© Borgis - Postpy Nauk Medycznych 2/2006, s. 63-66
*Magdalena Durlik
Wykorzystanie narządów od dawców zakażonych wirusami zapalenia wątroby typu B lub C do celów transplantacji
Using hepatitis B and hepatitis C – positive donors organs for solid organ transplantation
Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii, Instytut Transplantologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Magdalena Durlik
Streszczenie
Jedną z metod zwiększenia puli narządów do przeszczepienia jest pobieranie organów od zakażonych dawców jeżeli ryzyko chorobowości i śmiertelności u biorcy jest niewielkie, istnieją skuteczne metody leczenia i profilaktyki, pozwalają na takie postępowanie lokalne przepisy prawne, a pacjent wyraża świadomą zgodę. W Polsce dawca HBsAg-pozytywny jest dyskwalifikowany. W innych krajach, zwłaszcza z dużą częstością zakażenia HBV w populacji, dopuszcza się pobranie nerek od HBsAg (+) dawcy dla biorcy HBsAg (+) lub biorcy uodpornionego poprzez szczepienie lub przechorowanie (dodatnie anty-HBs). Ryzyko przeniesienia zakażenia HBV od dawcy z izolowanymi przeciwciałami anty-HBc w przypadku transplantacji nerki lub serca wynosi 1-3% i zabieg ten może być bezpiecznie wykonany u biorców HBsag (+) lub anty-HBs (+). Natomiast częstość serokonwersji do HbsAg u biorcy wątroby, który otrzymał narząd od anty-HBc (+) dawcy sięga 90%. Dlatego wątroba od anty-HBc dawcy nie powinna być przeszczepiana biorcom HBV-negatywnym, może ją otrzymać biorca HBsAg(+), ewentualnie anty-HBs (+) z włączeniem profilaktyki immunoglobuliną anty-HBs lub lamiwudyna po transplantacji. Przeszczepienie nerki od anty-HCV Ab(+) dawcy u HCV RNA (+) biorcy wydaje się bezpieczne i nie pogarsza rokowania. Inne narządy (serce, wątroba) od anty-HCV AB(+) dawcy dopuszcza się w stanach ratujących życie dla biorcy anty-HCV Ab(+).
Summary
The shortage of organs is the reason for considering patients with infectious diseases as potential organ donors provided the risk of morbidity and mortality for the recipient is low, effective methods of treatment and prophylaxis are available, local law regulations clearly defines such a possibility and informed consent of the patient is obtained. Kidney, liver or heart transplantation from HBV or HCV infected donor to HBV or HCV infected recipients is acceptable in selected cases.
Key words: transplantation, donor, liver, HBV, HCV.
Wszystkie wirusy, w tym hepatotropowe, mogą ulec transmisji od dawcy do biorcy z przeszczepianym narządem.
Przeniesienie infekcji od dawcy z przeszczepionym narządem może spowodować wzrost chorobowości i śmiertelności u biorcy i w efekcie wpływać niekorzystnie na przeżycie biorców i przeszczepów. Włączane w momencie transplantacji leczenie immunosupresyjne sprzyja reaktywacji zakażeń utajonych i nasilonej replikacji wirusów. Leki immunosupresyjne stosowane w transplantologii skierowane są głównie na hamowanie odpowiedzi typu komórkowego czyli proliferacji i funkcji limfocytów T, które odgrywają główną rolę nie tylko w odpowiedzi na alloantygeny, ale również na zakażenie wirusowe. Stąd pośredni wpływ stymulujący leków immunosupresyjnych na replikację wirusów. Tylko HBV posiada element glikokortykoidowrażliwy (GRE), poprzez który glikokortykosteroidy bezpośrednio nasilają jego replikację. Inne leki immunosupresyjne nie mają bezpośredniego wpływu na namnażanie się wirusów, decyduje raczej całkowita wielkość immunosupresji, a jej zmniejszenie poprzez redukcję dawki lub liczby stosowanych leków zawsze jest wskazane przy nasilonym zakażeniu wirusowym (9).
Przewlekłe zakażenie HBV lub HCV u biorcy nerki, serca, wątroby jest przyczyną przewlekłego zapalenia wątroby, marskości, pierwotnego raka wątroby (0,1-3%, 38 razy większe ryzyko niż w populacji ogólnej), objawów pozawątrobowych, takich jak krioglobulinemia, kłębuszkowe zapalenie nerek, zakrzepica spowodowana obecnością przeciwciał antykardiolipinowych, zwiększonego ryzyka cukrzycy potransplantacyjnej, dodatkowo pogłębiony stan immunosupresji sprzyja zakażeniom oportunistycznym.
W celu eliminacji zakażonego dawcy lub oceny ryzyka infekcji dla biorcy, u potencjalnego dawcy wykonuje się diagnostykę serologiczną na obecność przeciwciał przeciwko: HIV (ludzki wirus upośledzenia odporności), HBV (wirus zapalenia wątroby typu B), HCV (wirus zapalenia wątroby typu C), CMV (wirus Cytomegalii), EBV (wirus Epsteina-Barr), w niektórych krajach HTLV 1 (wirus limfotropowy komórek T). W okresie inkubacji, przed pojawieniem się przeciwciał, testy serologiczne mogą wykazywać fałszywie ujemne wyniki. Badania serologiczne dawcy powinny być wykonane przed przetoczeniem krwi lub jej preparatów. Ryzyko przeniesienia zakażenia z przetaczaną krwią jest wobec rutynowych badań krwiodawców niewielkie, natomiast oznaczenia wykonane po przetoczeniu krwi u dawcy mogą dawać wyniki fałszywie dodatnie ponieważ przeciwciała są biernie przenoszone z preparatami krwi. Z kolei przetaczanie dawcy „bezpiecznych” preparatów krwi w dużych ilościach może dać wyniki niejednoznaczne lub fałszywie ujemne z powodu znacznego rozcieńczenia krwi dawcy.
Wzrastająca liczba osób oczekujących na przeszczepienie nerki, wątroby, serca skłania do pobierania narządów od zakażonych dawców, w sytuacjach kiedy ryzyko transmisji i rozwoju zakażenia dla biorcy jest niewielkie, pozwalają na takie postępowanie lokalne przepisy prawne, a biorca wyraża świadomą zgodę.
Dawca zakażony HBV
Przeniesienie HBV od dawcy do biorcy zależy od kilku czynników:
– Stanu serologicznego dawcy i biorcy.
– Ładunku przenoszonego materiału wirusologicznego.
– Rodzaju przeszczepianego narządu.
Zakażenie HBV u osób immunokompetentnych w ponad 90% kończy się wyleczeniem (eliminacja HBsAg) i nabyciem odporności w postaci przeciwciał anty-HBs.
Rutynowa diagnostyka zakażenia HBV opiera się na oznaczaniu antygenów HBs i HBe wirusa oraz przeciwciał anty-HBs, anty-HBc, anty-HBe w surowicy. Najdokładniejszą metodą jest oznaczanie DNA HBV metodami biologii molekularnej (PCR, hybrydyzacja in situ) w surowicy lub tkance wątrobowej.
Oznaczenie całego panelu markerów serologicznych pozwala różnicować aktualną infekcję od przebytej:
– Antygen HBs – aktualna infekcja, potencjalna zakaźność.
– Anty-HsAb – przebyta infekcja lub szczepienie przeciw wzw B.
– Anty-HBcAB IgM – aktualna lub niedawno przebyta infekcja.
– Anty-HBcAb IgG – przebyta infekcja HBV, anty-HBc nie są przeciwciałami ochronnymi.
– HBeAg – aktualna infekcja HBV, duża zakaźność.
– Anty-HBeAb(+), HBsAg(+), HBeAg(-), HBV DNA(-) – niska replikacja HBV, mała zakaźność.
Poglądy dotyczące całkowitego wyleczenia infekcji HBV uległy zmianie. Technikami biologii molekularnej wykazano, że HBV DNA może być obecne w surowicy i tkance wątrobowej, mimo że markery serologiczne świadczą o wyzdrowieniu. Obecnie wprowadzono pojęcie utajonego zakażenia HBV, przez które rozumiemy obecność HBV DNA przy ujemnym HBsAg, może to dotyczyć osobników anty-HBcAb-seropozytywnych z towarzyszącymi lub bez naty-HBsAb, lub HBV DNA stwierdza się u osobników seronegatywnych czyli z ujemnymi anty-HBcAb i anty-HBsAb. Utajone zakażenie HBV jest dowodem replikacji na niskim poziome w wątrobie i spowodowane jest obecnością formy episomalnej cccDNA wirusa w tkance wątrobowej. HBV DNA w surowicy i tkance wątrobowej stwierdzono u zdrowych osobników po 20 latach od przebytego wzw B (12). Stan ten jest wyrazem kontroli układu immunologicznego nad replikacją HBV, która utrzymywana jest na niskim poziomie. Obecność HBV DNA u potencjalnego dawcy wątroby związane jest z dużym ryzykiem reaktywacji HBV po transplantacji.
Obecność izolowanych anty-HBcAb w surowicy może być interpretowana następująco:
– Wynik fałszywie dodatni (około 30% oznaczane ELISA, wykonać dwukrotnie).
– Przebyta infekcja z wyzdrowieniem.
– Utajona aktywna infekcja.
– Niedawno przebyta ostra infekcja (przed pojawieniem się anty-HBs).
– Nieznany jest wpływ utrzymujących się anty-HBc na progresję choroby wątroby, są one prawdopodobnie czynnikiem ryzyka HCC.
Częstość występowania izolowanych przeciwciał anty-HBc u zdrowych krwiodawców w USA wynosi 0,5-6%.
Ryzyko transmisji zakażenia HBV do biorcy zależy od stanu serologicznego dawcy:
– Anty-HBs Ab(+): transmisja HBV praktycznie niemożliwa.
– Anty-HBcAb(+), HBsAg(-), anty-HBsAb(+ lub -): istnieje ryzyko przeniesienia z wątrobą.
– HBsAg(-) i anty-HBcAb(-), (anty-HBsAb + lub -): najniższe ryzyko przeniesienia HBV.
– HBsAg(+): ryzyko duże, HBeAg(+): ryzyko bardzo duże.
– Anty-HBcAb IgM(+) i HBsAg(+/-): ryzyko duże.
– Anty-HBcAb IgG(+): ryzyko małe.
Dawca nerki zakażony HBV
Uważa się, że głównym źródłem HBV jest resztkowa krew w pobranej nerce, a nie tkanka nerkowa, w której HBV nie wykazuje praktycznie replikacji, dlatego stosowane techniki ciągłej perfuzji narządu zmniejszają ryzyko zakażenia, o którym decyduje także ogólna liczba cząstek wirusa.
U potencjalnego dawcy nerki należy oznaczyć HBsAg i anty-HBcAb, wynik anty-HBsAb dodatni lub ujemny nie ma wpływu na decyzję o pobraniu i alokacji nerek.
Dopuszczalne jest w przypadku HBsAg(+) dawcy pobranie nerki, jeśli jest on HBeAg-seronegatywny (HBV DNA negatywny). Istnieje wprawdzie niewielkie ryzyko dawcy HBeAg- negatywnego, a HBV DNA-dodatniego – w przypadku mutanta precore. Dopuszcza się, zwłaszcza w krajach Azji gdzie zakażenie HBV ma charakter endemiczny (10-20% nosicielstwa HBsAg, częstość anty-HBc w Japonii 28%, na Tajwanie 80%), przeszczepienie nerki dla biorcy HBsAg-pozytywnego lub biorcy uodpornionego poprzez szczepienie (dodatnie anty-HBsAb), lub przechorowanie (dodatnie anty-HBcAb i anty-HBsAb) (5, 7). W Polsce obecnie zgodnie z zaleceniami Poltransplantu nie pobiera się nerek od HBsAg-pozytywnego dawcy. Do niedawna w Instytucie Transplantologii AM w Warszawie wykonywano przeszczepienie nerki od HBsAg (+) dawcy do HBsAg (+) biorcy z przewlekłą profilaktyką lamiwudyną od momentu transplantacji.
W przypadku dawcy nerki HBsAg (-), anty-HBcAb (+) i anty-HBsAb (+) ryzyko przeniesienia infekcji jest bardzo małe. W sytuacji dawcy z izolowanym anty-HBcAb (+) w klasie IgG ryzyko przeniesienia zakażenia HBV wynosi 1-3% i uważa się, że transplantację nerki można bezpiecznie wykonać u biorcy z obecnością ochronnego miana przeciwciał anty-HBs (>10 IU/mL) lub HBsAg- seropozytywnego (13). Analogicznie małe ryzyko przeniesienia zakażenia HBV występuje u biorcy serca (20).
Ryzyko serokonwersji u biorcy nerki od dawcy anty-HBcAb-dodatniego na podstawie piśmiennictwa przedstawia się następująco:
Tabela 1. Ryzyko serkonwersji w przypadku dawcy anty-HBcAb (+).
 Serokonwersja HBsAganty-HBcAb
Wachs i wsp.2,4%0%
Kreiger i wsp.5,2% 
Sattetwaite i wsp.0%7,4%
Fong i wsp.0,26%2,2%
Madayag i wsp.0%13%
Jak wynika z przedstawionych danych u części biorców pojawienie się anty-HBcAb świadczy o ekspozycji na HBV dawcy (8, 10, 11, 17, 20).
Dawca wątroby zakażony HBV
Ponieważ HBV jest wirusem pierwotnie hepatotropowym i jego głównym miejscem replikacji i przetrwania jest hepatocyt, nie pobiera się wątroby od HBsAg-pozytywnego dawcy. Istotnym problemem w transplantacji wątroby stał się dawca anty-HBcAb- seropozytywny. Jak już wspomniano, obecność izolowanych przeciwciał anty-HBc może świadczyć o replikacji HBV w hepatocycie (3, 8, 16).
Ryzyko de novo infekcji HBV u biorcy wątroby, który nie otrzymał profilaktyki jest bardzo duże i waha się od 30-90%.
Tabela 2. Częstość serokonwersji do HBsAg.
Wachs i wsp. 50%
Uemoto i wsp.93.8%
Kadian i wsp. 33.3%
Jak wykazała Villa i wsp. częstość serokonwersji zależy od stanu serologicznego biorcy (19).
Tabela 3. Serokonwersja do HBsAg(+) bez profilaktyki.
Stan serologiczny biorcyCzęstość serokonwersji
Anty-HBsAb(-) i anty-HBcAb(-)73%
Anty-HBsAb(+) i anty-HBcAb(-)17%
Anty-HBsAb(+) i anty-HBcAb(+)9%
HBV DNA stwierdzono w tkance wątrobowej u 50% anty-HBcAb (+) dawców.
W przypadku zastosowania profilaktyki częstość de novo infekcji HBV od anty-HBcAb- pozytywnego dawcy wyraźnie ulega zmniejszeniu.
Tabela 4. Serokonwersja do HBsAg z zastosowaniem profilaktyki.
ProfilaktykaSerokonwersja do HBsAg
immunoglobulina anty-HBs (HBIG)0-8-100%
HBIG+Lamiwudyna0%
Lamiwudyna+ szczepienie0%
Lamiwudyna0%
Villa i wsp. w przypadku dawcy anty HBcAb(+) zalecają następującą kolejność alokacji wątroby (19):
1. Biorca HBsAg (+).
2. Biorca anty-HBsAb (+) po transplantacji profilaktyka – lamiwudyna.
3. Naiwny biorca – szczepienie przeciw wzw B przed transplantacją, po przeszczepieniu profilaktyka – lamiwudyna lub HBIG.
W schematach immunosupresji należy odstawiać lub redukować dawkę glikokortykosteroidów.
Dawca anty-HCV-seropozytywny
Przeciwciała anty-HCV są obecne w surowicy zarówno w przypadku aktywnej jak i przebytej infekcji, różnicującym jest oznaczanie HCV RNA, jednak nie istnieje możliwość czasowa diagnostyki HCV RNA metodą PCR, zwłaszcza w sytuacji dawcy zmarłego, dlatego w chwili obecnej opieramy się tylko na wyniku oznaczonych u dawcy przeciwciał anty-HCV w surowicy.
Częstość anty-HCV u dawców narządów jest wyższa niż w populacji ogólnej i wynosi od 0,8-11,8%, w USA 4,2% (w tym HCV RNA (+)- 2,4%).
Z przeprowadzonych badań retrospektywnych przeszczepów od dawców HCV-seropozytywnych wykonanych w latach 1989-1993 wynika, że u 50% biorców stwierdzono anty-HCVAb, z czego u 73% dodatni HCV RNA, a 35% pacjentów rozwinęło się przewlekłe wzw C. Zaobserwowano czterokrotny wzrost ryzyka rozwoju przewlekłego zapalenia wątroby typu C, bez wpływu na przeżycie pacjentów i przeszczepów (14). Pereira i wsp. ocenili wykorzystanie narządów od dawców HCV-pozytywnych oraz ryzyko transmisji i zakażenia de novo HCV u biorców nerki od dawców anty-HCVAb (+) (15).
Tabela 5. Anty-HCVAb (+).
Niewykorzystany przeszczepTransmisjaNowe zakażenie
Pobranie bez ograniczeń0%2,4%2,0%
Nie pobranie HCV(+)4,2%0%0%
Biorca anty-HCV(+)0%2,4%0,5%
Biorca HCV RNA+0%2,4%0%
W chwili obecnej większość autorów uważa, że przeszczepienie nerki od anty-HCVAb(+) dawcy u HCV RNA(+) biorcy jest bezpieczne. Istnieje ryzyko zakażenia genotypem dawcy i po transplantacji u biorcy można stwierdzić genotyp biorcy, dawcy lub oba jednocześnie. Obserwacje przeprowadzone u biorców z zakażeniem mieszanym więcej niż jednym genotypem HCV wykazały, że nie pogarsza to ich rokowania (6). Natomiast Bucci i wsp. wykazali gorsze przeżycie pacjentów, którzy otrzymali nerkę od HCV-seropozytywnego dawcy (1).
Nie wykazano różnic w przeżyciu rocznym i pięcioletnim HCV-pozytywnych biorców wątroby, którzy otrzymali narząd od HCV-pozytywnego w porównaniu z HCV-negatywnym dawcą. Zakażenie HCV biorcy, a nie stan serologiczny dawcy jest czynnikiem ryzyka skróconego przeżycia po transplantacji wątroby (18).
Podsumowanie
Wobec wzrastającego niedoboru narządów do przeszczepienia w wybranych sytuacjach, w zależności od rodzaju przeszczepianego narządu, stanu serologicznego biorcy i dawcy, stanu ogólnego i wieku biorcy możliwa jest alokacja narządów od zakażonego HBV lub HCV dawcy:
– Dawca HBsAg-pozytywny w Polsce jest obecnie dyskwalifikowany.
– Dawca anty-HCVAb-pozytywny.
– Nerki dla biorcy anty-HCVAb (+) i HCV RNA (+).
– Inne narządy w stanach ratujących życie dla biorcy anty-HCVAb (+).
– Dawca HBsAg (-), anty-HBcAb (+).
– Biorcy nerki, serca HBsAg (+) lub anty-HBsAb (+).
– Dopuszczalni biorcy wątroby HBsAg (+) lub anty HBsAb (+).
Wszyscy potencjalni biorcy przeszczepów powinni być szczepieni przeciw wzw B i mieć utrzymywane miano przeciwciał anty-HBs> 10U/mL.
W przypadku pobrania wątroby od zakażonego dawcy wskazana jest przed transplantacją ocena histopatolgiczna wycinka.
Piśmiennictwo
1. Bucci J.R. et al.: J. Am. Soc. Nephrol., 2002, 13, 2974.
2. Delmonico F.L.: Clin. Inf. Dis., 2000, 31, 781.
3. Dodson R. et al.: Transplantation, 1997, 64, 1582.
4. European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation (part 1). Nephrol. Dial. Transpl. 2000, suppl 7.
5. Fabrizi F., et al.: J. Nephrol., 2002, 15, 605.
6. Fabrizi F., et al.: Hepatology, 2002, 36, 3.
7. Fabrizi F., et al.: Nephron, 2002, 90, 241.
8. Fong T.L. et al.: Transplantation, 2002, 73, 85.
9. Gane E., Pilmore H.: Transplantation, 2002, 74, 427.
10. Krieger N.R. et al.: Transplant, Procc., 2001, 33, 1535.
11. Madayag R.M. et al.: Transplantation, 1997, 64, 1781.
12. Marusawa H. et al.: Hepatology 2000, 31, 488.
13. Natov S.N., Pereira B.J.G.: Transpl. Infect. Dis., 2002, 4, 117.
14. Natov S.N., Pereira B.J.G.: Transpl. Infect. Dis., 2002, 4, 124.
15. Pereira B.J.G. et al.: Lancet, 1995, 345, 484.
16. Roque-Afonso A.M. et al.: Gut, 2002, 50, 95.
17. Satterthwaite R. et al.: Transplantation, 1997, 64, 432.
18. Velidedeoglu E. et al.: Transplantation, 2002, 73, 582.
19. Villa V.H., et al.: Transplantation, 2003, 75, 49.
20. Wachs M.E., et al.: Transplantation, 1995, 59, 230.
otrzymano: 2005-07-26
zaakceptowano do druku: 2005-11-23

Adres do korespondencji:
*Magdalena Drulik
Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Instytutu Transplantologii AM
ul. Nowogrodzka 59, 02-006 Warszawa
tel. (0-22) 502-12-32, tel./fax: (0-22) 502-12-32
e-mail: drulikmj@aimwaw.edu.pl

Postpy Nauk Medycznych 2/2006
Strona internetowa czasopisma Postpy Nauk Medycznych