Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Fitoterapii 3/2004, s. 146-149
Katarzyna Karłowicz-Bodalska1
Ocena korzenia kozłka lekarskiego ( Valeriana officinalis) jako środka o działaniu uspokajającym i ułatwiającym zasypianie
Hasco-Lek S.A. we Wrocławiu
Zaburzenia snu odnotowuje się u ok. 20-40% populacji krajów zachodnio-europejskich, przy czym występowanie bezsenności lub utrudnionego zasypiania wzrasta wraz z wiekiem. Ok. 40% pacjentów stosuje leki nasenne, w tym 4-6% z tej grupy przyjmuje je regularnie (1). Efekt leczenia okazuje się jednak w wielu przypadkach nieskuteczny: badania epidemiologiczne wykazały, że ok. 40-50% przyjmujących leki w dalszym ciągu skarży się na trudności w zasypianiu.
Najczęściej stosowanymi lekami w tym schorzeniu są pochodne benzodiazepiny lub agoniści receptorów benzodiazepiny jak Zolpidem i Zopiclon. Powyższe leki, chociaż charakteryzują się szybkim i skutecznym działaniem nasennym, wykazują wiele niepożądanych efektów ubocznych (zwłaszcza przy dłuższym stosowaniu), do których należą m.in. senność, niezborność, osłabienie napięcia mięśniowego, zawroty głowy, nudności, uczucie zmęczenia i oszołomienia a przede wszystkim, przy częstym przyjmowaniu – uzależnienie (27, 30).
Liczącą grupę leków sedatywnych i ułatwiających zasypianie, pozbawionych niemal całkowicie niekorzystnych działań ubocznych przy prawidłowym dawkowaniu, stanowią preparaty sporządzane na bazie ekstraktów roślinnych. Najbardziej znanym i najlepiej zbadanym pod względem chemicznym i farmakologicznym roślinnym środkiem uspokajającym, zalecanym w umiarkowanej bezsenności (szczególnie w utrudnionym zasypianiu, spowodowanym stanami napięcia i pobudzenia nerwowego), jest korzeń kozłka lekarskiego – Radix Valerianae, zwany popularnie korzeniem waleriany (2, 3). Roślina macierzysta ( Valeriana officinalis z rodz. Valerianaceae) jest gatunkiem zbiorowym, obejmującym kilka odmian różniących się morfologią oraz składem chemicznym. W Polsce najczęściej jest uprawiana odmiana szerokolistna kozłka lekarskiego – V. officinalis L. var. latifolia Vahl. Farmakopea europejska dopuszcza do obrotu również inne gatunki, odmiany i rasy chemiczne waleriany rozpatrywane jako gatunek zbiorowy Valeriana officinalis sensu latiore ( s.l.) (5). Surowiec europejski – kłącza ( Rhizoma Valerianae) oraz korzenie ( Radix Valerianae) kozłka – pochodzi z upraw. Najważniejsze uprawy europejskie znajdują się w Belgii, Holandii i Francji. Po zbiorze (zwykle jesienią) surowiec należy ostrożnie wysuszyć w temp. nie przekraczającej 40°C.
Surowiec leczniczy (korzeń i kłącza) zawiera nie mniej niż 5 ml/kg olejku eterycznego o charakterystycznej woni, w którym stwierdzono obecność ponad 100 różnych związków chemicznych. Znaczenie farmakologiczne mają zarówno monoterpeny – borneol i eugenol, izowalerianian i octan bornylu, jak i seskwiterpeny, przede wszystkim waleranon i kwasy cyklopentano-seskwiterpenowe: walerenowy, acetoksywalerenowy i hydroksywalerenowy, których zawartość w surowcu leczniczym jest ściśle określona – 0,17% w przeliczeniu na kwas walerenowy (w suchej masie) (4, 5, 6). Obecne w korzeniu kozłka walepotriaty mono- i dienowe – związki z grupy irydoidów, wykazujące w badaniach farmakologicznych działanie sedatywne – okazały się substancjami nietrwałymi. W procesie suszenia oraz podczas przechowywania ulegają łatwo degradacji i z tego względu brak ich lub występują w surowcu w nieznacznych ilościach, nieistotnych dla działania leczniczego (7). Obecnie ich zawartość nie jest brana pod uwagę w standaryzacji surowca.
Dalszymi składnikami korzenia kozłka są fenolokwasy (kawowy, chlorogenowy i izoferulowy) oraz lignany (monoepoksylignany i pochodne diepoksylignanu) Związki te wykazują zróżnicowaną aktywność sedatywną i anksjolityczną (8).
Działanie sedatywne oraz spazmolityczne korzeni kozłka jest znane od 2000 lat (18). Do tej pory nie udało się jednak przypisać właściwości leczniczych surowca konkretnej grupie związków chemicznych. Być może stwierdzenie obecności lignanów w V. officinalis wyjaśni działanie sedatywne wodnych i alkoholowych przetworów z surowca, wolnych lub zawierających małe ilości walepotriatów i czynnych składników olejku eterycznego.
Chronologiczny opis badań farmakologicznych surowca i otrzymanych z niego substancji w zakresie działania sedatywnego jest zamieszczony w Hager´s Handbuch d. pharm. Praxis (2003) (2). Badania te, prowadzone na modelach zwierzęcych, dotyczyły wpływu na OUN ekstraktów z surowca, olejku i jego składników – jak kwas walerenowy, walerenal i waleranon oraz walepotriatów i produktów ich degradacji.
Holzl (9) w roku 1998 przeprowadził ocenę dotychczasowych badań farmakologicznych handlowego ekstraktu oraz poszczególnych substancji wyizolowanych z surowca. Metody, wykorzystywane w tych badaniach, obejmowały różne techniki: badanie spontanicznej ruchliwości zwierząt doświadczalnych, przedłużenie snu tiopentanowego, metody neurofizjologiczne (pomiar EEG), technikę dezoksyglukozową (DOG) wg Sokołowa z pomiarem zapotrzebowania na glukozę w różnych obszarach mózgu oraz badanie wiązania receptorów.
Stwierdzono, że frakcja octanowa (otrzymana w wyniku ekstrakcji wyciągu wodnego octanem etylu), zawierająca m.in. kwasy walerenowe i lignany, a pozbawiona walepotriatów i lotnych składników olejku, w badaniach in vivo z synaptosomami z kory mózgowej szczura powoduje czterokrotne podwyższenie koncentracji GABA (kwas g-aminomasłowy) w szczelinie synaptycznej (10, 11). GABA jest najważniejszym inhibitorowym neurotransmitterem, któremu przypisuje się istotną rolę w stresie i reakcjach lękowych. Przez wtórne tłumienie efektów noradrenergicznych i dopaminergicznych kwas ten jest również odpowiedzialny za sen (12, 28).
W dalszych testach zaobserwowano, że ekstrakt metylenochlorkowy z surowca obniżał zapotrzebowanie na glukozę (głównie w różnych obszarach kory mózgowej), co przemawia za działaniem hamującym aktywność neuronów i jest zgodne z dotychczas opisanym działaniem sedatywnym kozłka.
Hiller i Zetler (13) stwierdzili znaczną aktywność przeciwdrgawkową frakcji niezawierającej walepotriatów wobec pikrotoksyny, nie zaobserwowali natomiast żadnego wpływu zmniejszającego konwulsje wywołane harmanem.
Handlowy ekstrakt (LI 156) z korzenia waleriany posiada, w zależności od dawki , zdolność uwalniania melatoniny (hormon szyszynki) z jej punktów uchwytu. W stosowanych testach autoradiograficznych stwierdzono, że melatonina wykazuje w mózgu ludzkim podobne działanie do GABA (14). Badania kliniczne tego ekstraktu prowadzone z podwójnie ślepą próbą vs placebo wykazały już po 2-tygodniowej medykacji polepszenie jakości snu a po 4 tygodniach – ustąpienie stanów lękowych oraz bezsenności w grupie verum; nie stwierdzono przy tym (lub w pojedynczych przypadkach) niekorzystnych efektów ubocznych (15,16, 17).
Seskwiterpen waleranon, składnik olejku eterycznego, stosowany w dawce 5 mg/kg powoduje u myszy efekt hypotensyjny, w dawce 4 mg/kg redukuje spontaniczną aktywność zwierząt, a w dawce 100 mg/kg – powoduje znaczące przedłużenie snu wywołanego pentobarbitalem (2, 28).
Kwas walerenowy występuje w korzeniach V. officinalis w stężeniu 0,08-0,3%. Związek ten jest inhibitorem zespołu enzymów powodujących rozkład GABA w mózgu. Wykazuje także działanie depresyjne na OUN oraz działanie spazmolityczne (2).
Walepotriaty występują w korzeniu kozłka przeciętnie w ilości ok. 1%, jednak, jak już wyżej wspomniano, są nietrwałe i w ekstraktach alkoholowych (bez stabilizowania) utrzymują się w pierwotnej postaci najwyżej 2 tygodnie. Ich działanie sedatywne zostało stwierdzone definitywnie. Szczególnia aktywna okazała się frakcja walepotriatów z waleriany indyjskiej o wyraźnym działaniu anksjolitycznym, składająca się z waltratu (15%), didrowaltratu (80%) i acewaltratu (5%). Na podstawie badań przeprowadzonych na modelu perfundowanego mózgu szczura stwierdzono, że rezultatem działania waltratu jest zmniejszenie aktywności fal beta (czuwania) z jednoczesnym wzrostem frekwencji fal teta i delta (wolnych), a tym samym zmniejszenie bezsenności (19).
Głównym produktem degradacji waltratu jest baldrynal, didrowaltratu – waltroksal. Oba te związki odgrywają znaczącą rolę w redukcji spontanicznej ruchliwości zwierząt doswiadczalnych (20).
Wyizolowane z surowca lignany (zwłaszcza hydroksypinorezinol z grupy diepoksylignanów) wykazują już w niskich stężeniach (IC50 2,4 mm) szczególne powinowactwo do receptorów serotoninergicznych typu IA. Działanie to warunkuje różne efekty fizjologiczne, m.in. również sen i lęk (8, 9).
Stwierdzono ponadto, że kwas walerenowy i estry eugenolu wykazują działanie spazmolityczne na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego i ściany naczyń krwionośnych (w niewielkim stopniu).
Jak wynika z powyższego przeglądu badań farmakologicznych ekstraktów i wydzielonych z nich substancji, w działaniu sedatywnym kozłka bierze udział nie jedna określona substancja lecz wiele struktur chemicznych, do których z pewnością należą kwasy walerenowe, waleranon, produkty degradacji walepotriatów, lignany oraz borneol i jego estry.
Systematyczny przegląd kontrolowanych placebo badań klinicznych z doborem losowym i zastosowaniem podwójnie ślepej próby przeprowadzili Stevinson i Ernst (29).
Dotychczasowe badania kliniczne wykazały, że kozłek lekarski jest skuteczny w leczeniu bezsenności, najczęściej przez ograniczenie latencji oraz polepszenie jakości snu. W podwójnie ślepym badaniu klinicznym porównywano wodny wyciąg z kozłka oraz preparat handlowy, zawierający przetwory z kozłka i chmielu z preparatem placebo. Stwierdzono, że wyciąg z kozłka wykazywał statystycznie znamienną poprawę w porównaniu z placebo w zakresie w/w parametrów snu. Wykazano również, że pozytywny wpływ wyciągu z kozłka lekarskiego na sen obejmował pacjentów z różnych grup wiekowych: zarówno starszych mężczyzn, mających trudności ze snem jak i kobiety w różnym wieku, osoby młodsze skarżące się na utrudnione zasypianie, osoby palące oraz o długiej latencji snu (21). Na pacjentów nie mających trudności z zasypianiem, wyciąg z kozłka nie wykazywał działania.
W wieloośrodkowym kontrolowanym badaniu klinicznym z doborem losowym, porównywano dawkę 600 mg preparatu Sedonium (wyciąg z kozłka) z 10 mg preparatu Oxazepam przez 6 tygodni u 202 pacjentów z bezsennością o przyczynach nieorganicznych. Oba środki okazały się równie skuteczne w zakresie podwyższenia jakości mierzonej kwestionariuszem snu (Sleep Questionnaire B, SF-B) a wyniki potwierdzono przez podskalę kwestionariusza SF-B, Kliniczną Skalę Ogólnego Wrażenia i Ogólną Skalę Skuteczności. Stwierdzono, że preparat Sedonium jest skuteczny w łagodnej do umiarkowanej bezsenności, natomiast w stanach lękowych jego skuteczność jest ograniczona. Łagodne do umiarkowanych niepożądane objawy wystąpiły u 28,4% pacjentów otrzymujących preparat Sedonium (wyciąg z kozłka lakarskiego) i 36% pacjentów przyjmujących Oxazepam (22).
W przeprowadzonym w roku 2002 wstępnym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, pacjentów z rozpoznaniem uogólnionego lęku (36 osób) leczono preparatem Diazepam w dawce 2,5 mg 3 razy dz. lub wyciągiem z kozłka lekarskiego (zawierającym 80% dihydrowaltratu, 15% waltratu i 5% acetowaltratu) w dawce 50 mg 3 razy dz. oraz placebo przez 4 tygodnie. Stwierdzono znamienny spadek czynnika psychicznego na skali lękowej Hamiltona (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) dla preparatu Diazepam oraz kozłka lekarskiego (23).
W innym randomizowanym i kontrolowanym badaniu klinicznym obserwowano działanie preparatu LI 150 (ekstrakt z Piper methysticum) w dawkach 120 mg, ekstraktu z korzenia waleriany (preparat LI 156) w dawkach 600 mg oraz placebo podawanych codziennie przez 7 dni na wskaźniki fizjologiczne stresu wywoływanego w warunkach laboratoryjnych u 54 zdrowych ochotników. Oba preparaty znacznie obniżały odpowiedź w zakresie zmian skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, częstości akcji serca i stresu. Działania tego nie stwierdzono u pacjentów otrzymujących placebo (24).
Zgodnie z monografią Komisji E brak jest przeciwwskazań odnośnie stosowania waleriany (25). Kozłek lekarski jest uznany przez Urząd Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych za bezpieczny suplement żywności. Notowane działania niepożądane (migrena i zaburzenia za strony przewodu pokarmowego) są rzadkie. W czternastodniowym testowaniu różnych dawek wystąpiły jedynie dwa takie incydenty u pacjentów otrzymujących ekstrakt z kozłka lekarskiego w porównaniu z 18 przypadkami u pacjentów otrzymujących placebo (1). Również w podwójnie ślepym kontrolowanym placebo i randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 102 pacjentów, którym podawano ekstrakt LI 156 w dawce dziennej 600 mg pojedynczo lub w dawkach podzielonych, nie stwierdzono żadnych negatywnych skutków działania wyciągu z korzenia kozłka lekarskiego. W badaniu tym oceniano czas reakcji, czujność i koncentrację rano po użyciu preparatu (26).
Zaletą stosowania kozłka lekarskiego w zalecanych dawkach, w porównaniu z benzodiazepinami jest, podkreślane w licznych badaniach klinicznych, fizjologiczne, pozbawione senności, ranne budzenie się, nawet po przyjęciu dość wysokiej wieczornej dawki preparatu.
W świetle przedstawionych wyników badań farmakologicznych i klinicznych można uznać, że wyciąg z korzenia kozłka jest bezpiecznym środkiem uspokajającym i spazmolitycznym, skutecznym w umiarkowanej bezsenności na tle zaburzeń psycho-wegetatywnych i psychosomatycznych. Sygnalizowane w niektórych publikacjach działanie anksjolityczne kozłka wymaga dalszych badań. Nieodzownym warunkiem skuteczności przetworów z kozłka jest ich właściwe przygotowanie i odpowiednie dawkowanie.
Surowiec często łączy się z innymi lekami roślinnymi o zbliżonym działaniu, głównie z szyszkami chmielu, męczennicą, melisą i głogiem, lub niekiedy arcydzięglem.
W wydaniu XVI Leków Współczesnej Terapii (2003) znajduje się 40 preparatów złożonych, zawierających surowiec per se bądź jego przetwory ( Extractum Valerianae, Tinct. Valerianae), w tym 20 preparatów produkcji polskiej, z których 5 stanowią mieszanki ziołowe, tabletki (4 preparaty), syropy 3, krople (4 preparaty), 2 granulaty i 2 preparaty w postaci kapsułek: Nervomix (AGROPHARM) kapsułki twarde oraz Valused – kapsułki żelatynowe miękkie (PPF HASCO-LEK).

1Absolwentka Wydziału Farmacji na Akademii Medycznej we Wrocławiu. Posiada dyplom Specjalisty Farmacji Aptecznej I stopnia. Bogate doświadczenie zawodowe oraz systematycznie podnoszone kwalifikacje zaowocowały publikacjami obejmującymi problematykę współczesnej farmacji. W Hasco-Lek pracuje od 1994 roku na stanowisku Dyrektora ds. Badań i Rozwoju, kierując pracami Laboratorium Badawczego oraz Działu Rejestracji i Badań Klinicznych Leków.
Piśmiennictwo
1. Donath F. et al.: Critical evaluation of the effect of Valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry. 2000, 33, 47-53. 2.Reichling J., et al.: Valeriana. HagerROM. 2003, Springer-Vrl., Heidelberg. 3.Hadley S., Petry J.J.: Lekarz Rodzinny. 2004, IX, 54-58. 4.ESCOP Monographs, Second Edition: Valerianae radix, Valerian Root. 2003, 539-46. 5.Valerian Root – Valerianae radix. European Pharmacopoeia, Council of Europe. 6.USP 1998. 7.Bos R., et al.: Seasonal variation of the essential oil, valerenic acid and derivatives and valepotriates in Valeriana officinalis roots and rhizomes and the selection of plants suitable for phytomedicines. Planta Med. 1998, 64, 143-47. 8.Bodesheim U., Hölzl J.: Isolierung, Strukturaufklärung und Radiorezeptorassays von Alkaloiden und Lignanen aus Valeriana officinalis L. Pharmazie. 1997, 52, 386-91. 9.Hölzl J.: Baldrianwurzel. Wirksames Pharmakon bei Nervosität und Schlafstörungen. Ztschr. Phytother. 1998, 19, 47-54. 10.Santos M.S., et al.: Synaptosomal GABA release as influenced by valerian root extract – involvement by the GABA carrier. Arch. Int. Pharmacodyn. 1994, 327, 220-31. 11.Santos M.S., Ferreira F.: An aqueous extract of valerian influences the transport of GABA in synaptosomes. Planta Med. 1994, 60, 278-79. 12.Riedel E. et al.: Hemmung des GABA-Abbaus durch Valerensäurederivate Planta Med. 1982, 46, 219-20. 13.Hiller K.O., Zetler G.: Neuropharmacological studies on ethanol extracts of Valeriana officinalis L. behavioural and anticonvulsant properties. Phytother. Res. 1996, 10, 145-51. 14.Kubitschek J.: Baldrian beeinflusst Melatoninwirkung. Pharm. Ztg. 1997, 142: 49. 15.Donath F., Roots I.: Untersuchung zur Erfassung der Wirkung von Baldrianextract (Li 156) auf das Pharmako-EEG bei 16 Probanden. Ztschr. Phytother. 1995, 16 (Abstr.), 10. 16.Schulz H., et al.: The effect of valerian extract on sleep polarograpgy in poor sleepers; a pilot study. Pharmacopsychiatry. 1994, 27, 147-51. 17.Vorbach E.U., et al.: Therapie von Insomnien. Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Baldrianpräparates. Psychopharmakotherapie. 1996, 3, 109-115. 18.Morazzoni P., Bombardelli E.: Valeriana officinalis: traditional use and recent evaluation of activity. Fitoterapia. 1995, 66, 99-112. 19.Godan P.: Analytik und Isolierung von Inhaltsstoffen aus Valeriana officinalis L.s.l. und deren pharmakologische Testung mit Rezeptor-Bindungen. Diss. Marburg 1991. 20.Wagner H., et al.: Vergleichende Untersuchungen über die sedierende Wirkung von Baldrianextrakten, Valepotriaten und ihren Abbauprodukten. Planta Med. 1980, 38, 358-65. 21.Leathwood P.D., et al.: Aqueous extract of valerian root (Valeriana officinalis L.) improves sleep quality in man. Pharmacol. Biochem. Behav. 1982, 17, 65-71. 22.Ziegler G., et al.: Efficacy and tolerability of valerian extract Li 156 compared with Oxazepam in the treatment of non-organic insomnia; a randomized, double-blind, comparative clinical study. Eur. J. Med. Res. 2002, 25, 480-86. 23.Andreatini R., et al.: Effect of valepotriates (Valerian extract) in generalized anxiety disorder: a randomized placebo-controlled pilot study. Phytother. Res. 2002, 16, 650-4. 24.Cropley M., et al.: Effect of kava and valerian on human physiological and psychological responses to mental stress assessed under laboratory conditions. Phytother. Res. 2002, 16, 23-27. 25.Blumenthal M.: German Federal Institute for Drugs and Medicinal Devices. Commission E. The Complete German Commission E monographs: therapeutic guide to herbal medicines. Austin, Tex: American Botanical Council. 1998, 227. 26.Kuhlmann J., et al.: The influenza of valerian treatment on „reaction time, alertness and concentration” in volunteers. Pharmacopsychiatry. 1999, 32, 235-41. 27.Petry J.J., Hadley S.K.: Medicinal herbs: answers and advice. Part I. Hospital Practice. 2001, 36 /7/, 57. 28.Ortiz J.G., et al.: Effects of Valeriana officinalis extracts on 3H] Flunitrazepam binding, synaptosomal [3H]GABA uptake and hippocampal [3H]GABA release. Neurochemical Res. 1999, 24, 1373-78. 29.Stevinson C., Edzard Ernst: Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine 2002, 1, 91-99. 30.Poyares D.R., et al.: Can valerian improve the sleep of insomniacs after benzodiazepine withdrawal? Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2002, 26, 539-45.
Postępy Fitoterapii 3/2004
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii