Zakład Neuroendokrynologii Katedry Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Michał Karasek
Angiotensyna II (Ang II) jest spostrzegana głównie jako ważny regulator układu krążenia i ważny czynnik w patogenezie nadciśnienia tętniczego oraz miażdżycy. Głównym źródłem krążącej Ang II jest ogólnoustrojowy układ renina-angiotensyna (renin – angiotensin system, RAS), złożony z wątroby, która wytwarza cząsteczkę prekursorową dla angiotensyny – angiotensynogen, aparatów przykłębkowych nerek – odpowiedzialnych za syntezę reniny, enzymu wytwarzającego z angiotensynogenu dekapeptyd angiotensynę I, oraz śródbłonków naczyniowych, będących głównym miejscem ekspresji enzymu konwertazy angiotensynowej (angiotensin converting enzyme, ACE) przekształcającego nieaktywną angiotensynę I w aktywny oktapeptyd Ang II. Współczesna wiedza na temat układu renina-angiotensyna jest znacznie szersza i obraz, który uwidacznia, jest znacznie bardziej złożony.
Pierwszym powodem tej złożoności jest występowanie – obok ogólnoustrojowego RAS – wielu lokalnych układów renina-angiotensyna, umożliwiających miejscową generację Ang II w różnych tkankach i narządach. Takie lokalne układy RAS wykryto m.in. w mózgu i przysadce (1), nadnerczach (2), jądrach i jajniku (3), najądrzu (4), gruczole krokowym (5, 6), trzustce (7), gruczole mlecznym (8). Jakkolwiek Ang II jest bez wątpienia najważniejszym produktem zarówno ogólnoustrojowego RAS, jak i układów miejscowych, jej metabolity powstające w wyniku działania aminopeptydaz, takie jak angiotensyna III (Ang III, fragment 2-8 Ang II) (9), angiotensyna IV (Ang IV , fragment 3-8 Ang II) (10, 11) oraz angiotensyna 1-7 (Ang 1-7) (12) są wbrew początkowym poglądom również aktywne biologicznie (ryc. 1). Najlepiej poznanymi receptorami dla angiotensyn są receptory AT1 i AT2 (13) Większość znanych efektów Ang II, w tym jej działanie naczyniowężące i pobudzające proliferację komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej, zachodzi poprzez receptor AT1. Receptor AT1 jest pobudzany także przez Ang III, a z mniejszym powinowactwem także przez Ang IV. Receptor AT2 pośredniczy natomiast w działaniach częściowo przeciwstawnych do tych, które zachodzą poprzez receptor AT1. Jego pobudzenie prowadzi m.in. do hamowania proliferacji i nasilenia apoptozy komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych (14). Receptor AT2 wiąże także, poza Ang II, również Ang III. Poza „klasycznymi” receptorami AT1 i AT2 sugeruje się istnienie jeszcze innych, wiążących swoiście peptydy angiotensynowe o krótszym łańcuchu: receptor AT3, swoisty dla Ang III, AT4 , swoisty dla Ang IV oraz odrębny receptor dla Ang 1-7. Nowsze prace wskazują, ze receptorem AT4 może być enzym określany jako aminopeptydaza regulowana przez insulinę (insulin-regulated aminopeptidase, IRAP), znany także pod nazwami cystynoaminopeptydazy lub oksytocynazy (15). Z kolei jako receptor dla Ang 1-7 zidentyfikowano proto-onkogen Mas (16). Równolegle z wiedzą o peptydach angiotensynowych i ich receptorach poszerzała się także nasza znajomość ich funkcji. Obok „klasycznych” aspektów działania RAS, związanych z układem krążenia, coraz liczniejsze publikacje wskazują na rolę peptydów angiotensynowych jako czynników modulujących proliferację komórkową, także poza układem sercowo-naczyniowym. Najwcześniejsze obserwacje, dotyczące roli Ang II jako stymulatora wzrostu kory nadnerczy, zostały dokonane już w latach siedemdziesiątych ubiegłego stulecia (17). Opisano także pobudzający wpływ Ang II na proliferację komórek laktotropowych przysadki (18) oraz komórek zrębu prostaty (19). Nie tylko Ang II , lecz także fragmenty tego peptydu generowane pod wpływem aminopeptydaz, takie jak Ang III, Ang 1-7) oraz Ang IV , także modulują proliferację komórkową (20-24). Peptydy angiotensynowe wpływają także na proliferację komórek nowotworowych, co wzbudziło zainteresowanie związkiem między ogólnoustrojowym oraz lokalnymi RAS a chorobami nowotworowymi. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) oraz blokery receptora AT1, stosowane szeroko jako leki przeciwnadciśnieniowe, są obecnie rozważane jako potencjalne leki przeciwnowotworowe (25, 26).
Ryc.1 Układ renina-angiotensyna.
ACE1- enzym konwertujący angiotensynę 1; ACE2 – enzym konwertujący angiotensynę 2; APA- aminopeptydaza A; APN-aminopeptydaza N
Wzrost szeregu linii nowotworowych, takich jak ludzki neuroblastoma SH-SY5Y(27), ludzki rak piersi MCF-7(28), ludzki rak trzustki (29), mysi rak okrężnicy Colon 26 (30) i szczurzy glejak C6 (31) jest pobudzany in vitro przez Ang II, działającą poprzez swój klasyczny receptor AT1. AngII pobudza także proliferację komórek izolowanych ze szczurzego doświadczalnego guza prolaktynowego oraz z ludzkich gruczolaków prolaktynowych (32) Również mniejsze fragmenty Ang II mogą wpływać na wzrost linii nowotworowych. Wykazano, że Ang1-7 hamuje in vitro wzrost linii komórkowych raka płuc (33). W naszej pracowni stwierdzono hamujące działanie Ang III oraz Ang IV wywierają na wzrost komórek hormono-niezależnego raka prostaty DU-145 (34) i szczurzego guza przysadki GH3 (35). W przypadku komórek GH3 hamujące działanie wywierają także Ang 4-8 i Ang 5-8 . Podobny hamujący wpływ na wymienione nowotwory wywiera również Ang II, ale jej działanie jest osłabiane przez zastosowanie inhibitorów aminopeptydaz i prawdopodobnie zależy od generacji mniejszych fragmentów peptydowych.
Neoangiogeneza jest niezwykle ważnym procesem warunkującym progresję guzów nowotworowych, których wzrost in vivo jest zależny od rozwoju naczyń krwionośnych (36). W inicjowaniu procesu angiogenezy bierze udział szereg czynników humoralnych, z których za najważniejszy uważany jest czynnik wzrostu śródbłonków naczyniowych (vascular endothelial growth factor, VEGF). AngII nasila ekspresję VEGF, jego receptora VEGF-R2 oraz działającej synergicznie z VEGF angiopoetyny 2 w komórkach śródbłonkowych (37) oraz ekspresję VEGF w komórkach raka endometrium (38). Selektywne inhibitory receptora AT1 hamują z kolei ekspresję VEGF i neowaskularyzację nowotworów. Inhibitor AT1 kandesartan hamował rozwój przerzutów mysiego raka nerki do płuc, równolegle z zahamowaniem ekspresji VEGF (39). Kandesartan hamował także wydzielanie VEGF z komórek ludzkiego androgenoniezależnego raka prostaty C4-2 oraz waskularyzację i wzrost guza po przeszepieniu ww. raka u myszy (40). W naszych wcześniejszych badaniach stwierdziliśmy hamujący wpływ innego inhibitora AT1, losartanu, na unaczynienie guza przysadki wywoływanego dietylstilbestrolem estrogenami u szczura (41). Jakkolwiek działania proangiogenne Ang II wydają się zachodzić głównie przez receptory AT1, wykazano ostatnio, że w siatkówce również blokada receptora AT2 hamuje ekspresję VEGF (42). Także inhibitory ACE, które zmniejszają wytwarzanie endogennej Ang II, okazały się w wielu doświadczeniach efektywnymi inhibitorami wydzielania VEGF, angiogenezy i wzrostu nowotworów. Enalapryl hamuje wzrost szczurzego guza przysadki indukowanego dietylstilbestrolem (43). Inny inhibitor ACE, kaptopryl hamuje wzrost szczurzego mięsaka, guzków preneoplastycznych wątroby wywołanych dietylnitrozaminą u szczurów (44) oraz wzrost ludzkiego czerniaka przeszczepionego u myszy (45). Pod wpływem perindaprylu obserwowano supresję genu VEGF, angiogenezy i wzrostu mysiego raka wątroby (46).
Mechanizm działania antyangiogennego inhibitorów ACE może być bardziej złożony niż samo blokowanie syntezy endogennej Ang II. Wskazuje się tu na możliwość działania niektórych z nich jako inhibitorów metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (26, 47).
Ponadto kaptopryl jako donor grup sulfhydrylowych może także łącznie z aktywatorem plazminogenu generować angiostatynę, jeden z ważnych czynników anty-angiogennych .
1. Saavedra J.M.: Brain and pituitary angiotensin Endocrine Rev., 1992; 13:329-80.
2. Fallo F., Postorello M., et al.: In vitro evidence for local generation of renin and angiotensin II/III immunoreactivity by the human adrenal gland Acta. Endocrinol., 1991; 125: 319-30.
3. Leung P.S., Sernia C.: The renin-angiotensin system and male reproduction: new functions for old hormones J. Mol. Endocrinol., 2003; 30:263-270.
4. Leung P.S., Wong T.P., Sernia C.: Angiotensinogen expression by rat epididymis: evidence for an intrinsic, angiotensin generating system Mol. Cell. Endocrinol., 1999; 155: 115-122.
5. O´Mahony O.A., Barker S., et al.: Synthesis and secretion of angiotensin II by the prostate gland in vitro Endocrinology 2005; 146:392-8.
6. Dinh D.T., Frauman A.G., et al.: Evidence for activation of the renin-angiotensin system in the human prostate: increased angiotensin II and reduced AT1 receptor in benign prostatic hyperplasia J. Pathol., 2002; 196: 213-219.
7. Leung P.S., Chan W.P., et al.: Expression and localization of renin – angiotensin system in the rat pancreas J. Endocrinol., 1999; 160: 13-19.
8. Tahmasebi M., Barker S., et al.: Localization of renin-angiotensin system (RAS) components in breast Br. J. Cancer 2006; 95:67-74.
9. Reaux A., Fournie-Zaluski M.C., Llorens-Cortes C.: Angiotensin III: a central regulator of vasopressin release and blood pressure Trends Endocrinol. Metab., 2001; 12: 157-162.
10. Wright J.W., Krebs L.T., et al.: The angiotensin IV system: functional implications Front Neuroendocrinol 1995; 16: 23-52.
11. Lachowicz-Ochędalska A., Rębas E., et al.: Angiotensins II and IV stimulate the activity of tyrosine kinases In estrogen-induced pituitary tumors Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002; 297: 931-933.
12. Santos R.A.S., Campagnole-Santos M.J., et al.: Angiotensin-(1-7): an update Reg. Peptides 2000; 91: 45-62.
13. Dinh D.T., Frauman A.G., Andrade S.P.: Angiotensin receptors: distribution, signalling and function Clinical Science 2001; 100: 481-492.
14. De Gasparo M., Siragy H.M.: The AT2 receptor: fact, fancy and fantasy Reg. Peptides 1999; 81: 11-24.
15. Lew R.A., Mustafa T., et al.: Angiotensin AT4 ligands are potent, competetive inhibitors of insulin regulated aminopeptidase (IRAP) J. Neurochem., 2003; 86: 344-50.
16. Santos R.A.S., Simoes e Silva A.C., et al.: Angiotensin – (1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 2003; 100: 8258-63.
17. Gill G.N., Ill C.R., Simonian M.H.: Angiotensin stimulation of bovine adrenocortical cell growth Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1977; 74: 5569-73.
18. Kunert-Radek J., Pawlikowski M.: Angiotensin II stimulation of the rat pituitary tumoral cell in vitro Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992; 183: 27.
19. Wennemuth G., Aumuller G.: Angiotensin II-mediated calcium signals and mitogenesis in human prostate stromal cell line hPCPs Br. J. Pharmacol., 2005; 144:3-10.
20. Freeman E.J., Chisolm G.M., Ferrario C.M.: Angiotensin (1-7) inhibits vascular smooth muscle cell growth Hypertension 1996; 28: 104-108.
21. Pawlikowski M., Kunert-Radek J.: Angiotensin IV stimulates the proliferation of rat anterior pituitary cells in vitro Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997; 232: 292-29.
22. Pawlikowski M., Mełeń-Mucha G., Mucha S.: The involvement of the renin-angiotensin system in the regulation of cell proliferation in the rat endometrium Cell. Mol. Life. Sci., 1999; 55: 506-510.
23. Pawlikowski M., Gruszka A., et al.: Angiotensin II and IV stimulate the rat adrenocortical cell proliferation acting via different receptors Endocr. Regul. 2001; 35: 139-142.
24. Pawlikowski M., Mełeń-Mucha G., Mucha S.: The involvement of angiotensins in the control of prostate epithelial cell proliferation in the rat Folia Histochem. Cytobiol. 2001; 39: 341-343.
25. Abali H., Gullu I.H., Engin H.: Old hypertensives as novel antineoplastics: angiotensin I converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists Med. Hypotheses 2001; 59: 344-345.
26. Molteni A., Haffelfinger S., Moulder J.E.: Potential deployment of angiotensin. I converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 and 2 receptor blockers in cancer chemotherapy Anticancer Agents Med. Chem., 2006; 6: 451-460.
27. Chen L., Re R.N., Prakash O., et al.: Angiotensin-converting enzyme inhibition reduces neuroblastoma cell growth rate Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1991; 196:280-283.
28. Muscella A., Greco S., Elia M.G., et al.: Angiotensin II stimulation of Na/K ATPase actvity and cell growth by calcium-independent pathway in MCF-7 breast cancer cells J. Endocrinol., 2002; 173: 315-323.
29. Fujimoto Y., Sasaki T., Tsuchida A., et al.: Angiotensin II type 1 receptor expression in human pancreatic cancer and growth inhibition by angiotensin II type 1 receptor antagonist FEBS Lett 2001; 495: 197-200.
30. Yasumaru M., Tsuji S., Tsuji M., et al.: Inhibition of angiotensin II activity enhanced antitumor effect of cyclooxygenase -2 inhibitors via insulin-like growth factor receptor pathway Cancer Res., 2003; 63:6726-6734.
31. Rivera E., Arrieta O., Guevara P., et al.: AT1 receptor is present in glioma cells: its blockage reduces the growth of rat glioma Br. J. Cancer 2001; 85:1396-1399.
32. Pawlikowski M., Kunert-Radek J., et al.: Effect of angiotensin II on proliferation of estrogen-induced rat pituitary tumor and human prolactinoma cells in vitro Neuroendocrinol. Lett., 1994;16: 103-109.
33. Gallagher P.E., Tallant E.A.: Inhibition of human lung cancer cell growth by angiotensin 1-7 Carcinogenesis, 2004; 25: 2045-2052.
34. Ławnicka H., Potocka A.M., et al.: Angiotensin II and and its fragments (angiotensins III and IV) decrease the growth of DU-145 prostate cancer cells in vitro Med. Sci. Monit., 2004; 10: 410-413.
35. Ptasińska-Wnuk D.: Badania nad rolą układu renina-angiotensyna w patogenezie gruczolaka prolaktynowego przysadki szczurzej oraz regulacji wzrostu komórek linii GH3 (praca doktorska – UM Łódź 2006).
36. Folkman J.: Angiogenesis and breast cancer J. Clin. Oncol., 1994; 12:441-443.
37. Otani A., Tagaki H., et al.: Angiotensin II induces expression of the tie2 receptor ligand, angiopoietin-2 in bovine retinal endothelial cells Diabetes 2001; 50: 867-875.
38. Watanabe Y., Shibata K., et al.: Adipocyte-derived leucine aminopeptidase suppresses angiogenesis in human endometrial carcinoma via renin-angiotensin system Clin. Cancer Res., 2003; 9: 6497-6503.
39. Miyajima A., Kosaka T., et al.: Angiotensin II type I antagonist prevents pulmonary metastasis of murine renal cancer by inhibiting tumor angiogenesis Cancer Res., 2002; 62: 4176-9.
40. KosakaT., Miyajima A., et al.: Angiotensin II type 1 receptor antagonist as an angiogenic inhibitor in prostate cancer Prostate 2007; 67: 41-49.
41. Pawlikowski M., Grochal M., et al.: The effect of angiotensin II receptor antagonists on diethylstilbestrol-induced vascular changes in the rat anterior pituitary gland: a quantitative evaluation Histol. Histopathol., 1996; 11: 909-913.
42. Zhang N., lassila M., et al.: Retinal expression of vascular endothelial growth factor is mediated by angiotensin type 1 and type 2 receptors Hypertension 2004; 43: 276-281.
43. Pawlikowski M., Mucha S., et al.: Is estrogen – induced pituitary hyperplasia and hyoperpolactinaemia mediated by angiotensin II? w: Tissue renin-angiotensin systems, Mukhopadyay A.K., Raizada M.K. (red.) Raven Press, New York 1995: 371-78.
44. Volpert O.V., Ward W.F., et al.: Captopril inhibits angiogenesis and slows the growth of experimental tumors in rats. J. Clin. Invest., 1996; 98: 671-9.
45. de Groot-Besseling R.R., Ruers T.J., et al.: Anti-tumor activity of a combination of plasminogen activator and captopril in a human melanoma xenograft model. Int. J. Cancer 2004; 112, 329-34.
46. Yoshiji H., Yoshii J., et al.: Suppression of the renin–angiotensin system attenuates vascular endothelaial growth factor-mediated tumor development and angiogenesis in murine hepatocellular carcinoma cells. Int. J. Oncol., 2002; 20: 1227-31.
47. Machado R.D.P., Santos R.A.S., Andrade S.P.: Opposing actions of angiotensins on angiogenesis Life Sci., 2000; 66: 67-76.
48. De Paepe B., Verstraeten V.L., et al.: Growth stimulatory angiotensin II type-1 receptor is upregulated in breast hyperplasia and in situ carcinoma but not in invasive carcinoma Histochem. Cell. Biol., 2001; 116: 247-54.
49. De Paepe B., Verstraeten V.L., et al.: Increased angiotensin II type-2 receptor density in hyperplasia, DCIS and invasive carcinoma of the breast is paralleled with increased iNOS expression Histochem. Cell. Biol., 2002; 117: 13-19.
50. Amaya K., Ohta T., et al.: Angiotensin II activates MAPkinase and NF-KappaB through angiotensin II type 1 receptor in human pancreatic cancer cells. Int., J. Oncol., 2004; 25: 849-56.
51. Fujimoto Y., Sasaki T., et al.: Angiotensin II type 1 receptor in human pancreatic cancer and growth inhibition by angiotensin II type 1 receptor antagonist FEBS Lett., 2001; 495: 197-200.
52. Marsigliante S., Resta L., et al.: AT1 angiotensin II receptor in the human larynx squamus cell laryngeal carcinoma Cancer Lett 1996; 110: 19-27.
53. Opocher G., Rocco S., et al.: Angiotensin II receptors in cortical and medullary adrenal tumors J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 865-9.
54. Schubert B., Fassanacht M., et al.: Angiotensin II type 1 receptor and ACTH receptor expression in human adrenocortical neoplasms. Clin. Endocrinol., 2001; 54: 627-632.
55. Koh W.P., Yuan J.M., et al.: Polymorphisms in angiotensin II type 1 receptor (AGTR1) and angiotensin I- convertibng enzyme (ACE) genes and breast cancer risk among chinese women in Singapore Carcinogenesis 2005; 26: 459-64.
56. Medeiros R., Vasconcelos A., et al.: Linkage of angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism to the progression of human prostate cancer J. Pathol., 2004; 202: 330-335.
57. Moskowitz D.W., Johnson F.E.: The central role of angiotensin I-convering enzyme in vertebrate pathophysiology Curr. Topics. Med. Chem., 2004; 4: 1433-54.
58. Friis S., Sorensen H.T., et al.: Angiotensin – converting enzyme inhibitors and the risk of cancer: a population – based cohort study in Denmark Cancer 2001; 92: 2462-70.
59. Fitzpatrick A.L., Daling J.R., et al.: Hypertension, heart rate, use of antihypertensives and incident prostate cancer Ann. Epidemiol., 2001; 11: 534-42.
60. Ronquist G., Rodrigues L.A., et al.: Association between captopril, other hypertensive drugs and risk of prostate cancer Prostate 2004; 58: 50-56.
61. Yoshiji H., Kuriyama S., Noguchi R., et al.: Angiotensin I converting enzyme inhibitors as potential anti-angiogenic agents for cancer therapy. Curr. Cancer. Drug. Targets., 2004; 4: 555-567.
62. Uemura H., Nagaiawa N., et al.: Antiproliferative efficacy of angiotensin II receptor blockers in prostate cancer. Curr. Cancer. Drug. Targets., 2005; 5: 307-23.
63. Molteni A., Ward W.F., et al.: Cytostatic properties of some angiotensin. I converting enzyme inhibitors and of angiotensin II type 1 receptor antagonists Curr. Pharm. Des., 2003; 9:751-61.