Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2007, s. 395-398
*Michał Karasek
Znaczenie kliniczne melatoniny
Clinical significance of melatonin
Zakład Neuroendokrynologii, Katedra Endokrynologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Michał Karasek
Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Lewiński
Streszczenie
Od wykrycia melatoniny minęło prawie 50 lat. Jest dostępna i szeroko stosowana w USA od około10 lat, a od kilku stała się osiągalna także w Polsce jako lek OTC, czyli dostępny w aptekach bez recepty. W niniejszym artykule przedstawione zostały podstawowe dane dotyczące znaczenia klinicznego melatoniny u człowieka. Omówiono biosyntezę i metabolizm melatoniny, jej znaczenie w procesach fizjologicznych, ze zwróceniem szczególnej uwagi na działanie antyoksydacyjne i udział w procesie starzenia się organizmu, a także zmiany wydzielania w takich procesach patologicznych, jak zaburzenia snu, choroby psychiczne, zaburzenia endokrynologiczne czy choroba nowotworowa.
W chwili obecnej istnieją trzy podstawowe wskazania do stosowania terapeutycznego melatoniny. Są to: (1) zaburzenia snu, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym, (2) regulacja rytmu sen – czuwanie u osób niewidomych i (3) niwelowanie zaburzeń wynikających z szybkiej zmiany stref czasowych w czasie podróży międzykontynentalnych (jet-lag). Dawka stosowanej melatoniny oraz długość kuracji powinny być zawsze dobierane indywidualnie i zależeć od przyczyny jej stosowania. Przeciętne dawki stosowane w terapii wahają się od 1 do 5 mg. Poza podanymi wyżej wskazaniami do stosowania melatoniny istnieją także pojedyncze doniesienia o innych możliwościach terapeutycznych tego hormonu (np. w chorobie Alzheimera i chorobie nowotworowej). Jednak większość danych pochodzi z nielicznych prac wykonanych na małych grupach badanych, w związku z czym mają one ograniczone znaczenie.
Summary
Melatonin has been discovered almost 50 years ago. It is available and widely used in USA from 10 years and few years ago become approachable also in Poland, as OTC drug, i.e. available in drug stores without prescription. In the present article the basic data on melatonin physiology and pathology as well as its therapeutic use are presented. Biosynthesis and metabolism of melatonin, its significance in physiological processes, especially its antioxidant action and a role in aging as well as changes in melatonin secretion in such pathological processes as sleep, psychiatric, and endocrinological disorders, and neoplastic disease, are discussed.
At present, there are three basic indications for melatonin use in the therapy: (1) sleep disorders, especially in advanced age, (2) regulation of sleep-wake circadian rhythm in the blind, and (3) alleviation of jet-lag. Dose of melatonin and duration of treatment should be always chosen individually, and should depend on the cause of administration. Average doses are among 1 and 5 mg. There are also scarce data on other therapeutic possibilities of this hormone (e.g. in Alzheimer´s disease and neoplastic disease). However, it should be stressed that majority of these data arrived from studies using small investigated groups, and therefore, are of limited value.
Wstęp
Melatonina, hormon szyszynki, została wykryta w 1958 roku (1), ale powszechne zainteresowanie wzbudza dopiero od kilku lat, zwłaszcza po publikacjach sugerujących jej udział w procesie starzenia się organizmu. W wyniku tych doniesień w USA miliony osób zaczęło stosować melatoninę w celu opóźnienia starzenia się. Moda na przyjmowanie melatoniny dotarła także do Polski. Czy znaleziono więc eliksir młodości? W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań nad poznaniem roli melatoniny. Wyniki wielu z nich sugerują, że jest to substancja o dość szerokim zakresie działania. Wadą większości tych badań jest jednak fakt, że zostały one wykonane na stosunkowo niewielkich grupach ochotników bądź pacjentów i mają w związku z tym dość ograniczone znaczenie. Mimo dużego postępu, jaki dokonał się w ostatnich latach w zrozumieniu działania fizjologicznego melatoniny, wiele problemów pozostaje jeszcze niewyjaśnionych bądź wyjaśnionych jedynie częściowo. Musimy pamiętać, że nie udowodniono dotychczas istnienia żadnego procesu fizjologicznego, który byłby pierwotnie i wyłącznie kontrolowany przez ten hormon.
Melatonina jest od końca 2000 roku dostępna w Polsce jako lek OTC, czyli jest sprzedawana w aptekach bez recepty. Wymaga to popularyzacji wiedzy zarówno o wskazaniach do jej stosowania, jak i sposobie przyjmowania. Trzeba pamiętać, że przyjęta o niewłaściwej porze (np. rano) może wywołać skutek odwrotny do zamierzonego. Dlatego ważne jest, aby wiadomości o tym hormonie były dostępne zarówno dla potencjalnych użytkowników, tzn. pacjentów, jak i osób zalecających jego stosowanie, tzn. lekarzy i farmaceutów.
Celem niniejszej pracy jest przedstawienie aktualnych danych dotyczących znaczenia klinicznego i zastosowania terapeutycznego melatoniny.
Biosynteza i wydzielanie melatoniny
Melatonina jest stosunkowo prostym związkiem indolowym (N-acetylo-5-metoksytryptamina), bliską pochodną serotoniny. Powstaje z tryptofanu, przekształcanego kolejno w 5-hydroksytryptofan, serotoninę, N-acetyloserotoninę i melatoninę. Kluczowe znaczenie w syntezie melatoniny ma N-acetylotransferaza serotoniny, enzym przekształcający serotoninę w N-acetyloserotoninę. Jest to enzym limitujący produkcję melatoniny, która wykazuje bardzo charakterystyczny rytm dobowy syntezy i wydzielania (ryc. 1). W ciągu dnia jest produkowana w niewielkich ilościach (jej stężenie w surowicy wynosi od 5 do 20 pg/mL), natomiast głównie wytwarza się w godzinach nocnych, by w okresie szczytu wydzielania (między godz. 24 a 3) osiągnąć w surowicy stężenie kilkakrotnie wyższe niż w ciągu dnia (80 – 120 pg/mL). U człowieka wydziela się w niewielkich ilościach, bo zaledwie około 30 mikrogramów na dobę (2-4). Rytm dobowy wydzielania melatoniny pojawia się u człowieka między 6 a 9 tygodniem życia i w pełni wykształca między 21 a 27 tygodniem życia (5).
Ryc. 1. Rytm dobowy melatoniny w różnym wieku (pas ciemny – okres ciemności).
Podstawowym regulatorem wydzielania melatoniny jest cykl światło-ciemność. Informacja o warunkach oświetlenia dociera do szyszynki wieloneuronalną drogą nerwową, która rozpoczyna się w siatkówce, a ostatni jej element stanowią włókna zazwojowe zwojów szyjnych górnych. Szczególne znaczenie przypisuje się jądrom nadskrzyżowaniowym, gdyż w nich powstaje bodziec będący sygnałem rozpoczynającym nocny wzrost syntezy melatoniny. Pod wpływem tego bodźca z zakończeń nerwowych zwojów szyjnych górnych uwalnia się noradrenalina, która działając na receptory β-adrenergiczne, a częściowo także α-adrenergiczne, powoduje aktywację układu cyklaza adenylowa – cykliczny AMP, co zwiększa aktywność N-acetylotransferazy serotoniny i w następstwie prowadzi do zwiększonego wytwarzania melatoniny (2-4).
Istnieje zależność stężeń melatoniny od wieku. Szczyt nocnej amplitudy wydzielania występuje między 4 a 10 rokiem życia, a w okresie pokwitania obserwuje się znaczący spadek wydzielania. Osiągnięte wtedy stężenia utrzymują się na względnie stabilnym poziomie do około 45 roku życia, po czym następuje wyraźny spadek, tak że w wieku podeszłym różnice między stężeniami w ciągu dnia i w nocy są niewielkie (ryc. 1) (2-4).
Melatonina, jak każdy hormon, wywiera swe działanie fizjologiczne przez specyficzne receptory – MT1 i MT2 (6), a być może także przez receptory jądrowe (7).
Melatonina w fizjologii u człowieka
Melatonina a układ rozrodczy. Już w końcu XIX wieku ukazały się pierwsze doniesienia o możliwym udziale szyszynki w regulacji układu płciowego oparte na obserwacjach, że guzom szyszynki towarzyszył przedwczesny rozwój płciowy (3). W latach 1960-70 wykazano niewątpliwy wpływ melatoniny na układ rozrodczy zwierząt (8). Jednakże w chwili obecnej nie ma jednoznacznych dowodów na istnienie istotnego wpływu tego hormonu na układ rozrodczy człowieka. Wykazano wprawdzie zmiany w stężeniach melatoniny w okresie dojrzewania (9), w przypadkach przyspieszonego i opóźnionego rozwoju płciowego (10) i w cyklu miesiączkowym (11), jednak są to badania stosunkowo nieliczne i wykonane na niezbyt licznych grupach.
Melatonina a hormony przysadki. Istnieją także pojedyncze doniesienia o możliwości udziału melatoniny w regulacji wydzielania prolaktyny (12) i hormonu wzrostu (13), choć wydaje się, że melatonina ma w tych regulacjach znaczenie drugorzędne. Nie ma wystarczających danych o powiązaniach, między innymi hormonami przysadki z melatoniną (4).
Melatonina a układ immunologiczny. Wiele danych wskazuje, że melatonina odgrywa pewną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Immunomodulujące działanie melatoniny zostało wykazane przez wiele grup badaczy (14, 15). Istnieje wiele dowodów, że zarówno zmiany okołodobowe, jak i sezonowe w układzie immunologicznym korelują ze zmianami w wydzielaniu melatoniny i mogą być przez nią kontrolowane (14).
Melatonina a rytmy biologiczne. Rytmy biologiczne (okołodobowe, sezonowe) odgrywają bardzo istotną rolę u wszystkich organizmów żywych. Wydzielanie melatoniny jest uznawane za najbardziej bezpośredni wyraz obwodowy centralnego zegara biologicznego (jest nawet nazywana wskazówkami zegara biologicznego). Uważa się, że działa ona jako endogenny synchronizator zdolny do stabilizowania i/lub wzmacniania wielu rytmów biologicznych (np. temperatury ciała, rytmu sen-czuwanie) (4, 16).
Melatonina jako antyoksydant. Badania wykonane w ciągu ostatniej dekady, zapoczątkowane w pracowni profesora Rusella J. Reitera w San Antonio w Teksasie (17) wykazały, że jednym z najbardziej efektywnych zmiataczy wolnych rodników jest melatonina. Liczne badania wykonane przez grupę Reitera, potwierdzone później przez innych badaczy, wykazały, że melatonina jest szczególnie efektywna w zmiataniu rodników hydroksylowych, a więc tych, które powodują ponad 50% całkowitych uszkodzeń wywołanych przez wolne rodniki. Rodniki hydroksylowe nie są enzymatycznie metabolizowane (unieszkodliwiane) w komórce. Mogą więc być neutralizowane jedynie przez bezpośrednie działanie zmiataczy wolnych rodników (18, 19).
Melatonina, poprzez swoje zdolności antyutleniające, wspomaganie działania enzymów antyoksydacyjnych oraz zmiatanie wolnych rodników, może spełniać w organizmie rolę „parasola ochronnego” wobec białek, lipidów oraz kwasów nukleinowych. Charakteryzuje ją ogromna łatwość penetracji komórki (cząsteczka ma niewielkie rozmiary i jest dobrze rozpuszczalna zarówno w roztworach wodnych jak i w lipidach), a jej stężenie wewnątrzkomórkowe jest często większe niż stężenie w płynach ustrojowych. Sprawia to, że melatonina, mimo występowania w organizmie w znacznie niższym stężeniu niż np. glutation, jest łatwo dostępna w komórce i może być uznana za jeden z istotniejszych antyoksydantów. Trzeba także pamiętać, że niektóre antyoksydanty są wytwarzane wewnątrz organizmu (np. glutation), podczas gdy inne muszą być organizmowi dostarczone z pożywieniem (np. witaminy C, E). Jedynie melatonina jest zarówno endogennym antyoksydantem, jak i może być organizmowi dostarczona dodatkowo (18, 19).
Melatonina a proces starzenia się. Powiązania między melatoniną a procesem starzenia się wynikają z kilku przesłanek teoretycznych: (1) stężenia melatoniny we krwi ulegają wyraźnemu obniżeniu z wiekiem, tak że u osób po 60 – 70 roku życia występują jedynie niewielkie ilości tego hormonu we krwi i zanika dobowy rytm jego wydzielania, (2) hormon ten reguluje rytmy dobowe w organizmie, a desynchronizacja tych rytmów związana ze spadkiem wydzielania melatoniny z wiekiem może prowadzić do powstawania chorób wieku podeszłego, (3) melatonina jest efektywnym czynnikiem regulującym cykl sen – czuwanie; uważa się, że pogorszenie jakości snu bardzo często występujące u ludzi starszych może wynikać z jej niedoboru, (4) melatonina ma działanie pobudzające układ immunologiczny, a niedomagania tego systemu są charakterystyczne dla wieku podeszłego, (5) dużą rolę w procesie starzenia się i powstawania chorób związanych z wiekiem, takich jak choroba nowotworowa, choroba Alzheimera czy choroba Parkinsona, przypisuje się toksycznym wolnym rodnikom wytwarzanym przez nasze komórki w jakże podstawowym dla życia procesie utleniania, a melatonina jest bardzo silnym przeciwutleniaczem i zmiataczem wolnych rodników (20, 21).
Mimo iż nie ma jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy melatonina odgrywa rolę w procesie starzenia się i brak jest bezpośrednich dowodów, że melatonina może opóźnić ten proces, jej podawanie może mieć korzystne działanie u osób w podeszłym wieku.
Melatonina w patologii u człowieka
Wyniki wielu przeprowadzonych dotychczas badań wykazały zmiany w wydzielaniu melatoniny w różnych stanach patologicznych.
Melatonina w zaburzeniach snu i rytmów biologicznych. Wpływ melatoniny na sen jest znany od pierwszych doświadczeń we wczesnych latach 70-tych i jest prawdopodobnie wynikiem zarówno zwiększania tendencji do snu, jak i synchronizującego wpływu na rytmy biologiczne (22). W wielu badaniach wykazano obniżone stężenia nocne melatoniny w surowicy lub jej metabolitu – siarczanu 6-hydroksymelatoniny w moczu w zaburzeniach snu, zwłaszcza w podeszłym wieku (22, 23). Ponadto w dość licznych badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby udowodniono bezspornie skuteczność melatoniny w niektórych zaburzeniach snu, zwłaszcza przebiegających z zaburzeniami rytmów dobowych. Wykazano, że melatonina ułatwia zasypianie, zmniejsza liczbę przebudzeń w nocy bądź powoduje w tych przypadkach wcześniejsze ponowne zasypianie i poprawia samopoczucie w ciągu dnia (22, 23).
Zaburzenia rytmów biologicznych (rytmu sen-czuwanie, temperatury ciała, stężeń kortyzolu) są bardzo charakterystycznymi objawami u osób niewidomych. Objawom tym towarzyszy zaburzony (swobodnie biegnący) rytm dobowy wydzielania melatoniny z periodyką od 23 godz. 50 min do 25 godz. (24, 25). Podawanie melatoniny powoduje normalizację rytmów biologicznych u osób niewidomych, a także u pracowników zmianowych (24). Melatonina ma również korzystne działanie w łagodzeniu zaburzeń (złe samopoczucie, zaburzenia snu, nadmierna drażliwość, ból głowy, dezorientacja, zmęczenie i brak koncentracji) wynikających z szybkiej zmiany stref czasowych (jet-lag) (22, 24).
Melatonina w chorobach psychicznych. Obniżone stężenia melatoniny stwierdzono w depresji zarówno u dorosłych, jak i u dzieci (chociaż nie potwierdzono tego w niektórych badaniach) (4, 26), w schizofrenii, u alkoholików (nawet po kilkuletniej abstynencji), w klasterowym bólu głowy (26) oraz u pacjentów z chorobą Alzheimera, (chociaż nie we wszystkich przypadkach) (27). Natomiast podwyższone poziomy melatoniny obserwowano u dziewcząt z jadłowstrętem psychicznym (28).
Melatonina w chorobie nowotworowej. Obniżone stężenia melatoniny lub siarczanu 6-hydroksymelatoniny wykazano w niektórych typach nowotworów, jak: rak sutka, rak gruczołu krokowego, rak odbytnicy, rak endometrium, rak szyjki macicy, rak płuc, rak żołądka i rak tarczycy (29).
Melatonina w zaburzeniach endokrynologicznych. Podwyższone stężenia nocne melatoniny zaobserwowano u kobiet z podwzgórzowym brakiem miesiączki (30), w hiperprolaktynemii (31), a także u mężczyzn z hipogonadyzmem hipogonadotropowym (32) oraz w niepłodności z oligozoospermią lub azoospermią (33).
Melatonina w innych zaburzeniach. Istnieją pojedyncze doniesienia o zmniejszonym wydzielaniu melatoniny u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (34) oraz przewlekłą niewydolnością nerek (35).
Terapeutyczne zastosowanie melatoniny
W chwili obecnej istnieją trzy podstawowe wskazania do stosowania terapeutycznego melatoniny. Są to: (1) zaburzenia snu, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym, (2) regulacja rytmu sen – czuwanie u osób niewidomych i (3) niwelowanie zaburzeń wynikających z szybkiej zmiany stref czasowych w czasie podróży międzykontynentalnych (jet-lag). Dawka stosowanej melatoniny oraz długość kuracji powinny być zawsze dobierane indywidualnie i zależeć od przyczyny jej stosowania. Przeciętne dawki stosowane w terapii wahają się od 1 do 5 mg.
Poza podanymi wyżej wskazaniami do stosowania melatoniny istnieją także pojedyncze doniesienia o innych możliwościach terapeutycznych tego hormonu (np. w chorobie Alzheimera i chorobie nowotworowej). Jednak większość danych pochodzi z nielicznych prac wykonanych na małych grupach badanych i w związku z tym mają one ograniczone znaczenie (36).
Piśmiennictwo
1. Lerner A.B., Case J.D., et al.: Isolation of melatonin, pineal factor that lightens melanocytes. J. Am. Chem. Soc., 1958; 80: 2587.
2. Arendt J.: Melatonin and the mammalian pineal gland. London: Chapman and Hall; 1995; p.1-331.
3. Karasek M.: Szyszynka i melatonina. Łódź-Warszawa; Wyd. Nauk PWN; 1997. p. 9-138.
4. Karasek M.: Melatonin in human physiology and pathology. In: Columbus F., editor. Frontiers in chronobiology. New York: Nova Science; 2006. p. 1-43.
5. Kennaway D.J., Stamp G.E., Goble F.C.: Development of melatonin production in infants and the impact of prematurity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992; 75: 367-9.
6. Dubocovich M.L., Cardinali D.P., et al.: Melatonin receptors. W: The IUPHAR compendium of receptor characterization and classification. 2nd ed. London: IUPHAR Media, 2001; 270-7.
7. Carlberg C., Wiesenberg I., Schräder M.: Nuclear signalling of melatonin. Front. Horm. Res., 1997; 23: 25-35.
8. Reiter R.J.: The pineal gland and its hormones in the control of reproduction in mammals. Endocr. Rev., 1980; 1: 109-31.
9. Attanasio A., Ranke M.B., Gupta D.: Circadian rhythms in serum melatonin from infancy to aldolescence. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985; 61: 388-90.
10. Waldhauser F., Boepple P.A., et al.: Serum melatonin in central precocious puberty is lower than in age-matched prepubertal children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991; 73: 793-6.
11. Arendt J.: Melatonin assay in body fluids. J. Neural. Transm., 1978; suppl 13: 265-78.
12. Karasek M., Reiter R.J.: The pineal gland and prolactin. Adv. Pineal. Res., 1990; 4: 17-26.
13. Attanasio A., Bombelli M., et al.: The pineal influence on growth hormone secretion. Neuro. Endocrinol. Lett., 1986; 8: 275-82.
14. Guerrero J.M., Reiter R.J.: Melatonin-immune system relationships. Curr. Top. Med. Chem., 2002; 2: 167-79.
15. Skwarło-Sońta K., Karasek M.: Układ odpornościowy, starzenie się a melatonina. Przegląd Neurologiczny, 2004; 3: 215-20.
16. Armstrong S.M.: Melatonin: the internal zeitgeber of mammals? Pineal. Res. Rev., 1989; 7: 157-202.
17. Tan D.X., Chen L.D., et al.: Melatonin: a potent, endogenous hydroxyradical scavenger. Endocrine J. 1993; 1: 57-60.
18. Tan D.X., Reiter R.J., et al.: Chemical and physical properties and potential mechanisms: melatonin as a broad spectrum antioxidant and free radical scavenger. Curr. Top. Med. Chem., 2002; 2: 181-97.
19. Reiter R.J., Tan D.X., et al.: Actions of melatonin in the reduction of oxidative stress. J. Biomed. Sci., 2000; 7: 444-58.
20. Karasek M.: Melatonin, human aging, and age-related diseases. Exp. Gerontol., 2004; 39: 1723-9.
21. Karasek M.: Role of melatonin in aging. In: Karasek M., editor. Aging and age-related diseases – the basics. New York: Nova Science; 2006. p. 83-102.
22. Cardinali D.P., Brusco L.I., et al.: Melatonin in sleep disorders and jet-lag. Neuro. Endocrinol. Lett., 2002; 23(suppl. 1): 9-13.
23. Zisapel N.: Melatonin and sleep. Aktualnosci Neurologiczne 2003; 3: 173-80.
24. Arendt J., Deacon S.: Treatment of circadian rhythm disorders – melatonin. Chronobiol. Int., 1997; 14: 185-204.
25. Lockley S.W., Skene D.J., et al.: Relationship between melatonin rhythms and visual loss in the blind. J Clin Endocrinol. Metab., 1997; 82: 3763-70.
26. Wetterberg L.: Melatonin and clinical application. Reprod. Nutr. Develop., 1999; 39: 367-82.
27. Mishima K., Tozawa T., et al.: Melatonin secretion rhythm disorders in patients with senile dementia of Alzheimer´s type with disturbed sleep-waking. Biol. Psychiatry 1999; 15: 417-21.
28. Arendt J., Bhanji S., et al.: Plasma melatonin levels in anorexia. Br. J. Psychiatry 1992; 161: 361-4.
29. Karasek M., Pawlikowski M., Bartsch C.: Melatonina a choroba nowotworowa. Aktualności Neurologiczne, 2004; 3: 205-10.
30. Berge S.L., Motola J.F., Yen S.C.C.: Amplification of nocturnal melatonin secretion in women with functional hypothalamic amenorrhea. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988; 66: 242-4.
31. Karasek M., Stawerska R., et al.: Circadian serum melatonin rhythm in women with hyperprolactinemia. Neuro. Endocrinol. Lett., 2004; 25: 411-4.
32. Puig-Domingo M., Webb S.M., et al.: Melatonin-related hypogonadotropic hypogonadism. New. Engl. J. Med., 1992; 327: 1356-9.
33. Karasek M., Pawlikowski M., et al.: Circadian variations in plasma melatonin, F.S.H, L.H., prolactin, and testosterone levels in infertile men. J. Pineal. Res., 1990; 9: 149-57.
34. Sewerynek E.: Udział melatoniny w kontroli czynności układu sercowo-naczyniowego. Aktualności Neurologiczne, 2004; 3: 221-7.
35. Karasek M., Szuflet A., et al.: Circadian serum melatonin profiles in patients suffering from chronic renal failure. Neuroendocrinol. Lett., 2002; 23, suppl. 1: 97-102.
36. Karasek M., Reiter R.J., et al.: Future of melatonin as a therapeutic agent. Neuro. Endocrinol. Lett., 2002; 23, suppl. 1: 118-21.
otrzymano: 2007-04-16
zaakceptowano do druku: 2007-06-29

Adres do korespondencji:
*Michał Karasek
Zakład Neuroendokrynologii Katedry Endokrynologii UM w Łodzi
ul. Pomorska 251, 92-213 Łódź
tel.: (0-42) 675-76-12
e-mail: karasek@csk.umed.lodz.pl

Postępy Nauk Medycznych 10/2007
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych