. Wydaje si臋, 偶e hamowanie to odbywa si臋 przez zablokowanie aktywacji faktora transkrypcyjnego NFKB na poziomie kompleksu NIK(NF-kB-inducing kinase) /IKK (IKB kinases). Kurkumina hamuje r贸wnie偶 syntez臋 NO oraz ekspresj臋 bia艂ka i mRNA iNOS w makrofagach RAW 264.7 stymulowanych za pomoc膮 LPSu (lipopolisacharyd, bakteryjna endotoksyna) lub interferonem g (IFNg). Hamowanie to jest przypisywane supresji aktywacji faktora transkrypcyjnego c-jun/AP-1. Faktor transkrypcyjny AP-1 stanowi kompleks bia艂ka c-jun i c-fos. Ekspozycja mysich fibroblast贸w NIH3T3 na TPA stymuluje ekspresj臋 obu gen贸w c-jun i c-fos w tych kom贸rkach.
Jak wspomniano wcze艣niej kurkumina hamuje syntez臋 c-jun, jednak w tych samych warunkach eksperymentalnych zwi膮zek ten nie hamowa艂 syntezy mRNA c-fos. W przeciwie艅stwie do tego kurkumina w dawce 10 mmoli prawie ca艂kowicie hamowa艂a ekspresj臋 mRNA c-fos i c-jun indukowan膮 za pomoc膮 TPA w sk贸rze myszy, co prawdopodobnie jest g艂贸wnym powodem jej w艂a艣ciwo艣ci przeciwnowotworowych. Jak wida膰 w r贸偶nych kom贸rkach istniej膮 r贸偶nice w przekazywaniu sygna艂贸w. Jak wspomniano wy偶ej, opr贸cz AP-1, g艂贸wny mediator stanu zapalnego – NFKB, wydaje si臋 by膰 r贸wnie偶 docelowym miejscem plejotropowego dzia艂ania kurkuminy. Kurkumina blokuje degradacj臋 IKB (inhibitor KB, ochronnego bia艂ka, kt贸re utrzymuje NFKB w cytosolu), a tak偶e nast臋pn膮 translokacj臋 faktora NFKB do j膮dra w endotelialnych kom贸rkach aorty wo艂u. Kurkumina nie tylko znosi fosforylacj臋 i degradacj臋 IKB, indukowan膮 przez TNFa, ale r贸wnie偶 blokuje translokacj臋 do j膮dra p65, funkcjonalnie aktywnej podjednostki NFKB. Podobnie do TNFa, inna prozapalna cytokina interleukina-lb (IL-lb), aktywuje faktor NFKB. R贸wnie偶 w tym przypadku kurkumina hamuje aktywacj臋 tego faktora przez zahamowanie fosforylacji, a nast臋pnie degradacj臋 IKB i translokacj臋 do j膮dra uwolnionego NFKB.
Opr贸cz tego kurkumina hamuje aktywno艣膰 kinazy bia艂kowej C (PKC) indukowanej przez TPA w kom贸rkach NIH3T3. Kurkumina wykazuje aktywno艣膰 antyproliferacyjn膮 lub indukuj膮c膮 apoptoz臋 w wielu r贸偶nych nowotworowych liniach kom贸rkowych. Pami臋ta膰 jednak nale偶y, 偶e skuteczno艣膰 kurkuminy (podobnie jak innych lek贸w przeciwzapalnych, w tym koksyb贸w (np. Celebrex i Vioxx) w leczeniu nowotwor贸w mo偶e zale偶e膰 od uwarunkowa艅 danego przypadku, takich jak predyspozycji genetycznej, rodzaju, tkanki, stadium zaawansowania i innych.
INNE W艁A艢CIWO艢CI
Obok wy偶ej wspomnianych w艂a艣ciwo艣ci, kurkumina obni偶a poziom cukru we krwi w modelowych do艣wiadczeniach na szczurach, w kt贸rych indukowano cukrzyc臋 za pomoc膮 alloksanu. Podobnie kurkumina obni偶a艂a poziom cholesterolu, 艂agodzi艂a uszkodzenia nerek i poprawia艂a gojenie ran u myszy i szczur贸w, u kt贸rych indukowano cukrzyc臋 za pomoc膮 streptozotocyny.
FARMAKOKINETYKA
Kurkumina jest s艂abo przyswajalna przy stosowaniu doustnym. Jest daleko bardziej aktywna przy stosowaniu pozajelitowym. Badania na zwierz臋tach wykaza艂y, 偶e kurkumina przechodzi przez przew贸d pokarmowy w wi臋kszo艣ci niezmieniona. Ta cz臋艣膰, kt贸ra zostaje, jest aktywnie metabolizowana przez 艣luz贸wk臋 jelita, a tak偶e w膮trob臋. Tylko 艣lady przedostaj膮 si臋 do krwi przy doustnym podaniu nawet 2 g ludziom i wi臋kszych dawek zwierz臋tom do艣wiadczalnym.
Absorpcja kurkuminy przy podaniu doustnym mo偶e by膰 zwi臋kszona przez jednoczesne podanie piperyny (zwi膮zku izolowanego z pieprzu czarnego). Wykazano, 偶e piperyna zwi臋ksza dost臋pno艣膰 podanej doustnie kurkuminy 2000 razy bez skutk贸w ubocznych) (ryc. 5). Na podstawie obserwacji klinicznych zalecana dawka kurkuminy wynosi 400-600 mg, trzy razy dziennie.
Ryc. 5
PREPARATY
Kurkumina jest sk艂adnikiem k艂膮czy kurkumy u偶ywanych w postaci sproszkowanej jako przyprawa. Kurkumina nie jest rozpuszczalna w wodzie, rozpuszcza si臋 w alkoholu. Jest ona r贸wnie偶 sk艂adnikiem wielu lek贸w stosowanych w stanach uszkodzenia i niewydolno艣ci w膮troby, objawiaj膮cych si臋 niedostatecznym wydzielaniem 偶贸艂ci; r贸wnie偶 w stanach zapalnych mi膮偶szu w膮troby i dr贸g 偶贸艂ciowych, m.in. Solarenu (wyci膮g alkoholowy; 30-40 kropli 3-4 razy dziennie), Chelicuru, Cholegranu i innych.
Pi艣miennictwo
Pi艣miennictwo u Autora
Adres do korespondencji:
jacekmjankowski@hotmail.com

Post阷y Fitoterapii 2/2004
Strona internetowa czasopisma Post阷y Fitoterapii