Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7-8/2007, s. 309-314
*Joanna Kopeć-Szlęzak1, Urszula Podstawka1, Anna Sikorska2, Agnieszka Gajewska1, Lech Konopka2
Znaczenie CD38 i ZAP-70 jako czynników rokowniczych w przewlekłej białaczce limfocytowej B (PBL-B)*
CD38 and ZAP-70 as prognostic factors in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL)
1Zakład Cytobiologii Hematologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Joanna Kopeć-Szlęzak
2Klinika Chorób Wewnętrznych i Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Lech Konopka
Streszczenie
Wstęp i cel pracy. Czynniki rokownicze w przewlekłej białaczce limfocytowej B (PBL-B) oparte są na wskaźnikach biologicznych komórek białaczkowych B; są to m.in. ekspresja CD38 oraz ekspresja cytoplazmatycznej kinazy ZAP-70. Celem naszych badań było przeprowadzenie analizy ekspresji CD38 i ZAP-70 u chorych na PBL-B pod względem: a) proporcji chorych CD38+ i CD38- oraz ZAP-70+ i ZAP-70- w okresie rozpoznania, b) równoczesnego występowania CD38 i ZAP-70 w komórkach B PBL-B oraz c) „losów” chorych na PBL-B w zależności od ekspresji CD38.
Materiał i metody. Materiałem badawczym była krew obwodowa 90 chorych z rozpoznaną rutynowo PBL-B, u których oznaczano na komórkach białaczkowych B ekspresję CD38, a u 33 osób oznaczono równolegle cytoplazmatyczną kinazę ZAP-70. Zastosowano metody cytometrii przepływowej z użyciem przeciwciał monoklonalnych.
Wyniki i wnioski. Analiza ekspresji CD38 wykazała, że 22% chorych (z 90) było CD38 dodatnich, a odsetek komórek białaczkowych B CD38+ wahał się od 30 do 92. U 44% chorych stwierdzono w komórkach białaczkowych B obecność kinazy ZAP-70, a odsetek komórek ZAP-70+ wynosił od 21 do 84. Wśród 33 chorych stwierdzono 15% osób z jednoczesną ekspresją CD38 i ZAP-70 oraz 48% osób bez ekspresji CD38 i ZAP-70. Analiza kliniczna 30 chorych w okresie co najmniej rok od rozpoznania PBL-B wykazała, że z 10 osób CD38+ żyją 3 osoby, a z grupy 20 osób CD38-negatywnej żyje 12 osób (stadium 0/II wg Rai). Ekspresja CD38 i ZAP-70 u chorych na PBL-B jest nie zawsze równoległa, ale stanowi uznany czynnik rokowniczy przebiegu PBL-B i ich oznaczanie może być przydatne w badaniach rutynowych.
Summary
Introduction and the aim of study. Prognostic factors in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) are based on biological parameters of leukemic B cells, such as expression of CD38 and cytoplasmic kinase ZAP-70.
The aim of our study was to determine CD38 and ZAP-70 expression on B-cells in patients suffering from B-CLL: a) designation of CD38+ and CD38- and ZAP-70+ and ZAP-70- groups of patients at the moment of diagnosis, b) disclosure of CD38 and ZAP-70 expression concordance, c) prognostic prediction for CD38+ and CD38- groups of patients.
Material and methods. Leucocytes from peripheral blood of 90 B-CLL patients were studied. Expression of CD38 on B-leukemic cells was studied in all samples, and expression of ZAP-70 was determined in 33 samples. Multiparametric flow cytometry and monoclonal antibodies were used for determination of antigen expression.
Results and conclusions. 22% of B-CLL patients were CD38-positive, and range of CD38 expression on B-cells was 30% up to 92%. 44% of B-CLL patients were ZAP-70-positive, the range of ZAP-70 expression on B-cells was 21% up to 84%. Combined analysis of CD38 and ZAP-70 was performed on B-CLL cells of 33 patients and revealed: synchronous expression of both antigens in 15% cases, 48% patients were concordantly negative. Clinical analysis of 30 cases after one year revealed: 3/10 CD38+ patients are still alive, and in CD38-negative group 12/20 patients (Rai st. 0/II) are alive. CD38 expression was associated with faster progression of disease. CD38 and ZAP-70 expression, not always synchronous, seems to be a useful prognostic tool in B-CLL patients.
Słowa kluczowe: PBL-B, czynniki rokownicze, CD38, ZAP-70.
Wstęp
Zróżnicowanie przebiegu klinicznego przewlekłej białaczki limfocytowej B (PBL-B) stwarza potrzebę poszukiwania czynników rokowniczych. Aktualnie uznawane czynniki prognostyczne we wczesnych stadiach klinicznych oparte są na parametrach biologicznych komórek białaczkowych B takich, jak stan genów kodujących części zmienne łańcucha ciężkiego Ig, aberracje genowe, a także ekspresja CD38 na powierzchni komórek B oraz ekspresja cytoplazmatycznej kinazy ZAP-70 (Zeta Associated Protein 70 kDa) (1, 2, 3).
Wiele dyskusji wzbudza celowość stosowania ZAP-70 jako „zastępczego” określania zmutowanej (ZAP-ujemna) lub niezmutowanej (ZAP-dodatnia) postaci PBL-B (4, 5, 6). Tzw. niezmutowana forma PBL-B charakteryzuje się gorszym rokowaniem, a odsetek takich chorych określany jest na około 40% wszystkich badanych przypadków PBL-B (1, 7). Ekspresja ZAP-70 stwierdzona na początku choroby jest niezmienna w czasie jej trwania, a obecność ZAP -70 wiąże się ze zwiększoną aktywnością sygnalizacyjną zachodzącą poprzez receptor BCR (5) oraz wzrostem aktywności sygnalizacyjnej molekuły CD38 w komórkach białaczkowych PBL-B (4). ZAP-70 można oznaczać metodą PCR, a także przy pomocy cytometrii przepływowej, która to metoda obecnie podlega standaryzacji m.in. we Francji (8).
Ekspresja CD38 jest uznawana za przydatny czynnik rokowniczy w PBL-B, choć jej poziom może ulegać wahaniom w przebiegu choroby (3, 9, 10). Według niektórych autorów (11,12) jest to czynnik związany ze stanem mutacji Ig(V)H. Morabito i wsp. (13) sugerują, że ekspresja CD38 jest przejawem stanu aktywności komórek białaczkowych B, i polega m.in. na kontroli drogi sygnalizacyjnej prowadzącej do proliferacji i tym samym zwiększenia agresywności przebiegu PBL-B. Grupę chorych CD38+ cechuje większa aktywność telomerazy i wyższy odsetek komórek pozytywnych dla markera Ki-67, znakującego komórki proliferujące. Z piśmiennictwa ostatnich lat wiadomo także, że charakter ekspresji CD38 i ZAP-70 nie przebiega równolegle u tych samych chorych, ale niektórzy badacze uważają, że ekspresja CD38 i ZAP-70 stanowi uzupełniające się czynniki rokownicze w PBL (1, 14).
Celem naszych badań było przeprowadzenie analizy ekspresji CD38 i ZAP-70 u chorych na PBL-B w trzech aspektach: a) określenia proporcji chorych, u których w okresie rozpoznania występowały limfocyty B CD38+ oraz ZAP-70+, b) równoczesnego występowania ekspresji CD38 i ZAP-70 w komórkach białaczkowych PBL-B oraz c) „losów” chorych na PBL-B w zależności od ekspresji CD38 na komórkach białaczkowych B w okresie rozpoznania.
Materiał i metody
Materiał badawczy stanowiła krew obwodowa 90 chorych na PBL-B w czasie rozpoznania choroby, u których w sposób rutynowy stwierdzono PBL-B. Chorzy (39 kobiet i 51 mężczyzn) wykazywali w przeważającej części zaawansowanie kliniczne 0/II wg Rai (80% chorych). Ekspresję CD38 na komórkach białaczkowych B (CD19+CD5+) analizowano metodą cytometrii przepływowej z zastosowaniem przeciwciała monoklonalnego anty-CD38FITC (DAKO). Obecność kinazy tyrozynowej ZAP-70 oznaczano w komórkach białaczkowych B (u 33 chorych) przy pomocy zestawu Fix & Perm kit oraz przeciwciała anty ZAP-70PE i kontroli firmy (Caltag Laboratories), zgodnie z zaleceniami piśmiennictwa (2). Wyniki odczytywano w cytometrze przepływowym FACS CANTO BD. Za próg pozytywnej ekspresji CD38 u chorego przyjęto wartość 30% komórek białaczkowych B CD38+ (1), a w przypadku ZAP-70 – 20% komórek B (4). Ponadto dokonano analizy stanu klinicznego 30 chorych na PBL-B, po upływie co najmniej roku od rozpoznania. W opracowaniu wyników badań stosowano oznaczenie wskaźnika intensywności ekspresji molekuły CD38 (RFI – Relative Fluorescence Intensity) (15) oraz test korelacji wg Pearsona.
Wyniki
Ekspresja CD38
Stwierdzono, że chorzy z ekspresją CD38 powyżej przyjmowanego w piśmiennictwie „pozytywnego” progu (30%) na komórkach białaczkowych CD19+CD5+ stanowili 22% z liczby 90 przebadanych chorych. Odsetek limfocytów białaczkowych B CD38+ u poszczególnych chorych wahał się w granicach od 34 do 92. Połowa chorych nie wykazywała praktycznie ekspresji CD38 (poniżej 5% komórek B CD38+). Natomiast u 25 osób (28%) ekspresja CD38 na komórkach białaczkowych B występowała na 5% do 30% komórek, czyli była niższa od przyjmowanej wartości progowej występowania komórek z tym antygenem.
Analiza intensywności ekspresji CD38 na komórkach B CD38+ (oznaczana przy pomocy wskaźnika RFI) u chorych z ekspresją co najmniej 5% limfocytów B CD38+ wykazała dodatnią korelację pomiędzy wartością odsetka komórek B CD38+ a poziomem intensywności tej ekspresji (współczynnik korelacji r=0,32, p=0,03). Oznacza to, że wyższej wartości odsetka limfocytów B CD38+ towarzyszy większa intensywność ekspresji molekuły CD38 na poszczególnych komórkach białaczkowych B. Wśród chorych z limfocytami B CD38+ w okresie klinicznego zaawansowania choroby 0/II wg Rai znajdowało się 9 osób, a w okresie III/IV – 18 chorych. Chorzy z limfocytami B CD38- wykazywali głównie 0/II wg Rai okres zaawansowania klinicznego.
Stan kliniczny chorych z limfocytami B CD38+
i chorych z limfocytami B CD38-
W roku 2006 ustalono, że spośród 10 osób z obecnością limfocytów B CD38+ 7 chorych zmarło, a u jednego chorego doszło do progresji choroby (zaawansowanie IVa wg Rai), zaś dwóch pacjentów pozostaje nadal w okresie zaawansowania klinicznego IIa. Z grupy chorych z limfocytami CD38 ujemnymi 8 osób zmarło, a z 12 nadal żyjących pacjentów 11 pozostaje w tym samym okresie choroby (tj. 0/IIa), jaki stwierdzono przy rozpoznaniu PBL-B.
Ekspresja ZAP-70 w komórkach PBL-B
Spośród 33 chorych, u których oznaczano ZAP-70, obecność komórek B ZAP-70+ potwierdzono tylko u 13 osób (40% chorych). Dwóch chorych wykazywało wysoki odsetek komórek B ZAP-70 dodatnich (ponad 70% i 80%); u pozostałych chorych odsetek komórek B ZAP-70+ wynosił od 21 do 39, a średnia wartość odsetka komórek białaczkowych B wyniosła 35.
Ocena ekspresji ZAP-70 w porównaniu z ekspresją CD38 wykazała, że oba znaczniki występują równocześnie w limfocytach B tylko u 5 chorych (15% badanych) (ryc. 1).
Ryc. 1. Limfocyty B w krwi obwodowej chorego na PBL-B o immunofenotypie CD38+ZAP-70+. A- cytogram przedstawiający białaczkowe limfocyty B; B – histogram pokazujący ekspresję CD38 na limfocytach białaczkowych B, C – histogram pokazujący ekspresję kinazy ZAP-70 w komórkach białaczkowych B.
Natomiast u 16 chorych limfocyty B były CD38 ujemne i nie wykazywały ekspresji ZAP-70 (48%). Stwierdzono również, że u 8 chorych z limfocytami B ZAP-70+ nie występowała ekspresja CD38 (około 25%), zaś 4 chorych, u których komórki B nie wykazywały obecności ZAP-70 obecna była ekspresja CD38. Połowa chorych ZAP70+ znajdowała się w grupie charakteryzującej się obecnością od 5 do 30% komórek B CD38+. Szczegółowe dane przedstawia tabela 1.
Tabela 1. Analiza ekspresji molekuł uznanych za czynniki rokownicze w przewlekłej białaczce limfocytowej B.
B. Ekspresja kinazy ZAP-70 w komórkach białaczkowych B o różnej ekspresjiCD38.
 Limfocyty B z CD38>30%Limfocyty B z CD38 5-30%Limfocyty B z CD38<5%
%CD38 z CD19leukocytoza%CD38 z CD19leukocytoza%CD38 z CD19leukocytoza
Średnia65,3119 57014,761 6301,247 430
SD19,3158 2907,665 6001,047 720
mediana62,252 50013,233 2301,028 600
min33,815 0005,512 0000,110 400
max92,4630 00028,8256 8003,9257 000
A. Ekspresja antygenu powierzchniowego CD38 na limfocytach białaczkowych B.
 nLiczba chorych ZAP-70 dodatnich %chorych ZAP-70 dodatnichŚredni %limf.B ZAP-70+ u chorych ZAP-70 dodatnich Min.Max.Średni % kom.ZAP-70+wśród kom. CD19+
chorzy >30% kom.CD38+ 6233,330,228,831,612,9
chorzy 5%-30% kom.CD38+13753,834,921,284,122,8
chorzy < 5% kom. CD38+14428,640,72472,815,9
Dyskusja
Ekspresja CD38 przez niektórych badaczy była wiązana z niezmutowaną postacią PBL-B (11, 12); obecnie częściej traktuje się ekspresję CD38 jako niezależny czynnik rokowniczy (16). Odsetek chorych na PBL-B z ekspresją CD38 na limfocytach B w przeprowadzonych przez nas badaniach jest zbliżony do obserwacji w piśmiennictwie. Jacob (17) wśród 102 pacjentów potwierdził obecność limfocytów B CD38+ u 29% chorych; Hayat (3) – u 28% osób z grupy 87 badanych chorych na PBL-B. W badaniach tych za progową wartość odsetka komórek CD38+ przyjmowano 30. Niektórzy badacze uważają jednak, że chorzy z niższymi wartościami odsetka komórek B CD38+, tj. w granicach pomiędzy 5% a 30% wykazują krótszy czas przeżycia niż chorzy, u których odsetek komórek B CD38+jest niższy niż 5 (16). Zatem wydaje się wskazane przy rozpoznaniu PBL-B rejestrować w badaniach chorych z wartościami odsetka komórek CD38+ w granicach 5-30. W naszych obserwacjach stwierdzono występowanie tych wartości u 28% badanych chorych.
Większe rozbieżności występują w oznaczeniach komórek PBL-B z ekspresją ZAP-70. Richardson (4) i Del Principe (2) podają, że około 40% chorych na PBL-B wykazuje obecność ZAP-70 dodatnich komórek, a odsetek komórek B ZAP-70+ waha się od 21 do 84 u poszczególnych chorych, co jest zbliżone do naszych wyników badań. Hayat (3) i Del Giudice (18) podają niższe wartości odsetka chorych z obecnością komórek B ZAP-70+ (odpowiednio 12% i 28%), w przeciwieństwie do danych Munoz (6), który obserwował obecność komórek B ZAP-70+ aż u 58% chorych na PBL-B.
Wyniki spostrzeżeń Richardson (4), Del Principe (2) oraz nasze badania (~40% chorych z obecnością komórek B ZAP-70+) są zgodne z wynikami uzyskanymi metodą histochemiczną: Zanotti i wsp. (19) podają, że w grupie 156 chorych na PBL-B komórki B ZAP-70+ stwierdzono u 44% osób. W tej samej pracy wykazano bardzo wysoką zbieżność (90%) wyników uzyskanych metodą immunohistochemiczną z wynikami uzyskanymi metodą cytometrii przepływowej u tych samych chorych.
Rozbieżności wyników spostrzegane przez niektórych autorów w zakresie wykrywania ekspresji ZAP-70 w komórkach B wydają się być efektem m.in. stosowania przeciwciał o różnej czułości pochodzących z różnych firm, a także różnic we własnościach odczynników wywołujących permeabilizację błony komórkowej limfocytów białaczkowych B. Kinaza ZAP-70 występuje w cytoplazmie, co stanowi dodatkowy, istotny element przebiegu procedury jej wykrywania w badaniach cytometrycznych. W naszych oznaczeniach stosowany był taki sam permeabilizator i przeciwciało tej samej firmy, jak obecnie jest zalecane w piśmiennictwie (2).
Standaryzacja procedury oznaczania ZAP-70 metodą cytometrii przepływowej jest obecnie prowadzona w wielu krajach, np. we Francji polecane jest przy oznaczaniu ekspresji ZAP-70 posługiwanie się metodą ilościową, określającą obok odsetka komórek białaczkowych B również i intensywność ekspresji ZAP-70 (8).
Ostatnio w badaniu czynników rokowniczych w PBL-B stosuje się łączną analizę ekspresji CD38 i ZAP-70. Schroers i wsp. (1) wyróżnili pod względem ekspresji tych dwóch czynników trzy grupy chorych: a) grupę, w której stwierdza się obecność równocześnie komórek CD38+ZAP-70+, a choroba u nich odznacza się złym rokowaniem, b) grupę chorych z komórkami B pozbawionymi zarówno antygenu CD38 (CD38-) jak i odznaczającymi się brakiem ekspresji ZAP-70 (ZAP70-) – choroba o dobrym rokowaniu oraz c) grupę mieszaną z występującą w komórkach B dodatnią ekspresją CD38 i ujemną ZAP-70 lub odwrotnie – choroba o rokowaniu pośrednim. W badaniach wykonanych u 256 chorych u 24% osób Schroers i wsp. (1) stwierdzili „podwójnie” dodatnie znaczniki u 28% chorych ekspresję tylko jednego znacznika CD38 lub ZAP-70, a u blisko połowy chorych nie stwierdzono obecności komórek CD38+ ani ZAP-70. Biorąc pod uwagę ten „komplementarny” układ dwóch czynników rokowniczych taki sam odsetek chorych z komórkami B CD38-ZAP-70 – stwierdziliśmy w naszych badaniach.
Jednoczesna analiza CD38 i ZAP-70 jako niepomyślnych czynników rokowniczych w PBL-B znajduje swoje uzasadnienie w związkach funkcjonalnych pomiędzy tymi elementami komórki białaczkowej B. Według Deaglio (20) obecność CD38 w błonie komórkowej komórki B i połączenie z ligandem CD31 na komórkach tzw. odżywczych (nurse cells) lub na komórkach śródbłonka indukuje aktywację komórki B, związaną z kinazą ZAP-70. Efektem tego procesu jest zwiększenie proliferacji komórek białaczkowych B i przedłużenie czasu ich przeżycia. Dodatkowym czynnikiem sprzyjającym progresji choroby jest podwyższona na komórkach B ZAP-70+ ekspresja receptora CCR7 dla chemokin CCL19 i CCL21, występujących w węzłach chłonnych (4) (ryc. 2). W efekcie komórki białaczkowe B ZAP-70+ CCR7+ łatwiej zasiedlają centra rozrodcze w węzłach chłonnych, gdzie zachodzą procesy proliferacji.
Ryc. 2. Schemat związków funkcjonalnych w komórce B w PBL-B CD38+ZAP70+ (według 4 i 20 – uproszczone). Połączenie molekuły CD38 komórki białaczkowej B z CD31 na komórkach środowiska indukuje aktywację komórki B, zależną od ZAP-70 (m.in. z udziałem receptora BCR); w efekcie następuje zwiększenie proliferacji. Dodatkowo, na komórkach ZAP-70+ mocna ekspresja receptora CCR7 dla chemokin obecnych w węzłach chłonnych, stymuluje migrację komórek białaczkowych B do centrów rozrodczych węzłów.
Ostatnio pojawiają się w piśmiennictwie informacje o możliwości stosowania terapii przeciwciałem anty-CD38 (21). Sugeruje to, że wykazanie ekspresji CD38 w komórkach B-PBL może być podstawą skierowania chorych z obecnością tych komórek do zastosowania tej terapii.
W nowszym piśmiennictwie proponowane są również inne czynniki uznane jako posiadające wartość rokowniczą w PBL-B, m.in. opisano pierwszy gen swoisty dla PBL-B – CCLU1, którego poziom ekspresji przynosi dodatkową informację rokowniczą u chorych ZAP-70+ (22). Podobnie uważa się, że ekspresja genów lipazy lipoproteinowej (LPL) oraz metaloproteinazy ADAM29 jest lepszym czynnikiem rokowniczym w późniejszych okresach zaawansowania PBL-B niż ZAP-70 (23). Stosowanie oznaczania ekspresji CD38 i ZAP-70 jako czynników rokowniczych jest powszechnie zalecane jako pomocniczych czynników rokowniczych w PBL-B (24, 25, 26) i stosowane w wielu placówkach klinicznych w Polsce (np.14, 27).
Wnioski
Podsumowując uzyskane wyniki badań należy stwierdzić, że oznaczana ekspresja CD38 i ZAP-70 jest obecnie uznana jako ważny czynnik rokowniczy w PBL-B w odniesieniu do czasu przeżycia chorych i może być wskazówką wyboru sposobu postępowania w poszczególnych grupach chorych.

*Praca wykonana częściowo w ramach projektu PBZ KBN 119/P05/2005 – kierownik projektu prof. dr hab. n. med. Joanna Kopeć-Szlęzak. Zawarte w pracy dane dotyczą chorych z Instytutu Hematologii i Transfuzjologii. Zakład Cytobiologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii.
Piśmiennictwo
1. Schroers R., et al.: Combined analysis of ZAP-70 and CD38 expression as a predictor of disease progression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2005; 19:750-8.
2. Del Principe M.I., et al.: Clinical significance of ZAP-70 protein expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 108: 853-61.
3. Hayat A., et al.: CD38 expression level and pattern of expression remains a reliable and robust marker of progressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2006; 47: 2371-9.
4. Richardson S., et al.: ZAP-70 expression is associated with enhanced ability to respond to migratory and survival signals
in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2006; 107: 3584-3592.
5. Chen Y.H., et al.: Comparative analysis of flow cytometric techniques in assessment of ZAP-70 expression in relation to IgVH mutational status in chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol. 2007; 127: 182-91.
6. Munoz L., et al.: Comparative analysis of ZAP-70 expression and IgVH mutational status in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cytometry B. Clin. Cytom. 2007; 72: 96-102.
7. Kim S.Z., et al.: Expression of ZAP-70 protein correlates with disease stage in chronic lymphocytic leukemia and is associated with, but not generally restricted to, non-mutated IgVH status. Leuk Lymphoma. 2004; 45: 2037-45.
8. Le Garff-Tavernier M., et al.: National standardization of ZAP-70 flow cytometry determination: the French experience. Cytometry B. Clin. Cytom., 2007; 72: 103-8.
9. Durig J., et al.: CD38 is an important prognostic marker in CLL. Leukemia 2002; 16: 30-35.
10. Ghia P., et al.: CD38 modifications in chronic lymphocytioc leukemia: are the relevant? Leukemia 2004; 18: 1733-1735.
11. Damle R., et al.: Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999, 94, 1840-1847.
12. Hamblin T., et al.: Unmutated Ig VH genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: 1848-1854.
13. Morabito F., et al.: The CD38 ectoenzyme family: aAdvances in basic science and clinical practice. Mol. Med., 2006; 12: 342-344.
14. Hus I., et al.: The clinical significance of ZAP-70 and CD38 expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Ann. Oncol., 2006; 17: 683-690.
15. Kopeć-Szlęzak J., et al.: The analysis of L-selectin expression intensity (CD62L) on B-lymphocytes in a B-cell chronic lymphocytic leukemia cells (B-CLL). Centr. Europ. Immunol. J., 2003; 28: 105-109.
16. Boonstra J.G., et al.: CD38 as a prognostic factor in B cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL): Comparison of three approaches to analyze its expression. Cytometry B. Clin. Cytom., 2006; 70: 136-141.
17. Jacob A., et al.: Retrospective analysis of CD38 expression in 102 patients with B-CLL with a maximum follow-up of 18 years: incidence and prognostic significance. Oncologie. 2006;29: 437-41.
18. Del Giudice I., et al.: Zeta chain associated protein 70 and CD38 combined predict the time to first treatment In patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2005; 104: 2124-2132.
19. Zanotti R., et al.: ZAP-70 expression, as detected by immunochemistry on bone marrow biopsies from early-phase CLL patients, is a strong adverse prognosis factor. Leukemia 2007; 21: 102-109.
20. Deaglio S., et al.: In-tandem insight from basic science combined with clinical research: CD38 as both marker and key component of the pathogenetic network underlying chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 108: 1135-1144.
21. Stevenson G.: CD38 as a therapeutic target. Mol. Med., 2006; 12: 345-346.
22. Buhl A., et al.: CLLU1 expression level predict time to initiation of therapy and overall survival in chronic lymphocytic leukemia. Eur. J. Haematol., 2006; 76: 455-461.
23. Oppezzo P., et al.: The LPL/ADAM29 expression ratio is a novel prognosis indicator in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2005; 106: 650-657.
24. Rassenti L., et al.: ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med., 2004, 351: 893-901.
25. Binet J., et al.: Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 859-861.
26. O´Brien S.: Update on Lymphoma menagement: chronic lymphocytic leukemia. Clinical Care Options Oncology, 2005, 47.
27. Kopeć-Szlęzak J., i wsp.: Ekspresja CD38 i CD25 na limfocytach białaczkowych B białaczkowych w przewlekłej białaczce limfocytowej B (PBL-B). Acta Haematol. Pol., 2005; 36: suppl. 2, 173-174.
otrzymano: 2007-01-24
zaakceptowano do druku: 2007-04-02

Adres do korespondencji:
*Joanna Kopeć-Szlęzak
Zakład Cytobiologii Hematologicznej
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. Indiry Gandhi 14, 02-776 Warszawa
tel. (0-22) 349-61-66, fax: (0-22) 349-64-55
e-mail: facsiht@ihit.waw.pl

Postępy Nauk Medycznych 7-8/2007
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Pozostałe artykuły z numeru 7-8/2007: