Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7-8/2007, s. 294-297
*Anna Ejduk1, Barbara Nasiłowska-Adamska2, Ilona Seferyńska1, Kazimierz Hałaburda2,
Andrzej Szczepiński2, Agnieszka Tomaszewska2, Barbara Pieńkowska-Grela3,
Bożena Mariańska2, Krzysztof Warzocha1
Niepowodzenie dwukrotnej transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych u chorej na ostrą białaczkę szpikową
z t(3;3)(q21;q26) – opis przypadku*
Fatal outcome of patients with acute myeloid leukemia with t(3;3)(q21;q26) treated with double allogeneic hematopoietic stem cell transplantations – case report
1Klinika Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Warzocha
2Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Bożena Mariańska
3Samodzielna Pracownia Cytogenetyki Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
Kierownik Pracowni: dr n. med. Barbara Pieńkowska-Grela
Streszczenie
Aberracja chromosomu 3, inv(3)/t(3;3)(q21;q26) jest rzadko występującym zaburzeniem genetycznym w ostrych białaczkach szpikowych (OBS), charakteryzującym się nadpłytkowością i zmianami dysplastycznymi w obrębie linii czerwonokrwinkowej i płytkotwórczej. Przebieg choroby jest bardzo agresywny, mediana czasu przeżycia chorych wynosi 4 miesiące. Przedstawiamy opis przebiegu klinicznego OBS (M2 według klasyfikacji FAB/WHO) u 46-letniej chorej, z obecnością w komórkach białaczkowych translokacji t(3;3)(q21;q26), jako jedynej zmiany cytogenetycznej. Całkowitą remisję (CR) uzyskano po drugim cyklu leczenia indukującego. Chorą zakwalifikowano do przeszczepienia allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT) od w pełni zgodnej w układzie HLA siostry. Transplantację, poprzedzoną kondycjonowaniem według schematu Bu/Cy2, przeprowadzono po zakończeniu pierwszego cyklu konsolidującego i w trakcie rozpoczynającej się wznowy choroby. W wyniku allo-HSCT, powikłanej ostrą, skórno-wątrobową postacią choroby przeszczep przeciw biorcy (aGvHD) w stopniu II, uzyskano 100% chimeryzm dawcy i trwającą 6 miesięcy CR. Z powodu potwierdzonej w +180 dobie wznowy OBS, podjęto decyzję o kolejnej transplantacji od drugiej w pełni zgodnej w układzie HLA siostry, bez poprzedzającej próby leczenia reindukującego remisję. Allo-HSCT, również powikłany aGvHD w stopniu II, przeprowadzono po kondycjonowaniu według schematu TBI/Cy i uzyskano pełny chimeryzm dawcy i CR. Kolejną wznowę OBS, leczoną jedynie objawowo, stwierdzono 3 miesiące po drugiej allo-HSCT. Chora zmarła 18 miesięcy od momentu ustalenia rozpoznania OBS z powodu progresji choroby, powikłanej wstrząsem septycznym i niewydolnością wielonarządową.
Summary
Aberration involving chromosome 3: inv(3)/t(3;3)(q21;q26) is a rare cytogenetic abnormality associated with acute myeloid leukemia (AML), and characterized by trombocytosis and dysplastic changes within erythroid and megakariocyte progenitors. The clinical course of AML with t(3;3)(q21;q26) is very aggressive, the median survival time of patients being 4 months. The effect of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is not well defined in this entity due to the limited number of such patients. Herein, we present a case of a 46-year old woman with AML (M2 FAB/WHO) and t(3;3)(q21;q26), who achieved complete remission (CR) after two courses of induction therapy.
The patient was qualified for transplantation of allogenic hematopoetic stem cells (allo-HSCT) from her fully HLA compatible sister. The transplantation, preceded by Bu/Cy2 conditioning was performed after completion of consolidation therapy at the beginning of AML relapse.
The procedure resulted in 100% of donor chimerism as well as hematologic and molecular CR lasting 6 months. On the +180 day after the first allo-HSCT, second relapse of AML occurred. The patient underwent second allo-SCT, from the other HLA compatible sibling donor, following TBI/Cy conditioning with no any preceding re-induction chemotherapy. The second allo-HSCT resulted in CR and 100% of donor chimerism. A subsequent relapse however occurred 3 months after the second allo-HSCT. The patient died within 18 months of AML diagnosis, due to rapid progression of the underlying disease complicated by septic shock and multiorgan failure.
Wstęp
Spośród chorych na ostrą białaczkę szpikową (OBS) przebiegającą ze złożonym kariotypem, do grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego zalicza się także chorych, u których występują pojedyncze aberracje, w tym -5/del5(q), -7/del7(q), t(6;9), t(9;22), del(9q) i nieprawidłowości dotyczące 20q, 21q, 11q23 oraz chromosomu 3, w tym inv(3)/t(3;3)(q21;q26). U chorych tych obserwuje się niekorzystny przebieg kliniczny OBS, z niskim odsetkiem całkowitych remisji (CR) i wysokim ryzykiem wznowy choroby, co determinuje bardziej agresywny sposób leczenia. W przypadku dostępnego dawcy, decyzje o przeszczepieniu allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT) podejmowane są często już w momencie uzyskania CR, po pierwszym leczeniu indukującym (1-4, 7). Chorych nie posiadających dawcy rodzinnego kwalifikuje się do allo-HSCT od zgodnego dawcy niespokrewnionego (2). Należy jednak pamiętać, że odsetek wznów OBS po allo-HSCT jest wyższy niż w pozostałych dwóch grupach ryzyka cytogenetycznego (2, 4-6, 11, 12). Rola przeszczepienia autologicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (auto-HSCT) w tej grupie chorych jest ograniczona ze względu na duże ryzyko nawrotu choroby (13). W odróżnieniu od chorych z niskim ryzykiem cytogenetycznym, tj z obecnością t(8;21) lub inv(16) lub prawidłowego kariotypu, nie wykazano w tej grupie chorych korzyści związanych ze stosowaniem w okresie konsolidacji wysokich dawek arabinozydu cytozyny (AraC).
Aberracja cytogenetyczna inv(3)/t(3;3)(q21;q26) występuje w różnych podtypach OBS, zwykle w starszej grupie wiekowej. Często towarzyszy OBS wtórnej do zespołów mielodysplastycznych i może pojawić się jako dodatkowe zaburzenie genetyczne u chorych z przewlekłą białaczką szpikową w fazie kryzy blastycznej oraz w innych przewlekłych zespołach mieloproliferacyjnych (12, 13). Aberracji tej często towarzyszą strukturalne lub ilościowe zaburzenia chromosomu 7 i 5 (-7/7q, -5/5q-), jak również złożony kariotyp. Cechą charakterystyczną dla tego zaburzenia jest prawidłowa lub podwyższona liczba płytek (11-13). W badaniu szpiku stwierdza się cechy dysplazji w obrębie linii czerwono- i płytkotwórczej. Komórki białaczkowe chorych z aberracjami dotyczącymi chromosomu 3 często wykazują koekspresję antygenu CD7, charakterystycznego dla linii limfoidalnej T komórkowej (11). U 20% chorych z inv(3) można stwierdzić także t(9;22)(q34;q11) z obecnością genu fuzyjnego BCR/ABL (11).
OBS z aberracjami cytogenetycznymi dotyczącymi chromosomu 3 charakteryzują się wielolekową opornością. Mediana czasu przeżycia w tej grupie chorych wynosi tylko 4 miesiące (10-12). Dostępne metody leczenia są nieskuteczne, a rolę allo-HSCT trudno jest jednoznacznie ocenić ze względu na małą liczbę chorych. Poniżej przedstawiamy opis przebiegu klinicznego OBS z t(3;3)(q21;q26), nieskutecznie leczonej chemioterapią i dwukrotnym allo-HSCT od w pełni zgodnych dawców rodzinnych.
Opis przypadku
42-letnia chora została przyjęta do Kliniki Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w październiku 2004 roku w celu diagnostyki głębokiej niedokrwistości. W badaniu podmiotowym i przedmiotowym dominowały objawy związane z niedokrwistością. W morfologii krwi obwodowej stwierdzono stężenie hemoglobiny (Hb) 6,4 g%, liczbę krwinek białych (WBC) 5,0 G/l, liczbę płytek (PLT) 312 G/l, a w rozmazie krwinek białych 61% blastów. Z innych odchyleń w badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższoną aktywność dehydrogenazy mleczowej (LDH) 467 U/l, a w badaniach obrazowych powiększenie śledziony (146 mm). Nie stwierdzono cech zajęcia ośrodkowego układu nerwowego w badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego. Na podstawie oceny mielogramu (46% blastów), badań cytochemicznych i immunofenotypowych ustalono rozpoznanie OBS M2 według klasyfikacji FAB/WHO. W badaniach molekularnych nie stwierdzono obecności transkryptów AML1/ETO t(8;21) i CBFB/MYH11 inv(16). W ocenie kariotypu we wszystkich analizowanych komórkach stwierdzono natomiast obecność translokacji obejmującej dwie kopie chromosomu 3 t(3;3)(q21;q26), co stratyfikowało chorą do grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego.
Pierwszy cykl leczenia indukującego przeprowadzono według schematu DAF (Daunorubicyna 60 mg/m2 przez 3 dni, AraC 200 mg/m2 przez 7 dni, Fludarabina 25 mg/m2 przez 5 dni), który pozwolił na uzyskanie częściowej remisji (PR) choroby (20% blastów w mielogramie). W drugim leczeniu indukującym zastosowano Idarubicynę 10 mg/m2 przez 3 dni, AraC 1g/m2 przez 5 dni i Vepesid 100 mg/m2 przez 5 dni, uzyskując CR choroby, a następnie zastosowano leczenie konsolidujące wysokimi dawkami AraC (2 g/m2, co 12 godzin w dniach 1, 3 i 5). Chorą zakwalifikowano do allo-HSCT od w pełni zgodnej w układzie HLA siostry. Transplantację przeprowadzono po zakończeniu pierwszego cyklu konsolidującego (18.05.2005 roku), w trakcie rozpoczynającej się wznowy choroby. Wyniki badań dodatkowych w momencie pierwszej allo-HSCT przedstawia tabela 1. Zastosowano kondycjonowanie według schematu Bu/Cy2 (busulfan 12,8 mg/kg/dobę dożylnie przez 4 dni i cyklofosfamid 60 mg/kg/dobę dożylnie przez 2 dni), a w profilaktyce choroby przeszczep przeciw biorcy (aGvHD), cyklosporynę A (CyA, w dawce 3 mg/kg od -1 doby) i metotreksat (MTX, w dawce 15 mg/m2 w +1 dobie i 10 mg/m2 w +3, +6, +11 dobie). Przetoczono 5x106/kg komórek CD34+. Regeneracja układu krwiotwórczego przebiegała prawidłowo (tab. 2). Z powodu obecności t(3;3) (q21q26) w badaniach cytogenetycznych w +40 dobie oraz w +70 dobie rozpoczęto odstawianie CyA, w celu nasilenia reakcji przeszczep przeciw białaczce (GvL). Podczas odstawiania leczenia immunosupresyjnego wystąpiła ostra, skórno-wątrobowa postać aGvHD w stopniu II, wymagająca dodatkowego leczenia immunosupresyjnego. W +80 dobie włączono prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę, uzyskując ustąpienie objawów aGvHD. Leki immunosupresyjne odstawiono całkowicie w +140 dobie. W wyniku allo-HSCT uzyskano CR hematologiczną i cytogenetyczną, potwierdzoną w + 140 dobie.
Tabela 1. Podstawowe parametry hematologiczne przed pierwszym i drugim przeszczepieniem allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT).
ParametrPierwszy allo-HSCTDrugi allo-HSCT
Morfologia krwi:
mmWBC (G/l)
mmRBC (T/l)
mmHGB (g%)
PmmLT (G/l)

1,2
2,5
7,7
151

4,7
3,6
12,3
80
Wzór odsetkowy krwinek białych (%):
mmblasty
mmpałki
mmsegmenty
mmkwasochłonne
mmlimfocyty
mmmonocyty

14
8
31
5
35
11

2
1
45
4
44
4
Odstek blastów w szpiku28,7%19%
Badanie cytogenetyczne75% komórek z t(3;3)nie wykonywano
Tabela 2. Regeneracja układu krwiotwórczego po pierwszym i drugim przeszczepieniu allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT).
 Doba po pierwszym allo-HSCTDoba po drugim allo-HSCT
WBC > 1,0x109/l+21+17
ANC > 0,5x109/l+30+18
PLT > 20x109/l+19+57
PLT > 50x109/l+27nie osiągnęła
Badania chimeryzmu wykonywano ilościową metodą PCR, uwzględniając polimorfizm w zakresie 24 markerów (tab. 3). W +160 dobie zaobserwowano w badaniach chimeryzmu utratę cech dawcy, a w +180 dobie stwierdzono wznowę OBS, potwierdzoną badaniem cytologicznym, immunofenotypowym i cytogenetycznym szpiku. Podjęto decyzję o przeprowadzeniu kolejnego allo-HSCT, od drugiej w pełni zgodnej w układzie HLA siostry i bez poprzedzającej próby leczenia reindukującego remisję. Wyniki badań dodatkowych w momencie drugiego allo-HSCT przedstawiono w tabeli 1. Zabieg przeprowadzono 30.11.2005 roku, po kondycjonowaniu według schematu TBI/Cy (12 Gy, w tym 6 frakcji po 2 Gy oraz cyklofosfamid 60 mg/kg/dobę dożylnie przez 2 dni). W profilaktyce aGvHD zastosowano CyA w dawce 3 mg/kg od -1 doby i MTX w dawce 15 mg/m2 w +1 dobie i 10 mg/m2 w +3, +6, +11 dobie. Przetoczono 6,9x106/kg komórek CD34. Regeneracja układu krwiotwórczego przebiegała z opóźnieniem (tab. 2). Po transplantacji wystąpiły objawy ostrej, skórno-wątrobowej postaci aGvHD w stopniu II. Chora otrzymywała prednizon i mykofenolat mofetilu, po których uzyskano ustąpienie objawów aGvHD. Dawki leków immunosupresyjnych szybko redukowano, aby nie tłumić reakcji GvL. Wyniki badania chimeryzmu oraz ocenę stanu choroby po drugiej allo-HSCT przedstawiono w tabeli 3. Remisję choroby potwierdzono badaniem cytogenetycznym wykonanym w +40 dobie. Chorą wypisano do domu w +78 dobie, utrzymując podawanie prednizonu w dawce 20 mg/dobę.
Tabela 3. Ocena chimeryzmu po pierwszym i drugim przeszczepieniu allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT).
Pierwszy allo-HSCTDrugi allo-HSCT
DobaDawca IBiorcaOcena cytogenetyczna Dawca IDawca IIBiorcaOcena cytogenetyczna
+1025,5776,43 52,9447,060,00 
+2093,436,57 0,2899,550,17 
+3095,684,32 0,0099,880,12 
+40  20% komórek z t(3;3)   46XX, bez t(3;3)
+50   0,0999,760,15 
+60   0,0099,740,26 
+7099,850,1525% komórek z t(3;3)0,0099,900,09 
+140  46 XX, bez t(3;3)    
+16098,781,79     
+18081,6018,40     
Kolejną hematologiczną i cytogenetyczną wznowę OBS stwierdzono 3 miesiące po wykonaniu drugiej allo-HSCT. Wobec stwierdzonej oporności na leczenie cytostatyczne, w tym dwukrotne leczenie mieloablacyjne wspomagane każdorazowo allo-HSCT od innego dawcy, nie podejmowano kolejnej próby reindukcji remisji. Leczenie ograniczono do postępowania objawowego. W celu kontroli narastającej leukocytozy, stosowano doustnie hydroksykarbamid i 6-merkaptopurnę. Chora zmarła 18 miesięcy od ustalenia rozpoznania OBS z powodu progresji choroby, powikłanej wstrząsem septycznym i niewydolnością wielonarządową.
Wnioski
W dostępnym piśmiennictwie istnieje niewiele publikacji dotyczących leczenia chorych z OBS z t(3;3)(q21;q26). Dostępne dane wskazują na złe rokowanie, oporność na stosowane leczenie cytostatyczne i krótki czas przeżycia chorych (8-13). Chociaż czas przeżycia leczonej przez nas chorej był istotnie dłuższy i wynosił 1,5 roku od czasu rozpoznania białaczki, to należy stwierdzić, że od samego początku choroba miała charakter progresywny, cechujący się opornością na stosowane leczenie. Pierwszą CR uzyskano dopiero po drugim, alternatywnym cyklu chemioterapii indukującej remisję. Nawrót choroby nastąpił jeszcze w okresie trwania leczenia konsolidującego remisję. Kolejne okresy remisji były krótkie i wynosiły odpowiednio 6 miesięcy po pierwszej allo-HSCT i 3 miesiące po drugiej allo-HSCT. Obserwacje te potwierdzają niekorzystny przebieg kliniczny OBS z t(3;3)(q21;q26), niezależnie od rodzaju chemioterapii indukującej (DAF versus Idarubicyna, Ara-C, Vepesid), leczenia mieloablacyjnego (Bu/Cy2 versus TBI/Cy) i reakcji immunologicznej GvL. Wskazuje to na potrzebę poszukiwania nowych opcji terapeutycznych dla tej grupy chorych na OBS.

*Praca została zrealizowana w ramach projektów zamawianych PBZ-KBN-091/P05/2003 oraz PBZ-KBN-120/P05/2004.
Piśmiennictwo
1. Schoch C., et al.: Patients with de novo acute myeloid leukaemia and complex karyotype aberrations show a poor prognosis despite intensive treatment: study of 90 patients. Br. J. Haematol. 2001; 112: 118-126.
2. Cornelissen J.J., Löwenberg B.: Role of Allogeneic Stem Cell Transplantation in Current Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Haematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005; 151-155.
3. Drobyski W.R.: The role of allogeneic transplantation in high-risk acute myelogenous leukemia. Leukemia 2004; 18:1565-1568.
4. Visani G., et al.: The prognostic value of cytogenetics in reinforced by the kind of induction/consolidation therapy in influencing the outcome of acute myeloid leukemia – analysis of 848 patients. Leukemia 2001; 15: 903-909.
5. Linker C.A.: Autologous stem cell transplantation for acute myloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2003; 31:731-738.
6. Braess J., et al.: Proliferative activity of leukaemic blasts and cytosine arabinoside pharmacodynamics are associated with cytogeneticaly defined prognostic subgroups in acute myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. 2001; 113: 975-982.
7. Huret J.L.: inv(3)(q21q26), t(3;3)(q21;q26), ins(3;3)(q26;q21q26). Atlas Genet Cytogenet Oncol. Haematol. October 1997 URL: http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/Anomalies/inv3.html
8. Grigg A.P., et al.: Clinical, haematological and cytogenetic features in 24 patients with structural rearrangments of the Q arm of chromosome 3. Br. J. Haematol. 1993; 83: 158-165.
9. Madahar C.J., et al.: Translocation (3;3) in a patient with thrombocytopenia and erythroid dysplasia. Cancer Genet. Cytogent 1996; 87:11-13.
10. Fonatasch C., et al.: Correlation of cytogentic findings with clinical faetures in 18 patients with inv (3)(q21;q26) or t(3;3)(q21;q26). Leukemia 1994; 8: 1318-1326.
11. Shi G., et al.: Chromosomal abnormality inv(3)(q21q26) associated with multilineage hematopoietic progenitor cells in hematopoietic malignancies. Cancer Genet. Cytogenet. 1997; 96: 58-63.
12. Jenkins R.B., et al.: Acute leukemia with abnormal thrombopoiesis and inversion of chromosome 3. Cancer Genet. Cytogenet.1989; 39:167-179.
13. Jotterand Bellomo M., et al.: Three new cases of chromosome 3 rearrangement in bands q21 and q26 with abnormal thrombopoiesis bring further evidence to the existence of a 3q21q26 syndrome. Cancer Genet. Cytogenet.1992; 59: 138-160.
otrzymano: 2007-01-29
zaakceptowano do druku: 2007-05-07

Adres do korespondencji:
*Anna Ejduk
Klinika Hematologii Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. Indiry Gandhi 14, 02-776 Warszawa
tel. (0-22) 349-63-34, fax: (0-22) 349-63-35
e-mail: aejduk@onet.eu

Postępy Nauk Medycznych 7-8/2007
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Pozostałe artykuły z numeru 7-8/2007: