Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Fitoterapii 4/2004, s. 169-172
Helena D. Smolarz, Magdalena Wegiera
Antrachinony – składniki roślinne o właściwościach nie tylko przeczyszczających
Anthraquinones – plant components possessing not only laxative properties
Katedra i Zakład Botaniki Farmaceutycznej Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry i Zakładu: prof. dr hab. n. farm. Tadeusz Krzaczek
Summary
Anthraquinones are known mainly for their laxative properties. The latest research on the biological activity of these compounds point to their numerous other activities such as antioxidant, antibacterial, antivirus, antifungal, antimutagenic, antitumor and immunosuppressive ones.
Związki antrachinonowe są od dawna znane jako środki łagodnie przeczyszczające ( laxantia) lub też silnie przeczyszczające ( purgantia) (11). Surowce roślinne zawierające te związki stosowane są w przewlekłych zaparciach powodowanych zaburzeniami czynności ruchowych jelita grubego (18).
Doniesienia z ostatnich lat prezentują szeroką gamę innych interesujących właściwości farmakologicznych pochodnych antracenu. Oto ich krótki przegląd.
Pochodne antronu i antrachinonów wykazują działanie antyoksydacyjne. Przeciwutleniające właściwości (przy stężeniu = 200 mg/g) w hamowaniu procesu utleniania kwasu linolenowego dla poszczególnych związków wynoszą odpowiednio: BHA – 96%, antron – 95%, alizaryna – 93%, aloeemodyna – 78%, reina – 71%, emodyna – 36%, antrachinon – 8%. Chryzofanol przyspiesza utlenianie kwasu linolenowego ze względu na wzmożoną produkcję wolnych rodników przez ten związek. Mechanizm działania emodyny i aloeemodyny jest natomiast odwrotny – najprawdopodobniej są one zmiataczami wolnych rodników, z kolei bardzo wysoka aktywność antronu wynika z jego silnych właściwości redukujących oraz zmiatania rodników hydroksylowych (22).
Emodyna, alizaryna oraz kompleks alizaryny w znacznym stopniu hamują proces peroksydacji lipidów – ich aktywność jest wyższa nawet w porównaniu z a-tokoferolem. Analiza budowy cząsteczki i właściwości wykazała, iż odpowiada za to obecność dwóch grup hydroksylowych, rozmieszczonych w stosunku do siebie w pozycjach orto- i meta- w pierścieniu węglowym. Test difenylo-p-pikrylohydrazylowy pokazuje, że alizaryna i jej kompleksy są zmiataczami wolnych rodników, z kolei mechanizm działania emodyny wynika z hamowania procesów namnażania nadtlenkowych lipidów w poddawanych badaniu błonach mitochondrialnych mięśnia sercowego szczura (8).
Aloina unieczynnia Fe2+-zależną askorbazę, skutkiem czego hamuje ona peroksydację lipidów w komórkach kory mózgowej szczura. Jej działanie jest jednak dużo słabsze od aktywności (+)-a-tokoferolu, ponieważ IC50 dla aloiny wynosi 29,4 mmol/l, natomiast dla (+)-a-tokoferolu IC50 wynosi 0,2 mmol/l (8).
Chryzazysyna, emodyna, islandycyna, alizaryna, chryzofanol, 2-hydroksyantrachinon oraz kwas emodynowy (wszystkie z 3 grupami hydroksylowymi) są silnymi substancjami mutagennymi szczepów bakteryjnych TA 2637 Salmonella typhimurium. Cynodontyna – antrachinon z 4 podstawnikami hydroksylowymi oraz 1 grupą metylenową, wykazywał znacznie słabszy efekt. Z kolei wszystkie testowane diantrony, takie jak skyrina, (-)-luteoskyrina, (-)-rubroskyrina, (+)-rugulozyna oraz sennozyd A, pozbawione są właściwości mutagennych. Za występowanie tego działania odpowiedzialna jest bowiem obecność w danej cząsteczce podstawników hydroksylowych, za najbardziej optymalną ich liczbą uważa się 1-3 grupy hydroksylowe, natomiast 4 grupy hydroksylowe redukują to działanie (20).
Aloeemodyna, wyizolowana z Alöe arborescens Mill. hamuje mutacje (wywołujące zmiany strukturalne), powodowane przez 3-amino-1-metylo-5H-pirydo[4,3-b]indol u bakterii Salmonella typhimurium TA 98. Aktywność ta uwarunkowana jest obecnością podstawników hydroksylowych i hydroksymetylowych w pierścieniu aromatycznym związku (14).
Emodyna, chryzofanol i reina wykazują właściwości przeciwmutagenne wobec 3-amino-1-metylo-5H-pirydo[4,3-b]indolu (Trp-P-2). Związki te występują w bardzo dużych ilościach w Rheum officinale – ich zawartość w 10 g suchej masy wynosi: 3,4 mg dla emodyny, 2,1 mg dla chryzofanolu oraz 1,8 mg dla reiny. Mechanizm działania przeciwmutagennego wobec (Trp-P-2) wynika z hamowania procesu N-hydroksylacji tego związku, zachodzącego pod wpływem jednego z karcinogennych enzymów – cytochromu P 450 (CYP) 1A1. Warunkiem tej interakcji jest obecność w cząsteczce trzech sprzężonych pierścieni benzenowych oraz obecność atomu tlenu w grupach funkcyjnych bocznych pierścieni (17).
Emodyna (wyizolowana z Rheum rhaponticum) jest silnym inhibitorem mitochondrialnej oksydazy NADH oraz oksydazy bursztynianowej. Procentowe zobrazowanie tego zjawiska, przy stężeniu emodyny wynoszącym 20 mg/ml, przedstawia się następująco: w 83,7% zahamowanie aktywności oksydazy NADH i w 67,3% oksydazy bursztynianowej. Inne pochodne antrachinonu, takie jak reina, aloeemodyna, fiscjon i chryzofanol, nie wykazują aż tak znaczących efektów, ponieważ przy stężeniu 60 mg/ml tych 4 związków inhibicja aktywności enzymów jest mniejsza od 20% (4).
Emodyna jest związkiem immunosupresyjnym. Wywoływany efekt jest skutkiem wytwarzania przez ten związek nadtlenku wodoru z semichinonu, jak również regulowania przemian kwasu arachidonowego i jego pochodnych. Bardzo istotną rolę odgrywają tutaj trzy grupy hydroksylowe w pozycji b pierścienia antracenowego (7).
Antrachinony: emodyna, aloeemodyna oraz reina są inhibitorami bakterii Bacillus subtilis i Staphylococcus aureus ( in vitro), przy czym to właśnie reina jest najbardziej skutecznym związkiem w hamowaniu wzrostu tych drobnoustrojów. Chryzofanol pozbawiony jest takiej aktywności, a żaden z wymienionych antrachinonów, wyizolowanych z ziela Cassia alata, nie jest efektywny wobec grzyba drożdżoidalnego Candida tropicalis (5).
Emodyna oraz 15-O-b-D-glukopiranozyd aloeemodyny (wyizolowany z Rheum palmatum) przy użyciu metody „spore rec-assay”, ze zrekombinowanym mutantem Bacillus subtilis H45, wykazały niszczące działanie wobec struktury DNA (16).
Emodyna, reina i aloeemodyna są silnymi środkami bakteriostatycznymi dla Streptococcus viridans, z wartościami MIC (minimal inhibitory concenration) mieszczącymi się w granicach 25-50 ?g/ml oraz 6,25-12,5 ?g/ml dla Staphylococcus aureus (3).
W leczeniu zakażeń wywołanych wirusem Herpes simplex typu 1 i 2 zastosowanie znalazły: żel, sok oraz liście Aloë vera, kora Rhamnus frangulae lub Rhamnus purshiana, liście Cassia angustifolia oraz kłącze Rheum rhaponticum. Aktywnym składnikiem ekstraktu z całych, nieuszkodzonych liści Aloë vera, okazała się aloeemodyna. Metanolowy ekstrakt w rozcieńczeniu 1:100 – 1:1000 wykazuje ( in vitro) 100% efektywność w inhibicji wirusa Herpes simplex typu 1 i 2 (19).
Następujące pochodne antracenu: kwinalizaryna, emodyna, reina, hyperycyna, protohyperycyna, alizaryna, antron i diantron emodyny, wykazują antywirusowe właściwości wobec ludzkiej odmiany wirusa cytomegalii (HCMV), rasy AD-169. Dodatkowo kwinalizaryna, reina i alizaryna aktywne są także wobec odmian opornych na gancyklovir – mogą więc zostać wykorzystane jako prototypy do syntezy grupy leków stosowanych w leczeniu schorzeń wywołanych wirusem cytomegalii (odmian zarówno opornych, jak i wrażliwych na gancyklovir) (2, 9).
Chryzofanol (wyizolowany z australijskiej rośliny Dianella longefolia) hamuje in vitro replikację wirusa Polio typu 2 i 3 ( Picornavirideae). Związek ten wykazuje działanie w początkowym stadium cyklu komórkowego wirusa; nie jest aktywny wobec wytworzonych już cząsteczek. Kwas chryzofanowy (chryzofanol) nie wykazuje znaczącego działania wobec wirusa Coxackie typu A21 i B4, ludzkiego rinowirusa typu 2 ( Picornavirideae), otoczki wirusa Ross River ( Togavirideae) oraz Herpes simplex typu 1 ( Herpesvirideae). Stwierdzono, że strukturalnie podobne antrachinony: reina, 1,8-dihydroksyantrachinon, emodyna i aloeemodyna, nie wykazywały hamującego działania wobec wirusa Polio typu 3. Otrzymane wyniki sugerują, iż dwie hydrofobowe pozycje w cząsteczce chryzofanolu (C6 oraz grupa metylowa przyłączona do węgla C3) mają istotne znaczenie dla aktywności przeciwko wirusowi Polio (15).
Reina, fiscjon, aloeemodyna i chryzofanol, wyizolowane z Rheum emodi, wykazują przeciwgrzybicze właściwości wobec Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Trichophyton mentagrophytes i Aspergillus fumigatus (MIC w granicach 25-250 mg/ml) (1).
Emodyna, w połączeniu z odpowiednimi chemioterapeutykami, stosowana jest w leczeniu nowotworów spowodowanych przez onkogen – p185. Do tego celu stosuje się nową kinazę tyrozynową (HER2). Zestawienie takie powoduje uwrażliwienie komórek rakowych na działanie leków; intensywny proces nowotworzenia w guzie prowadzi bowiem do lekooporności. Bardzo ważny jest również fakt, iż emodyna wzmacnia w znacznym stopniu efekt antyneoplastyczny tych chemioterapeutyków (10).
Emodyna jest induktorem białka 1A1 i 1B1 cytochromu P 450 S oraz mRNA w komórkach raka gruczołowego płuc CL5 (human lung adenocarcinoma CL5). Modulacja czynności cytochromu P 450 poprzez ten związek może być bardzo ważnym czynnikiem dotyczącym przemian antrazwiązków w toksyczne hydroksyantrole w ludzkim organizmie (21).
Aloeemodyna (wyizolowana z kłączy i korzeni Rheum palmatum) wywołuje śmierć komórek szczepu CH27 ludzkiego raka płaskokomórkowego płuc (human lung squamous cell carcinoma, cell line CH27). Przy stężeniu 40 mmol apoptoza komórek nowotworowych uwarunkowana jest poprzez fragmentację nici DNA. Aloeemodyna powoduje apoptozę komórek CH27 poprzez modulację działania rodziny białek Bcl-2, takich jak Bcl XL, Bag-1 oraz Bak i związana jest z przemieszczaniem się Bak i Bax z frakcji cytoplazmatycznej do innych frakcji komórkowych. W potraktowanych aloeemodyną komórkach CH27 wzrasta bowiem zawartość cytochromu C. Następuje aktywacja kaspazy-3, kaspazy-8 i kaspazy-9, co jest bardzo ważne dla procesu apoptozy indukowanego przez aloeemodynę. Rezultaty te sugerują, iż antrazwiązek ten wpływa na komórkową śmierć CH27 poprzez śmierć białek Bax i Fas (13).
Emodyna i aloeemodyna wykazują wysoką cytotoksyczność wobec ludzkiej odmiany raka płaskokomórkowego jamy ustnej HSC-2 (human oral squamous cell carcinoma), szczepu ludzkiego nowotworu gruczołów ślinowych HSG (salivary gland tumor cell lines) oraz prawidłowych komórek tkanki łącznej przyzębia HGF (normal human gingival fibroblasts). Z korzeni Rheum palmatum wyizolowano także 8-O-b-(6´-acetylo) glukopiranozyd chryzofanolu o znacznie większej aktywności przeciwko wyżej wymienionym komórkom (16).
Emodyna osłabia działanie oraz hamuje namnażanie ludzkich, cytotoksycznych komórek mezangialnych. Mechanizm działania polega na osłabieniu ekspresji genów, zmniejszeniu stężenia cytokin oraz stężenia jonów Ca2+. Skuteczność jej działania w przeprowadzonych badaniach została określona na podstawie zahamowania procesu obumierania zdrowych komórek. Oprócz emodyny, trzy inne antrazwiązki wyizolowane z Polygonum hypotencum Ohwi: fiscjon, 1-O-b-D-glukozyd fiscjonu oraz 1-O-b-D-glukozyd emodyny, hamują proliferację ludzkich komórek mezangialnych indukowanych przez interleukinę-1b (IL-1b) i interleukinę-6 (IL-6). Aktywność ich jest jednak znacznie mniejsza, a ponadto emodyna w przeciwieństwie do nich, zmniejsza także (oprócz IL-1b i IL-6) stężenie czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor – TNF), produkowanego przez indukowane interleukinami komórki mezangialne (12).
Dokonany w niniejszej pracy przegląd najnowszego piśmiennictwa pozwala na spojrzenie na antrachinony jako związki o wielokierunkowej aktywności biologicznej, a na roślinne surowce antrachinonowe jako środki o działaniu nie tylko przeczyszczającym.
Do aktualnie stosowanych antrachinonowych leczniczych surowców zielarskich należą (6, 11): Cortex Rhamni frangulae – kora szakłaku kruszyny, Frangula alnus Mill. – kruszyna pospolita; Cortex Rhamni purshianae – kora szakłaku amerykańskiego, Rhamnus purshiana DC. – szakłak amerykański; Rhizoma Rhei – kłącze rzewienia, Rheum palmatum L. – rzewień dłoniasty; Rheum officinale Baill.; Rheum tanguticum Max.; Aloë – Alona, Aloë ferox Mill.; Aloë africana Mill.; Fructus Rhamni catharticae – owoc szakłaku ciernistego, Rhamnus cathartica L. – szakłak ciernisty; Folium Sennae – liść senesu, Cassia angustifolia Vahl. oraz Cassia acutifolia Del.
Piśmiennictwo
1. Agarwal S.K., et al.: Antifungal activity of anthraquinone derivatives from Rheum emodi. J. Ethnopharmacol. 2000, 72, 43.2. Barnard D.L., et al.: Evaluation of the antiviral activity of anthraquinones, anthrones and anthraquinone derivatives against human cytomegalovirus. Antiviral Res. 1992, 17, 63. 3.Cai Y., Chen Q.: Biochemical study of Chinese rhubarb. XXVIII. Comparison of biological activities of the metabolites of anthraquinone derivatives. Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 1988, 19, 282; wg Chem. Abstr. 1989, 110, 151168. 4.Chen C., et al.: Biochemical study of Chinese rhubar anthraquinone derivatives on the inhibitor of NADH oxidase and succinate oxidase of the mitochondrion. Shengwu Huaxue Zazhi 1988, 4, 36; wg Chem. Abstr. 1988, 108, 200724. 5. Fuzellier M.C., et al.: Study of antibiotics properties of some anthraquinones using chromatographic microplates. Ann. Pharm. Franc. 1981, 39, 313; wg Chem. Abstr. 1982, 96, 3524. 6. Gill S., Łuczkiewicz I.: Analiza fitochemiczna, Wyd. AM w Gdańsku, Gdańsk 1971, 61. 7. Huang H.C., et al.: Immunosuppressive effect of emodin, a free radical generator. Eur. J. Pharmacol. 1992, 211, 359. 8. Huang S.-S., et al.: Effect of anthraquinone derivatives on lipid peroxidation in rat heart mitochondria: structure-activity relationship. J. Nat. Prod. 1995, 58, 1365. 9. Hughes B.G., Wood S.G.: Pharmaceutical compositions having antiviral activity against human cytomegalovirus. Patent US 5,316,765; wg Chem. Abstr. 1994, 121, 117735.10. Hung M.-C., Zhang L.: Emodin and related compounds for sensitization of HER2/neu over-expressing cancer cells to chemoterapeutic drugs. PCT Int. Appl. WO 97 27,848; wg Chem. Abstr. 1997, 127, 200036. 11.Kohlmünzer S.: Farmakognozja. PZWL, Warszawa 1998, 257.12. Kuo Y.-Ch., et al.: Immune responses in human mesangial cells regulated by emodin from Polygonum hypoleucum Ohwi. Life Sci. 2001, 68, 1271.13. Lee H.-Z., et al.: Effects and mechanisms of aloe-emodin on cell death in human lung squamous cell carcinoma. Eur. J. Pharmacol. 2001, 431, 287. 14.Nakasugi T., et al.: Antimutagenicity of anthraquinones. Kinki Daigaku Nogakubu Kiyo 1996, 29, 63; wg Chem. Abstr. 1996, 125, 75673.15. Semple S.J., et al.: In vitro antiviral activity of the anthraquinone chrysophanic acid against poliovirus. Antiviral Res. 2001, 49, 169.16. Shi Y.-Q., et al.: Cytotoxic and DNA damage-inducing activities of low molecular weight phenols from rhubarb. Anticancer Res. 2001, 21, 2847.17. Sun M., et al.: Cytochrome P 450 1A1 – inhibitory action of antimutagenic anthraquinones in medicinal plants and the structure-activity relationship. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2000, 64, 1373.18. Supniewski J.: Farmakologia. PZWL, Warszaawa 1971, 61.19. Sydiskis R.J., Owen D.G.: Aloe-emodin and other anthraquinones and anthraquinone-like compounds from plants virucidal against herpes simplex viruses. Patent US 4,670,265 wg Chem. Abstr. 1987, 107, 141101.20. Tikkanen L., et al.: Mutagenicity of anthraquinones in the Salmonella preincubation test. Mutat. Res. 1983, 116, 297.21. Wang H.-W., et al.: Induction of cytochromes P 450 1A1 and 1B1 by emodin in human lung adenocarcinoma cell line CL5. Drug Metab. Disposit. 2001, 29, 1229.22. Yen G.-C., et al.: Antioxidant activity of antraquinones and anthrone. Food Chem. 2000, 70, 437.
Postępy Fitoterapii 4/2004
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii