Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2007, s. 175-179
*Edward Franek1,2, Franciszek Kokot3
Postępy w badaniach nad gospodarką wapniowo-fosforanową – część II
Advances in calcium-phosphorus homeostasis – part II
1Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Edward Franek 2Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN w Warszawie
Kierownik Zakładu: doc. dr hab. med. Monika Puzianowska-Kuźnicka 3Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Więcek
Streszczenie
W drugiej części pracy omówiono pokrótce zaburzenia strukturalne i czynnościowe receptora wapniowego i choroby, do których one prowadzą, a także możliwości farmakologicznego wpływania na receptor wapniowy. Kolejnymi tematami są czynność układu RANK/RANKL/osteoprotegeryna, a także zaburzenia spowodowane zmianami stężenia białka Klotho i fetuiny A.
Summary
Second part of the paper summarizes shortly structural and functional pathologies of calcium-sensing receptor, subsequential clinical pathologies and possibilities of pharmacological intervention. Next issues covered in this paper are the function of RANK/RANKL/osteoprotegerin system and disturbances caused by changes of klotho protein and fetuin A concentrations.
Zaburzenia gospodarki wapniowej spowodowane nieprawidłową funkcją receptora wapniowego
Receptor wapniowy (Ca-SR) należy do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkami G. Zbudowany jest z 1085 aminokwasów. Składa się nań domena pozakomórkowa złożona z 612 aminokwasów, 7 helikalnych domen przezbłonowych oraz domena śródkomórkowa, złożona z 200 aminokwasów (1). Ca-SR występuje w komórkach przytarczyc i nabłonka kanalików nerkowych (dystalnego oraz zbiorczego), ale również w kościach, płucach, żołądku i mózgu. Ligandami Ca-SR są nie tylko dwuwartościowe jony wapnia, magnezu i gadolinium, ale również takie substancje jak gentamycyna, neomycyna i spermina. Po związaniu Ca-SR z ligandem dochodzi do uwolnienia Ca2+ z magazynów śródkomórkowych oraz do zwiększonego napływu tych jonów do komórek. W komórkach przytarczyc jest to przyczyną zahamowania wydzielania PTH, zaś w komórkach nerek – zmniejszenia wchłaniania zwrotnego Ca2+ i Mg2+, ale także Na+ i wody, na skutek czego wzrasta kalciuria, magnezuria, natriuria i diureza. Ponadto wykazano, że aktywacja Ca-SR nasila wydzielanie kalcytoniny przez komórki C tarczycy, zaś hamuje syntezę 1,25(OH)2D przez nerki (2, 3).
Zaburzenia struktury i funkcji receptora Ca-SR (tab. 1) mogą być uwarunkowane genetycznie (mutacje) lub występowaniem przeciwciał przeciw Ca-SR (4). Może także dochodzić do zmniejszenia gęstości (liczby) Ca-SR, np. u chorych z wtórną nadczynnością przytarczyc w przebiegu przewlekłej mocznicy (5). Stany te omówiono poniżej.
Tabela 1. Przyczyny zaburzeń strukturalno-czynnościowych receptora Ca-SR.
Mutacje inaktywujące
? Rodzinna łagodna hiperkalcemia hipokalciuryczna (FBHH, FHH)
? Ciężka nadczynność przytarczyc u noworodków (NSHPT, FNHP)
Mutacje aktywujące
? Autosomalna dominująca hipokalcemia z hiperkalciurią (ADHH)
? Zespół Barttera typ V (6)
Przeciwciała przeciw CaSR
? Autoimmunologiczna hiperkalcemia hipokalciuryczna (AHH)
? Autoimmunologiczna niedoczynność przytarczyc (AHPT)
- jako zjawisko towarzyszące innym przeciwciałom, innym chorobom autoimmunologicznym
? Przeciwciała aktywujące (?)
Polimorfizmy funkcjonalne (np. G990R - u osób z genotypem GG stwierdzono znamienną supresję sekrecji PTH pod wpływem wzrostu kalcemii w porównaniu z allelami GR lub RR)
Jak widać w tabeli 1, mutacje genu Ca-SR można podzielić na aktywujące i inaktywujące (1). Te pierwsze manifestują się wzrostem diurezy oraz wydalania wapnia i magnezu z moczem, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tych pierwiastków w surowicy (hiperkalciuria hipokalcemiczna i hipermagnezemia hipomagnezuryczna). Jednak niskie stężenie Ca nie powoduje zwiększonego wydzielania PTH (z uwagi na konstytutywną aktywację Ca-SR w przytarczycach).
Mutacje inaktywujące Ca-SR, występujące w rodzinnej łagodnej hiperkalcemii hipokalcjurycznej (FBHH) i warunkujące złośliwy zespół nadczynności przytarczyc noworodków (FNHP) są przyczyną blokady transferu sygnału do komórek przytarczyc, przez co dochodzi do nadmiernej syntezy PTH, będącej przyczyną wystąpienia objawów nadczynności przytarczyc. W mutacji monoallelicznego występują objawy rodzinnej hiperkalcemii hipokalcjurycznej, natomiast w mutacji dwuallelicznej – zespołu ciężkiej nadczynności przytarczyc noworodków. Taka mutacja występować może np. w pozycji 227 (7).
Przeciwciała inaktywujące receptor Ca-SR mogą występować jako odizolowana choroba z autoagresji, lub też w przebiegu chorób autoimmunologicznych. Występowanie takich przeciwciał może odblokować syntezę PTH i stać się przyczyną nadczynności tego gruczołu podatnej na leczenie glikokortykoidami (4). Nie opisano, jak do tej pory, przeciwciał aktywujących receptor Ca-SR, ale możliwość taka wydaje się prawdopodobna. W przewlekłej chorobie nerek stwierdza się zmniejszenie liczby Ca-SR w przytarczycach, co sprawia, że do zahamowania sekrecji PTH u tych chorych potrzebna jest wyższa niż normalna kalcemia. Wzrost liczby Ca-SR może być przyczyną pierwotnej lub wtórnej niedoczynności przytarczyc.
Poznanie struktury i funkcji Ca-SR przyczyniło się do syntezy związków nie zawierających wapnia, ale naśladujących działanie Ca2+ na receptor Ca-SR. Związki te (tzw. kalcymimetyki) stosowane są w leczeniu chorych zarówno z pierwotną, jak i wtórną nadczynnością przytarczyc, prowadząc do tzw. farmakologicznej paratyreoidektomii (8, 9). Zarejestrowane są także w leczeniu raka przytarczyc (10). We wszystkich tych chorobach kalcymimetyki powodują zmniejszenie stężenia PTH i co za tym idzie, wapnia w surowicy.
Prowadzone są także prace nad związkami mającymi działanie odwrotne (kalcylityki).
Zaburzenia układu RANK/RANKL/osteoprotegeryna
Receptor RANK (receptor-activator of nuclear factor κB – receptor aktywujący czynnik jądrowy NFκB) jest zlokalizowany na powierzchni osteoklastów i ich komórek prekursorowych. Jak się wydaje, jest on kluczowym czynnikiem aktywującym dojrzewanie i proliferację komórek prekursorowych osteoklastów oraz pobudzającym czynność tych ostatnich (11). RANK należy do „rodziny” receptora dla TNF. Jego domena wewnątrzkomórkowa nie wykazuje jednak homologii z innymi znanymi receptorami „rodziny” TNF.
Aktywacja RANK przez jego liganda (RANKL – RANK ligand) prowadzi do uruchomienia kaskady sygnałów wewnątrzkomórkowych, wpływających na aktywację czynników transkrypcyjnych (np. NFκB) i ekspresję takich genów, jak np: gen receptora kalcytoniny, TRAP, CATK, integryny β 3, INF, NFAT2, myc, src i innych, w efekcie pobudzających dojrzewanie i czynność osteoklastów. Osteoprotegeryna (OPG, od łacińskiego protegere – chronić, czyli „chroniąca kości”) wiąże cząsteczkę RANKL, nie pozwalając na wiązanie się liganda z receptorem, wywiera zatem działanie przeciwstawne do RANKL (11).
Układ RANK/RANKL/OPG bierze udział w patogenezie wielu chorób układu kostno-stawowego i innych, wymienionych w tabeli 2. Jak widać, są to przede wszystkim choroby związane ze zwiększonym obrotem kostnym. W chwili obecnej jest już wiadomym, że farmakologiczne zahamowanie układu RANK/RANKL/OPG pozwoli na zmniejszenie resorpcji kości i pomoże w leczeniu w/w chorób. Pierwsze próby takiego leczenia przeprowadzano przy użyciu rekombinowanej osteoprotegeryny, która jednak, z uwagi na zbyt krótki okres półtrwania, nie weszła w fazę zaawansowanych prób klinicznych. Jej miejsce zajmują obecnie przeciwciała przeciwko RANKL, które mają identyczne działanie (nie pozwalają na wiązanie się RANKL z RANK), natomiast znacznie dłuższy okres półtrwania w ustroju, co pozwala na podawanie ich w jednej dawce na pół roku. Jest to bardzo wygodne dla chorego, jednocześnie (szczególnie przy podawaniu w poradni lub w szpitalu) powodując możliwość znacznie lepszej kontroli współpracy chorego (compliance), niż w przypadku przyjmowanych w domu tabletek. Opublikowano już badanie kliniczne II fazy, w którym z dobrym efektem podawano przeciwciało anty-RANKL (denosumab) chorym na osteoporozę pomenopauzalną (13), w toku jest badanie III fazy, oceniające aktywność przeciwzłamaniową tego leku.
Tabela 2. Choroby, w patogenezie których bierze udział układ RANK/RANKL/OPG (na podstawie 12).
Nowotwory
? Szpiczak mnogi
? Przerzuty osteolityczne
? Hiperkalcemia nowotworowa
Choroby metaboliczne kości
? Osteoporoza pomenopauzalna
? Osteporoza wtórna (w przebiegu nadczynności przytarczyc, indukowana glikokortykoidami)
? Choroba Pageta sporadyczna (zwiększenie ekspresji RANKL, zwiększona odpowiedź osteoklastów na pobudzenie RANK), rodzinna (familial expansile osteolysis/familial Paget disease - mutacja aktywująca RANK) i młodzieńcza (juvenile Paget disease - mutacja inaktywująca OPG)
Reumatoidalne zapalenie stawów
Choroby zapalne przyzębia
Miażdżyca
Bardzo interesujące są próby zastosowania denosumabu w leczeniu przerzutów do kości. Próby takie wydają się być bardzo efektywne u zwierząt doświadczalnych, natomiast z oceną ich skuteczności u ludzi zaczekać należy do zakończenia prowadzonych badań klinicznych (14).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. www.casrdb.mcgill.ca
2. Chen R.A., i wsp.: Role of the calcium sensing receptor in parathyroid gland physiology. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2004; 286: F1005-11.
3. Raue F., i wsp.: The role of the extracellular calcium sensing receptor in health and disease. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2006; 114: 397-405.
4. Pallais J.C., i wsp.: Acquired hypocalciuria hypercalcaemia due to autoantibodies against calcium-sensensing receptor. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 362-369.
5. Yokoyama K., i wsp.: Calcium-sensing receptor gene polymorphism affects the parathyroid response to moderate hypercalcemic suppression in patients with end-stage renal disease. Clin. Nephrology, 2002; 57: 131-135.
6. Watanabe S., i wsp.: Association between activating mutations of calcium sensing receptor and Bartter´s syndrome. Lancet 2002; 360: 692-4.
7. Wystrychowski A., i wsp.: Functional characterization of calcium-sensing receptor codon 227 mutations presenting as either familial (benign) hypocalciuric hypercalcemia or neonatal hyperparathyroidsm. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 864-870.
8. Shoback D.M., i wsp.: The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyreoidism. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2003; 88: 5644-5649.
9. Block G.A., i wsp.: Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 1516-25.
10. Betea D., i wsp.: Hormonal and biochemical normalization and tumor shrinkage induced by anti-parathyroid hormone immunotherapy in a patient with metastatic parathyroid carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 3413-20.
11. Boyle W.J., i wsp.: Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423: 337-342.
12. Hofbauer L.C., Schoppet M.: Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004; 292: 490-495.
13. McClung M., i wsp.: Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. New Engl. J. Med., 2006; 354: 821-31.
14. Dougall W.C., Chaisson M.: The RANK/RANKL/OPG triad in cancer induced bone disease. Cancer Metastasis Rev., 2006; 25: 541-9.
15. Dhore C.R., i wsp.: Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2001; 21: 1998-2003.
16. Golledge J., i wsp.: Osteoprotegerin and osteopontinare expressed in high concentrations within symptomatic carotid atherosclerosis. Stroke 2004; 35: 1636-1641.
17. Price P.A., i wsp.: Osteoprotegerin inhibits artery calcification induced by warfarin and by vitamin D. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 1610-1616.
18. Avignon A., i wsp.: Osteoprotegerin is associated with silent coronary artery disease in high risk but asymptomatic type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2005; 28: 2176-2180.
19. Kiechl S., i wsp.: Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease. Circulation 2004; 109: 2175-2180.
20. Kuro-o M., i wsp.: Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390: 45-51.
21. Chang Q., i wsp.: The beta-glucuronidase klotho hydrolyzes and activates the TRPV5 channel. Science 2005; 310: 490-3.
22. Kuro-o M.: Klotho as a regulator of fibroblast growth factor signaling and phosphate/calcium metabolism. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2006; 15: 437-444.
23. Takahashi Y., i wsp.: Aging mechanisms. PNAS 2000; 97: 12407-12408.
24. Shiraki-Iida T., i wsp.: Structure of the mouse klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted protein. FEBS Lett 1998; 424: 6-10.
25. Kurosu H., i wsp.: Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho. J. Biol. Chem., 2006; 281: 6120-6123.
26. Ketteler M., i wsp.: Association of low fetuin A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a cross-sectional study. Lancet 2003, 361: 827-33.
27. Reynolds J.L., i wsp.: Multifunctional role for serum protein fetuin A in inhibition of human vascular smooth muscle cell calcification. J. Am. Soc. Nephrol., 2005; 16: 2920-2930.
28. Ix J.H., i wsp.: Association between human fetuin A and the metabolic syndrome: data from the Heart and Soul Study. Circulation 2006; 113: 1760-7.
otrzymano: 2007-01-24
zaakceptowano do druku: 2007-04-02

Adres do korespondencji:
*Edward Franek
Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA
ul. Wołoska 137, 02-507 Warszawa
tel. (0-22) 508-14-05, fax (0-22) 508-14-00
e-mail: edward.franek@cskmswia.pl

Postępy Nauk Medycznych 5/2007
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych