Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Fitoterapii 1/2008, s. 32-36
Aleksandra Domańska, *Anna Mertas, Wojciech Król
Flawonoidy jako środki przeciwzapalne w leczeniu chorób przyzębia
FLAVONOIDS AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS IN THERAPHY OF PARODONTIUM DISEASES
Katedra i Zakład Mikrobiologii i Immunologii, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Kierownik Katedry i Zakładu: prof. dr hab. n. med. Wojciech Król
Summary
Flavonoids are compounds occurring in many plants, mainly in fruits and vegetables. This compounds demonstrate anti-inflammatory, antioxidative, immunomodulatory, regenerative and antimicrobial properties. Therefore the flavonoids may be usefulness in the prevention and treatment of oral inflammation, especially parodontitis.
Przyzębie ( periodontium) stanowi jednostkę morfologiczno-czynnościową obejmujacą: dziąsło, ozębną, cement korzeniowy oraz kość wyrostka zębodołowego. Funkcja przyzębia polega na utrzymaniu zębów w kości wyrostków zębodołowych szczęki i żuchwy.
Choroby przyzębia stanowią poważny problem współczesnej stomatologii. Najczęstsze choroby przyzębia to zapalenie dziąseł i przyzębia uwarunkowane płytką bakteryjną gromadzącą się na powierzchni zębów. Mechanizmy obronne organizmu radzą sobie doskonale z niewielką ilością płytki, która początkowo składa się głównie z bakterii Gram-dodatnich (ryc. 1). W miarę rozwoju patologicznego procesu odkładania się płytki nazębnej, który związany jest przeważnie z brakiem dostatecznej higieny jamy ustnej, w jej strukturze zaczynają przeważać bakterie Gram-ujemne. Gatunki bakterii najczęściej wymieniane w etiopatogenezie zapaleń przyzębia to: Porphyromonas gingivalis, Haemophilus actinomycetemcomitans, Tannerella forsythensis, Treponema denticola. Rzadziej wykrywane są Eikenella corodens, Fusobacterium nucleatum, Campylobacter rectus, Prevotella intermedia, Peptostreptococcus micros, rodzaj Eubacterium, wirusy Herpes, niektóre gatunki grzybów z rodzaju Candida oraz wiele innych drobnoustrojów (1-5).
Ryc. 1. Interakcja czynników bakteryjnych z reakcją organizmu gospodarza w procesie rozwoju chorób przyzębia (wg 47).
Stały kontakt płytki bakteryjnej z dziąsłem prowadzi po kilku dniach do stanu zapalnego dziąseł, który objawia się ich zaczerwienieniem i łatwym krwawieniem przy szczotkowaniu zębów. Zapalenie dziąseł jest odwracalne i po ustaniu działania czynnika zapalnego wszystko powraca do normy. W 1965 roku Loe i wsp. (6) zaobserwowali występowanie zapalenia dziąseł po zaprzestaniu szczotkowania zębów przez 3 tygodnie i ustąpienie zapalenia po ponownym rozpoczęciu higieny jamy ustnej. Nie leczony, długotrwały stan zapalny dziąseł, powstały w wyniku działania bakterii i ich toksyn, prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia tkanek przyzębia w postaci osłabienia włókien łącznotkankowych, łączących zęby z kością i do zaniku kości wyrostków zębodołowych. Manifestuje się to obniżeniem dziąseł oraz tworzeniem kieszonek dziąsłowych. Zniszczenie przyczepu łącznotkankowego zapoczątkowuje proces rozchwiania zębów w zębodołach oraz samoistnego wypadania zębów (ryc. 2). Oprócz mikroflory bakteryjnej jamy ustnej, do czynników ryzyka sprzyjających rozwojowi chorób przyzębia należą: wiek, płeć, genetycznie uwarunkowana predyspozycja, niski status społeczny, palenie papierosów, stres, cukrzyca, osteoporoza, choroby ogólnoustrojowe przebiegające z niedoborami immunologicznymi (7).
Ryc. 2. Schemat zdrowego i chorego przyzębia (wg 48).
Bakterie płytki nazębnej, między innymi Porphyromonas gingivalis i Haemophilus actinomycetemcomitans, które głównie odpowiadają za występowanie młodzieńczego zapalenia przyzębia oraz zapalenia przyzębia u dorosłych, wydzielają czynniki szkodliwie wpływające na przyzębie oraz osłabiające obronę immunologiczną organizmu (8, 9). Stwierdzono, że aktywność płytki nie ogranicza sie tylko do przyzębia. Bezpośrednio (przez naczynia krwionośne) lub pośrednio (poprzez uruchomienie kaskady cytokinowo-zapalnej) może ona również wpływać na inne struktury organizmu. Wyniki wielu badań potwierdzają wpływ patogenów przyzębia na przebieg chorób ogólnoustrojowych, takich jak choroby sercowo-naczyniowe, udar mózgu, przewlekła obturacyjna choroba płuc oraz wewnątrzszpitalne zapalenie płuc (10-13). Przewlekłe zapalenie przyzębia obserwowane często u kobiet w ciąży, jest także udowodnionym czynnikiem ryzyka porodu przedwczesnego oraz/lub niskiej wagi urodzeniowej noworodków (14-16).
Płytka bakteryjna wywiera silne działanie chemotaktyczne na granulocyty, monocyty oraz limfocyty gospodarza, co prowadzi do aktywacji reakcji zapalnej, której mediatorami są cytokiny, m.in. interleukina 6 (IL-6), interleukina 8 (IL-8), czynnik martwicy nowotworu (TNF-α), czynnik jądrowy κB (NFκB). Możliwości obrony organizmu wynikają z odporności wrodzonej i swoistej odporności nabytej. W odporności wrodzonej ważną rolę odgrywają granulocyty obojętnochłonne i makrofagi, limfocyty, układ dopełniacza, lizozym oraz interferon. Odporność nabyta wyraża się zdolnością rozpoznawania antygenu, swoistą reakcją oraz pamięcią immunologiczną. Składają się na nią: wczesna reakcja humoralna, późna komórkowa oraz tolerancja immunologiczna (17).
W zapobieganiu oraz leczeniu chorób przyzębia coraz większe zastosowanie znajdują preparaty zawierające flawonoidy, będące związkami pochodzenia roślinnego o charakterze barwników. Flawonoidy pochodzenia naturalnego stanowią rodzinę związków różniących się między sobą:
– liczbą i miejscem podstawienia grup hydroksylowych w pierścieniach aromatycznych,
– różnym stopniem utlenienia ugrupowania C3,
– rodzajem wiązania glikozydowego z cukrami prostymi, kwasami cukrowymi i innymi kwasami organicznymi,
– występowaniem układów dimerycznych i polimerycznych (18).
Pod względem budowy chemicznej flawonoidy dzielimy na: flawony (np. luteolina, apigenina), flawonole (np. kwercetyna, kemferol, mirycetyna, moryna), izoflawony (np. daidzeina, genisteina, glicyteina), flawonony (np. hesperydyna, naringenina, eriodykcjol), dihydrofenole, chalkony, aurony, neoflawony, biflawonoidy, C-glukoflawony, antocyjany i katechiny. Większość flawonoidów występuje w postaci O-glikozydów i ma część cukrową złożoną z 1-5 cząsteczek cukrów prostych. Niektóre z nich występują w postaci C-glikozydów (19).
Flawonoidy mają działanie przeciwnowotworowe i przeciwzapalne. Ponadto związki te należą do naturalnych przeciwutleniaczy (20, 21). Hamują syntezę leukotrienu B4 (LTB 4) i prostaglandyny (PGE 2) oraz silnie hamują migrację leukocytów, przez co zmniejszają m.in. odczyn zapalny. Niektóre pochodne flawonu hamują ekspresję cyklooksygenazy 2 (COX 2) i w konsekwencji wytwarzanie PGE 2 w komórkach linii makrofagowych. Inhibicja ta ma miejsce na poziomie transkrypcji genu COX-2 (22).
Liczba gatunków roślin, w których występują flawonoidy, jest ogromna. Opisano ponad 4000 związków flawonoidowych, które wyizolowano z roślin, a ich liczba stale się powiększa. Występowanie flawonoidów stwierdzono u roślin naczyniowych, nagozalążkowych i dwuliściennych. Spotykane są również u roślin jednoliściennych, zwłaszcza w rodzinie Liliaceae (23). Występują one w owocach, szczególnie cytrusowych (np. hesperydyna w naowocnii pomarańczy Citrus aurantium),warzywach (np. pomidorach, brokułach, papryce), kaszy gryczanej, roślinach strączkowych, herbacie, czerwonym winie, niedojrzałym pieprzu. Do fizjologicznych funkcji flawonoidów zalicza się ochronę roślin przed patogennym działaniem drobnoustrojów oraz zdolność do wabienia owadów zapylających. Flawonoidy pełnią funkcję wskaźnika nektarowania dzięki silnej absorbcji w zakresie promieniowania UV (24, 25).
Flawonoidy są szeroko rozpowszechnione w roślinnych surowcach farmaceutycznych. Zaliczamy do nich: kwiatostan głogu(Inflorescentia Crataegi), liść brzozy(Folium Betulae), ziele skrzypu polnego(Herba Equiseti), kwiat bzu czarnego(Flos Sambuci), kwiatostan lipy(Inflorescentia Tiliae), ziele rdestu ptasiego(Herba Polygoni avicularis), ziele fiołka trójbarwnego(Herba Violae tricoloris), koszyczek rumianku(Anthodium Chamomillae), ziele dziurawca(Herba Hyperici), grykę(Fagopyrum esculentum), miłorząb japoński (Ginko biloba) oraz prawoślaz lekarski (Athaea officinalis) (26). Flawonoidy wprowadzone do organizmu człowieka mogą pełnić podobną rolę jak witaminy. Uszczelniają one ściany naczyń krwionośnych, działają przeciwwirusowo, przeciwbakteryjnie i przeciwgrzybiczo (27). Stwierdzono również hamujący wpływ flawonoidów na rozwój komórek nowotworowych (28-33).
W stomatologii flawonoidy wykazują znaczną skuteczność w zapobieganiu zapaleń przyzębia, przede wszystkim jako składniki wyciągów propolisowych, używanych do produkcji past do zębów, żeli lub płukanek. Propolis (kit pszczeli) już od wieków znajduje szerokie zastosowanie w medycynie (34). Jego aktywność biologiczna zależy przede wszystkim od zawartych w nim flawonoidów i ich roślinnych prekursorów. Był znany kapłanom egipskim już tysiące lat przed naszą erą. Stosowali go starożytni Persowie i Grecy. Arystoteles używał kitu pszczelego przy opatrywaniu ran i leczeniu chorób skóry. W pierwszym stuleciu przed naszą erą pisał o nim Wergiliusz. Propolis stosowano również do dezynfekcji ran w okresie drugiej wojny burskiej w południowej Afryce.
Kit pszczeli jest żywiczną wydzieliną gruczołów znajdujących się na młodych pędach, pąkach oraz liściach drzew, zbieraną przez pszczoły, dla których jest materiałem budulcowym oraz swoistą barierą zabezpieczajacą ule przed infekcją (35). W zależności od pochodzenia propolis zawiera 50-55% żywicy, 30-40% wosku, 5-10% olejków eterycznych, jak również mikroelementy, witaminy oraz flawonoidy. Barwa propolisu zależy od gatunku rośliny z której jest zbierany. Liczne badania wykazały przeciwbakteryjną, przeciwwirusową, przeciwpierwotniakową, przeciwzapalną, miejscowo znieczulającą, regenerującą, ochronną, odtruwającą, immunostymulującą oraz przeciwnowotworową aktywność propolisu. Propolis wykazuje zdolność hamowania wzrostu bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych oraz niektórych grzybów, pierwotniaków i wirusów (36). Przyspiesza też procesy gojenia i regeneracji tkanek. W niektórych przypadkach może powodować objawy nadwrażliwości lub odczyny alergiczne (37). Zawarty w produktach stomatologicznych propolis łagodzi i leczy stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej, dziąseł, goi wszelkiego rodzaju podrażnienia oraz zapobiega przykremu zapachowi z ust (38).
Liczne związki flawonoidowe zawierają także owoce grejpfruta(Citrus paradisi), wśród których należy wymienić glikozydy naringeniny (rutynozyd naringeniny), izosakuranetynę, hesperydynę, neohesperydynę, kemferol, dihydrokemferol, kwercetynę, rutynozyd apigeniny, nobiletynę. Z nasion grejpfruta uzyskuje się ekstrakty stosowane w pastach do zębów, żelach stomatologicznych, roztworach i kroplach. Preparaty zawierające ekstrakty z grejpfruta są koncentratem flawonoidów i flawonoli oraz witaminy C. Stosowane są one w postaci płynnej lub jako kapsułki. Płynny ekstrakt o nazwie Citrosept, zawierający flawony, flawonole, flawanony (19,37%), witaminę C (1 g/100 ml) oraz wodny roztwór glicerolu otrzymany z oleju palmowego, przyjmuje się rozcieńczony w wodzie, soku owocowym lub herbacie. Można go stosować do higieny jamy ustnej jako płukankę antyseptyczną. Sprawdza się również bardzo dobrze w zwalczaniu płytki nazębnej (aplikacja 1-2 kropli ekstraktu na zwilżoną szczoteczkę do zębów). W stanach zapalnych dziąseł może być stosowany jako płukanka lub bezpośrednio nanoszony na chore dziąsło za pomocą aplikatora nawilżonego wodą. Preparat Citrosept w kapsułkach zawiera flawony, flawonony i flawanole (53,1%), witaminę C (2,5%), glicerynę jako nośnik oraz dwutlenek krzemu jako substancję zapobiegającą zbrylaniu. Badania wykazały dużą aktywność tego preparatu wobec grzybów drożdżopodobnych, dlatego preparat ten może znaleźć zastosowanie również w profilaktyce oraz leczeniu zakażeń jamy ustnej wywołanych przez tego rodzaju grzyby (39). Produkty zawierające ekstrakty z nasion grejpfruta nie wykazują działania toksycznego i drażniącego, jednak u osób uczulonych na owoce cytrusowe mogą wystąpić objawy alergiczne. Aktywność przeciwdrobnoustrojowa wyżej wymienionych produktów obejmuje bakterie, grzyby i wirusy (40-43).
Profilaktyka chorób przyzębia powinna również uwzględniać racjonalny tryb życia, czyli odpowiednią dietę bogatą w naturalne flawonoidy. Ze względu na występowanie flawonoidów w roślinach są one składnikami diety człowieka (44, 45). Wykazano, że dobowe spożycie tych związków powinno wynosić około 2 g. W ostatnich latach stwierdzono korzystny wpływ picia czarnej herbaty lub herbaty Rooibos na stan higieny jamy ustnej, ze względu na zawartość flawonoidów hamujących wzrost bakterii płytki nazębnej (46).
Wymienione produkty zawierające flawonoidy nie zastąpią oczywiście regularnych wizyt kontrolnych w gabinetach dentystycznych. Podobnie większość występujących rodzajów zapaleń przyzębia (np. zapalenie przyzębia dorosłych, czy też młodzieńcze zapalenie przyzębia) wymaga odpowiedniego leczenia parodontologicznego, w którym flawonoidy spełniają jedynie funkcję wspomagającą. Wyniki prowadzonych badań, jak i zastosowanie flawonoidów w preparatach leczniczych i suplementach diety, pozwalają jednak mieć nadzieję, że związki te będą odgrywać coraz większą rolę, zwłaszcza w profilaktyce chorób błony śluzowej jamy ustnej i przyzębia.
Piśmiennictwo
1. Haffajee AD et al. Subgingival microbiota in healthy, well-maintained elder and periodontitis subjects. J Clin Periodontol 1998; 25, 5:346-53. 2. Kremer BH et al. Peptostreptococcus micros smooth and rough genotypes in periodontitis and gingivitis. J Periodontol 2000; 71, 2:209-18. 3. Macuch PJ, Tanner AC. Campylobacter species in health, gingivitis and periodontitis. J Dent Res 2000; 79, 2:785-92. 4. Sewada S et al. Development of 16S rDNA-based PCR assay for detecting centipedia periodonti and Selenomonas spultigena. Lett Appl Microbiol 2000; 30, 6:423-6. 5. Spratt DA et al. Diversity of oral assaccharolyte Eubacterium species in periodontitis-identification of nove phylotypes representing uncultivated taxa. Oral Microbiol Immunol 1999; 14, 1:56-9. 6. Loe H, Theilade E, Jensen SB. Experimental gingivitis in man. J Periodontol 1965; 36:177-87. 7. Wolf HF, Rateischak EM, Rateischak KH. Periodontologia. Mikrobiologia. Lublin, Wyd. Czelej, 2006; 22-3. 8. Kesavalu L et al. In-vitro induction of proiflammatory cytokines in mouse tissue by P. gingivalis and A. actinomycetemcomitans. Oral Microbiol Immunol 2002; 17:177-80. 9. Jańczuk Z. Choroby błony śluzowej jamy ustnej i przyzębia. Etiopatogeneza chorób przyzębia. Warszawa, Wyd Lek PZWL, 1995; p.45-7. 10. Meyer DH, Fives-Taylor PM. Oral pathogens: from dental plaque to cardiac disease. Curr Opin Microbiol 1998; 1:88-95. 11. Offenbacher S, Beck JD. Periodontitis: A potential risk factor for spontaneous preterm birth. Comp Periodontol 1998; 19:32-9. 12. Offenbacher S et al. Potential pathogenic mechanisms of periodontitis – associated pregnancy complications. Ann Periodontol 1998; 3:233-50. 13. Banach J. Zapalenia przyzębia – od zapalenia przyzębia do choroby układowej. Wykład inauguracyjny. http://www.pam.szczecin.pl. 14. Offenbacher S et al. Periodontal infection a possible risk factor for preterm low birth weight. J Periodontol 1996; 67:1103-13. 15. Hill GB. Preterm birth: associations with genital and possibly oral microflora. Ann Periodontol 1998; 3:222-32. 16. Moliterno LF, et al. Association between periodontitis and low birth weight: a case-control study. J Clin Periodontol 2005; 8:886-90. 17. Jańczuk Z. Choroby błony śluzowej jamy ustnej i przyzębia. Etiopatogeneza chorób przyzębia. Warszawa, Wyd Lek PZWL, 1995; 49-50. 18. Nabiel AMS. Recent advances in the flavonoid chemistry of African plants. Phytochem 1994; 36:1109-15. 19. Graf BA, Milbury PE, Blumberg JB. Flavons, flavonones and human health. Epidemiological evidence. J Med Food 2005; 8:281-90. 20. Cotelle N, Bernier JL, Catteau JP et al. Antioxidant properties of hydroxy-flavones. Free Radic Biol Med 1996; 20:35-43. 21. Choi IJ, et al. Effect of inhibition of extracellular signal-regulated kinase 1-2 pathway on apoptosis and bcl-2 expression in H. pylori -infected AGS cells. Infect Immun 2003; 71:830-37. 22. Hyun P, et al. Anti-inflammation plant flavonoids and cellular action mechanism. J Pharmacol Sci 2004; 96:229-45. 23. Wollenweber E. Occurence of flavonoid aglycones in medicinal plants. In: Cody V, Middleton E, Harborne JB et al., editors. Plant flavonoids in biology and medicine 2. Biochemical, cellular and medicinal properties. New York, Alan R Liss Inc 1988; 45-55. 24. Stein M, Rappuoli R, Covacci A. Tyrosine phosphorylation of the H. pylori CagA antigen after cag-driven host cell translocation. Proc Natl Acad Sci 2000; 97:1263-8. 25. Tunaka T, et al. Chemoprevention of 4-nitroquinoline-1-oxide-induced oral carcinogenesis in rats by flavonoids diosmin and hesperidin, each alone and in combination. Cancer Res 1997; 57:246-52. 26. Gudej J. Związki flawonoidowe rodzaju Althaea L. W: Flawonoidy i ich zastosowanie. Rzeszów, Oficyna Wydawnicza Politechniki Rzeszowskiej 1996; 165-74. 27. Katoka M, et al. Antibacterial action of tryptanthrin and kaempferol, isolated from the indigo plant ( Polygonum tinctorium Lour.), against H. pylori – infected Mongolian gerbils. J Gastroenterol 2001; 36:5-9. 28. Caltagirone S et al. Flavonoids apigenin and quercetin inhibit melanoma growth and metastatic potential. Int J Cancer 2000; 15:587-95. 29. Cushman M, Nagarthan D. Cytotoxicities of some flavonoid analogues. J Nat Prod 1991; 54:1656-60. 30. Galanty A, Janeczko Z. Badanie wpływu Citroseptu na przeżywalnosć komórek nowotworowych in vitro. Post Fitoter 2003; 1:16-8. 31. Iwashita K et al. Flavonoids inhibit cell growth and induce apoptosis in B16 melanoma 4 A 5 cells. Biosc Bioch Biochem 2000; 64:1813-7. 32. Manthey J et al. Biological properties of citrus flavonoids pertaining to cancer and inflammation. Curr Med Chem 2000; 8:13-8. 33. Miranda CL et al. Antiproliferative and cytotoxic effects of phenylated flavonoids from human cancer cell lines. Food Chem Toxicol 1999; 37:271-4. 34. Błońska M, et al. Effects of ethanol extract of propolis (EEP) and its flavones on inducible gene expression in J 774A.1 macrophages. J Ethnopharmacol 2004; 91:25-30. 35. Vogel A. Honig auf die Wunde. Gesundheitsnachrichten 2005; 7: 6. 36. Kędzia B, Hołderna-Kędzia E. Skład chemiczny propolisu w świetle dotychczasowych badań. Herba Pol 1991; 38, 2:95-110. 37. Potschinka P. Die Heilkraft von Honig & Co. München: Ehrenwirth Verlag; 1999; 34-42. 38. Steczko W. Propolis – aktywność biologiczna i właściwości terapeutyczne. Czas Stom 1992; 45:355-8. 39. Kędzia A. Aktywność Citroseptu (Cintamani) wobec grzybów drożdżopodobnych wyizolowywanych z zakażeń jamy ustnej. Post Fitoter 2005; 1:2-6. 40. Kędzia A. Działanie Citroseptu na bakterie beztlenowe występujące w zakażeniach dróg oddechowych. Post Fitoter 2000; 3:11-4. 41. Lamer-Zarawska E. Owoce cytrusowe w lecznictwie. Wiad Ziel 2001; 3:17-9. 42. Jovanovic SV, Steenken S, Toxic M et al. Flavonoids as antioxidants. J Am Chem Soc 1994; 116:4846-51. 43. Van Acker SABE, Tromp MNJL, Haenen GRMM et al. Flavonoids as scavengers of nitric oxide radical. Biochem Biophys Res Comm 1995; 214:755-9. 44. Fujihara M, Conolly N, Ito N et al. Properties of protein kinase C isoforms in a macrophage cell line (J 774) and their roles in Lps – induced nitric oxide production. J Immunol 1994; 152:1898-906. 45. Noble AC. Bitterness in wine. Physiol Behav 1994; 56:1251-5. 46. Hirasawa M, et al. Improvement of periodontal status by green tea catechin using a local delivery system: a clinical pilot study. J Periodontal Res 2002; 37:433-8. 47. Jańczuk Z, Banach J. Choroby błony śluzowej jamy ustnej i przyzębia. Warszawa, Wyd Lek PZWL 1995; 46. 48. Liszewska-Pfeifer D, i wsp. Choroby przyzębia – czy nowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej? Czas Pol Tow Badań nad Miażdżycą 2003; 2-4:18.
otrzymano: 2008-01-31
zaakceptowano do druku: 2008-02-11

Adres do korespondencji:
*Anna Mertas
Katedra i Zakład Mikrobiologii i Immunologii ŚUM
41-808 Zabrze, ul. Jordana 19
tel. (0-32) 272-25-54
e-mail: amertas@sum.edu.pl

Postępy Fitoterapii 1/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii