Dwukrotne zastosowanie rekombinowanego aktywowanego białka C w leczeniu chorej z ciężką sepsą

Sepsa i jej następstwa są obarczone wysoką śmiertelnością, co może wynikać między innymi ze zbyt późnego rozpoznania i podjęcia właściwego leczenia oraz niedostatecznej skuteczności stosowanej terapii. Śmiertelność związana z ciężką sepsą w oddziałach intensywnej terapii waha się w zakresie 30-50 % [1, 2, 3, 4]. Leczenie tej choroby nie daje zadowalających wyników i dlatego też podejmowane są na szeroką skalę badania eksperymentalne i kliniczne zmierzające do odkrycia i rozpowszechnienia nowych, skuteczniejszych metod terapii [3, 5]. Podstawowe leczenie ciężkiej sepsy polega na wykryciu i opanowaniu źródła zakażenia oraz podtrzymywaniu prawidłowej czynności narządów. W wielu jednak przypadkach źródło zakażenia albo nie jest możliwe do wykrycia, albo nie daje się wyeliminować. Czasami rozpoznanie ciężkiej sepsy bywa trudne, gdy zaburzenia narządowe narastają dyskretnie, mając tendencje do okresowej poprawy. Ogromnie ważne jest więc wczesne rozpoznanie, śledzenie dynamiki choroby, wielokierunkowe leczenie w warunkach OIT oraz zastosowanie w wybranych przypadkach drotrekoginu-a ( recombinant human activital protein C – rhAPC), którego skuteczność została potwierdzona w badaniu PROWESS [6, 7, 8, 9, 10].

Celem pracy było przedstawienie własnych doświadczeń, związanych z dwukrotnym zastosowaniem rekombinowanego aktywowanego białka C u tej samej chorej.

Chora 53-letnia została przyjęta do Oddziału Intensywnej Terapii w ciężkim stanie ogólnym z objawami niewydolności wielonarządowej w przebiegu wstrząsu septycznego. 5 dni przed przyjęciem poddano ją operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego. Zabieg był powikłany uszkodzeniem dróg żółciowych, perforacją poprzecznicy i następowym żółciowym zapaleniem otrzewnej. Dzień przed przekazaniem do OIT chora została powtórnie zoperowana. W jamie brzusznej stwierdzono obecność wydzieliny kałowo-ropnej wydobywającej się z pięciocentymetrowego otworu w poprzecznicy. Wykonano hemikolektomię i ileostomię a powłoki brzuszne pozostawiono niezamknięte celem płukania jamy otrzewnej. W następnej dobie, w godzinach wieczornych, wykonano kolejną operację, podczas której stwierdzono przeciek żółci w okolicy zespolenia. Założono dren poza zespolenie, wypłukano jamę otrzewnej i pozostawiono do kolejnej rewizji. Po przewiezieniu do OIT wdrożono analgosedację (5 stopień w skali Ramsaya) wlewem fentanylu (Fentanyl, Polfa W-wa, Polska) i midazolamu (Sopodorm, Polfa Rzeszów, Polska). Stosowano sztuczną wentylację płuc: SIMV+PS+PEEP 5,5 a następnie 8,5 cm H₂O (0,5-0,8 kPa), F_IO₂ 0,50-0,65, PaO₂/F_IO₂ 200 mm Hg (tab. III) oraz intensywną terapię płynową i antybiotykoterapię: imipenem (Tienam, MSD, USA) 3,0 g doba^-1 oraz flukonazol (Diflucan, Pfizer, Francja) 200 mg doba^-1. Terapię kontynuowano przez 7 dni, jednak stan chorej pogarszał się, gorączkowała do 39°C, następował spadek diurezy godzinowej, wymagający podawania wzrastających dawek środków moczopędnych. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: białko C – reaktywne (CRP) 189,9 mg l^-1, WBC 15,5 G l^-1, mocznik 26,68 mmol l^-1, układ krzepnięcia – PT 12,30 s, INR 1,07, APTT 27,5 s, D-dimery 6234 mg l^-1, fibrynogen 8,23 g l^-1. Stan chorej na podstawie dostępnych skal ocen przedstawiają tabele I i II.

Ze względu na dotychczasowy przebieg choroby i nieskuteczność prowadzonego leczenia podjęto decyzję o włączeniu rekombinowanego aktywowanego białka C (Xigris, Eli Lilly, USA) w dawce 24 mg kg^-1h^-1. W 2 dobie terapii białkiem C zaplanowano ponowne płukanie jamy otrzewnej i na 2 h przed zabiegiem przerwano wlew rhAPC a po 12 h od zabiegu ponownie go włączono. Po 72 h uzyskano ujemny wynik badania mikrobiologicznego wydzieliny z drzewa oskrzelowego a z jamy brzusznej wyhodowano nieliczne ziarniaki G+, pałeczki G-, liczne Escherichia coli, pojedyncze Proteus spp oraz liczne paciorkowce kałowe wrażliwe na zastosowaną antybiotykoterapię empiryczną. Wielokrotne posiewy krwi i moczu pobierane w czasie hospitalizacji były ujemne. Stan chorej powoli stabilizował się. Możliwa była zmiana metody wentylacji na tryb CPAP+PS z malejącymi stężeniami tlenu w mieszaninie oddechowej (F_IO₂ 0,35). Chorą ekstobowano w 3 dobie podawana drotrekoginu. Spektakularnej poprawie uległa też czynność wydalnicza nerek. W trakcie wlewu rhAPC wartość WBC uległa normalizacji a stężenie D-dimerów obniżyło się do 1500 mg l^-1. Terapia rhAPC, ze względu na kolejne płukanie jamy otrzewnej w 4 dobie, przedłużyła się do 6 dób. Badania układu krzepnięcia w ostatniej dobie leczenia wykazały: PT 13,1 s, INR 1,14, APTT 31,2 s oraz CRP 31,6 mg l^-1. W 7 dobie leczenia chora przytomna, wydolna krążeniowo i oddechowo przekazana została do oddziału chirurgii celem wykonania operacji naprawczych.

Po upływie 3 tygodni chora ponownie została przyjęta do OIT z powodu pogarszającego się stanu ogólnego oraz narastania niewydolności oddechowej (tab. I i II). Obraz kliniczny w połączeniu z badaniami dodatkowymi wskazywał na rozwijający się ARDS w przebiegu zapalenia płuc. Chora wymagała sztucznej wentylacji płuc: CMV + PEEP 15 cm H₂O (1,5 kPa), F_IO₂ 1,0; PaO₂/F_IO₂ 85 mm Hg (tab. III). Rtg klatki piersiowej wykazał jednolite zacienienie płuca lewego oraz wzmożony rysunek zrębowy w płucu prawym o charakterze śródmiąższowych zmian zapalnych (ryc. 1). Czynność serca była miarowa, przyśpieszona do 130 min^-1. Zastosowano dożylnie imipenem i flukonazol w dawkach jak poprzednio oraz wankomycynę (Edicin, Lek, Słowenia) 2 g doba^-1. Antybiotykoterapię kontynuowano przez 10 dni. Wykonano bronchofibroskopię i dokładną toaletę drzewa oskrzelowego oraz pobranie treści oskrzelowej do badania mikrobiologicznego. Uzyskany wynik, podobnie jak wielokrotne posiewy krwi i moczu w kierunku bakterii i grzybów były ujemne. Rtg płuc wykazał w dolnym i środkowym polu płuca lewego masywne zlewające się pasmowato-plamiste cienie (ryc. 2). Gazometria krwi tętniczej przed bronchofibroskopią wykazywała hipoksemię – PaO₂ 56 mm Hg (7,45 kPa) oraz znacznego stopnia kwasicę metaboliczną - pH 7,30, BE – 12 mmol l^-1. W badaniu morfologii krwi stwierdzono: WBC 18,3 G l^-1, Hb 5,76 mmol l^-1, Ht 0,28 l^-1, RBC 2,98 T l^-1, PLT 218 G l^-1. Ocena układu krzepnięcia wykazała: PT 18,3 s, INR 1,01, APTT 53 s, D-dimery 6300 mg ml^-1, fibrynogen 5,4 g l^-1 a stężenie CRP 86,9 mg l^-1.

Kierując się dotychczasowym przebiegiem choroby podstawowej (ciężkie żółciowe zapalenie otrzewnej i kolejne 3 operacje w oddziale chirurgicznym), rozpoznaniem wczesnej fazy ARDS w przebiegu infekcji płucnej oraz pogarszaniem się stanu klinicznego chorej, podjęto decyzję o powtórnym podaniu rekombinowanego aktywowanego białka C w dawce 24 mg kg^-1h^-1. W drugiej dobie podawania leku nastąpiła poprawa parametrów oddechowych, pozwalająca na wentylację płuc w trybie SIMV+PS i stopniową redukcję PEEP oraz F_IO₂. W 2 dobie po zakończeniu terapii rhAPC stężenie CRP obniżyło się do 18,7 mg l^-1 a leukocytoza do 10,3 G l^-1. Chorą ekstubowano i rozpoczęto tlenoterapię bierną. Rtg płuc wykazał znaczną regresję zmian. Przez następne kilka dni nie obserwowano cech niewydolności oddechowej. Chora była przytomna, współpracująca, żywiona dojelitowo z dobrą tolerancją. W 5 dobie od zakończenia wlewu rhAPC pomimo celowanej antybiotykoterapii stan chorej uległ pogorszeniu: podsypiająca, wymiotująca, okresowo z trudnym kontaktem słownym, CGS 8 pkt. Brzuch był tkliwy, przy badaniu palpacyjnym z wyraźną obroną mięśniową, bez perystaltyki. Tomografia komputerowa jamy brzusznej uwidoczniła niewielkie zbiorniki płynowe pomiędzy pętlami jelit i w okolicy podwątrobowej. W godzinach nocnych przestał funkcjonować drenaż dróg żółciowych. Wystąpiły cechy niewydolności oddechowej, co wymagało intubacji i sztucznej wentylacji płuc. Doszło do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, które początkowo nie reagowało na wlew amin katecholowych. Po kilkunastu godzinach, gdy stan chorej ustabilizował się, wykonano bronchofibroskopię dla uzyskania wydzieliny z drzewa oskrzelowego oraz pobrano wymaz z rany operacyjnej, celem badania mikrobiologicznego. Chora pozostawała w płytkim kontakcie słownym a ciśnienie tętnicze krwi podtrzymywane było wlewem amin katecholowych. Wykonano kolejną relaparotomię. Stwierdzono obecność zmienionych odczynowo tkanek, tworzących nie poddający się rozdzieleniu konglomerat. W trakcie zabiegu doszło do zwolnienia pracy serca i zatrzymania krążenia. Podjęte czynności resuscytacyjne były nieskuteczne i chorą uznano za zmarłą.

Dopiero po 72 h uzyskano wyniki badań mikrobiologicznych potwierdzające obecność kolonii Aspargillus sp w drogach oddechowych oraz pałeczki Klebsiella pneumoniae zarówno w drogach oddechowych jak i w ranie. Niestety na wdrożenie terapii celowanej było już za późno.

Ostre zapalenie otrzewnej jest chorobą charakteryzującą się rozległymi zaburzeniami czynnościowymi i morfologicznymi. W jego przebiegu nierzadko dochodzi do wystąpienia powikłań o charakterze ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego, co z reguły jest najczęstszym powodem przyjęcia chorych do OIT.

Jednym z powodów występowania niewydolności narządowej w przebiegu ostrego zapalenia otrzewnej jest aktywacja reakcji zapalnej i wykrzepiania, destrukcja śródbłonka, zaburzenia mikrokrążenia związane z obecnością czynnika infekcyjnego [11, 12]. Zaburzenia przepływu krwi przez jelita, ich niedokrwienie oraz uszkodzenie bariery jelitowej powodują przechodzenie bakterii z jelit do krążenia i uwalnianie endotoksyn. W ciężkiej sepsie dochodzi do obniżenia syntezy i aktywacji białka C. Aktywowane białko C (APC), fizjologicznie powstające dzięki udziałowi trombiny i receptora śródbłonkowego – trombomoduliny, bierze udział w regulowaniu wszystkich elementów składających się na patomechanizm ciężkiej sepsy. Hamuje ono proces krzepnięcia i uogólnioną reakcję zapalną, przywraca potencjał fibrynolityczny osocza, hamuje apoptozę komórek śródbłonka [10, 13]. Brak możliwości aktywowania białka C w obrębie uszkodzonego mikrokrążenia stanowi jedną z przyczyn narastających zaburzeń perfuzji, doprowadzających do uszkodzenia narządów [14, 15, 16]. Wystąpienie objawów niewydolności wielonarządowej pogarsza rokowanie i zobowiązuje zespół leczący do wdrożenia intensywnych, wielodyscyplinarnych i nierzadko „ponadstandardowych” metod leczniczych. Rozpoznanie ciężkiej sepsy w przebiegu ostrego zapalenia otrzewnej i rozszerzenie standardowej terapii o rhAPC winno zawsze być poprzedzone wnikliwą oceną stanu miejscowego. Stosowanie drotrekoginy-a (aktywowanej) w ciężkiej sepsie w przebiegu zapalenia otrzewnej opiera się na doświadczeniach wyniesionych z badania PROWESS [7, 8]. Analiza wyników tego badania, prowadzonego w grupie 1690 chorych, wykazała zmniejszenie śmiertelności u leczonych rhAPC. Różnica była istotna i wyniosła 19,4% redukcji względnej.

W prezentowanym przypadku pierwsze podanie drotrekoginu szybko przerwało kaskadę ciężkiej sepsy, doprowadzając do poprawy i stabilizacji niewydolnych narządów, umożliwiając wykonanie operacji naprawczej dróg żółciowych. Pojawienie się kolejnych powikłań w 3 tygodnie po zakończonej pierwszej terapii i ich dnamika skłoniły autorów do powtórnego zastosowania rhAPC. W drugim podaniu, działanie rhAPC, przyczyniło się do poprawy funkcji narządów i na krótki okres ustabilizowało stan chorej. Jej zgon, po zakończonej powtórnej terapii, można wiązać z obecnością miejscowych powikłań. Nie bez znaczenia dla niepomyślnego przebiegu leczenia było bowiem nadkażenie grzybicze, którego pełna diagnostyka mikrobiologiczna dostępna była dopiero po zgonie chorej.

Zastosowanie rhAPC przyniosło korzystny lecz krótkotrwałyy efekt terapeutyczny. Lek ten bowiem nie zastępuje właściwej, podstawowej terapii ciężkiej sepsy – eliminacji ogniska zakażenia oraz wspomagania czynności narządów ważnych dla życia. Uzupełnia terapię przez celowane, przyczynowe zahamowanie mechanizmów patofizjologicznych procesu septycznego. Strategia dawkowania leku dopuszcza jego podanie powtórne, zwłaszcza przy długotrwałej terapii. Z tego też powodu celowe jest w wybranych przypadkach klinicznych rozważanie powtórnego podawania rhAPC.

Przedstawiony przypadek obarczony był bardzo wysokim ryzykiem zgonu. Wynik leczenia i poprawa stanu klinicznego po pierwszej terapii skłoniły autorów do powtórnego podania rhAPC, którego efekt nie był już tak spektakularny. Powodem niepowodzenia było nieskuteczne leczenie chirurgiczno-farmakologiczne infekcji brzusznej.