Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2007, s. 414-419
*Elżbieta Wasilewska-Dziubińska
Rola naczynioruchowego peptydu jelitowego (VIP) i peptydu aktywującego cyklazę adenylową przysadki (PACAP) w mechanizmie uwalniania steroidów gonadowych
The role of vasoactive intestinal peptide (VIP) and pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) in the mechanism of the release of gonadal steroids
Zakład Neuroendokrynologii Klinicznej Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Bogusława Baranowska
Streszczenie
Neuropeptydy VIP i PACAP należą do rodziny peptydów sekretyny i glukagonu. Stwierdzono obecność obu neuropeptydów w jajnikach i jądrach szczura, w których odgrywają istotną rolę poprzez wpływ na produkcję gamet i stymulację steroidogenezy. VIP i PACAP pobudzają steroidogenezę poprzez oddziaływanie na specyficzne receptory VPAC2 i PAC1 typ IA w jajnikach i VPAC2 i PAC1 typ IB w jądrach. W warunkach hodowli komórkowej wykazano, że wpływ VIP i PACAP na syntezę estradiolu i progesteronu w jajnikach oraz testosteronu w jądrach szczura jest niezależny od gonadotropin. Stwierdzono również, że w hodowli ludzkich komórek ziarnistych/lutealnych tylko PACAP, a nie VIP stymuluje wydzielanie progesteronu.
Poznanie potencjalnej roli obu neuropeptydów w regulacji steroidogenezy w jajnikach i jądrach wymaga dalszych badań.
Summary
VIP and PACAP are the members of the secretin/ glucagon structurally related peptides family. Both neuropeptides are present in the ovaries and the testes and exert biological actions on some ovarian and testicular functions including the production of gametes and stimulation of steroidogenesis. VIP and PACAP stimulate steroidogenesis through the specific receptors VPAC2 and PAC1 type IA in ovaries and VPAC2 and PAC1 type IB in testes. In experimental conditions of cells culture VIP and PACAP independently of gonadotrophins have been shown to stimulate estradiol and progesterone synthesis in ovaries and testosterone in testes of rat. It has been found that in cultured human granulosa /lutein cells only PACAP stimulates progesterone release. Further studies must be done to provide insight into potential role of these neuropeptides in the regulation of ovarian and testicular steroidogenesis.
Słowa kluczowe: VIP, PACAP, jajniki, jądra, steroidogeneza.
WSTĘP
Jajniki i jądra charakteryzują się tym, że są zbudowane z dwóch różnych strukturalnie i funkcjonalnie elementów, w których odbywa się równoległe wytwarzanie gamet i synteza hormonów steroidowych. Gametogeneza i synteza hormonów steroidowych znajduje się pod bezpośrednią kontrolą gonadotropin – folitropiny (FSH) i lutropiny (LH). Receptory dla FSH w jajniku zlokalizowane są w komórkach ziarnistych, w jądrach – w komórkach Sertoliego. Receptory dla LH w jajnikach znajdują się w komórkach otoczki wewnętrznej i w komórkach ziarnistych, w których są syntetyzowane pod wpływem stymulacji przez FSH i estrogeny w fazie lutealnej cyklu płciowego. Receptory dla LH w jądrach znaleziono w komórkach Leydiga (1).
Niezależnie od gonadotropin na steroidogenezę w gonadach może wpływać szereg innych czynników, takich jak prostaglandyny, cytokiny, hormony (angiotensyna II i inne) i neuropeptydy (kortykoliberyna – CRH, hormon uwalniający gonadotropiny – GnRH, hormon uwalniający hormon wzrostu – GHRH, VIP, PACAP i inne). Niektóre z nich są syntetyzowane bezpośrednio w gonadach, gdzie zidentyfikowano specyficzne dla nich receptory. Stwierdzono również, że część z wyżej wymienionych czynników niezależnie od gonadotropin wpływa modulująco na wydzielanie hormonów gonadowych w mechanizmie oddziaływań autokrynnych i parakrynnych (1, 2, 3, 4).
Biosynteza i wydzielanie testosteronu przez jądra przebiega acyklicznie. Biosynteza i wydzielanie przez jajniki hormonów steroidowych estrogenów i progesteronu przebiega w sposób okresowy, cykliczny. Wynika to z precyzyjnej regulacji centralnej podwzgórzowo-przysadkowej i lokalnej wewnątrzjajnikowej związanej z miejscowo wydzielanymi czynnikami wywierającymi wpływ na steroidogenezę. Na szczególną uwagę zasługują VIP i PACAP, które – podobnie jak sekretyna, glukagon, peptyd histydynowo-metioninowy (PHM-27) i GH-RH – należą do rodziny neuropeptydów sekretyny i glukagonu (5).
VIP i PACAP, neuropeptydy o działaniu plejotropowym, występują głównie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, wywierając działanie biologiczne w tkankach i narządach organizmów filogenetycznie odległych od siebie (6). VIP i PACAP jako neuroprzekaźniki i neuromodulatory, oddziałując parakrynnie i autokrynnie, wpływają na wydzielanie hormonów podwzgórzowych oraz hormonów wydzielanych przez inne gruczoły dokrewne, relaksację mięśni gładkich, procesy troficzne w układzie nerwowym i neurogenezę w życiu płodowym. Poza tym VIP i PACAP wpływają na zachowanie homeostazy ustrojowej poprzez działanie immunomodulacyjne, przeciwzapalne i cytoprotekcyjne oraz poprzez hamowanie apoptozy i proliferacji komórek nowotworowych (6, 7, 8, 9).
W niniejszym opracowaniu zwrócono szczególną uwagę na możliwości wpływu VIP i PACAP na wydzielanie hormonów steroidowych przez gonady.
VIP, PACAP – synteza i receptory
VIP (peptyd zbudowany z 28 aminokwasów) po raz pierwszy został wyizolowany ze ściany jelita cienkiego świni w 1970 roku (10). W organizmach żywych syntetyzowany jest w postaci cząsteczki preproVIP, składającej się z 170 aminokwasów, od której na drodze enzymatycznej odłącza się proVIP i następnie VIP, oraz PHM-27 u człowieka, a u innych ssaków peptyd histydynowo-izoleucynowy (PHI-27) (11).
PACAP jest najpóźniej odkrytym neuropeptydem z rodziny neuropeptydów sekretyny i glukagonu. Po raz pierwszy PACAP został wyizolowany z podwzgórza wołu w 1989 roku (12). PACAP występuje w dwóch formach molekularnych – PACAP 38 (peptyd zbudowany z 38 aminokwasów) i PACAP 27 (peptyd zbudowany z 27 aminokwasów) mających identyczną sekwencję 27 aminokwasów, rozpoczynając od N końcowych 27 reszt aminokwasowych PACAP 38. PACAP 27 i PACAP 38 pochodzą z tego samego prekursora. Cząsteczka prekursora PACAP zawiera u człowieka 176 aminokwasów i 175 u szczura i jest zbliżona budową do cząsteczki preproVIP. U człowieka sekwencja aminokwasów PACAP 38 i VIP wykazują 68% homologii (12). DNA kodujący PACAP u człowieka zachowuje 96% identyczności nukleotydów DNA kodującego PACAP u strunowców. Badania genetyczne wskazują na konserwatywny charakter genu kodującego PACAP w organizmach filogenetycznie odległych od siebie o ponad 700 milionów lat. Konserwatyzm struktury genu i budowy PACAP świadczy o podstawowym znaczeniu biologicznym PACAP w regulacji kluczowych procesów życiowych w organizmach żywych (6).
Receptory VIP i PACAP należą do rodziny receptorów metabotropowych dla sekretyny, glukagonu i GHRH sprzężonych czynnościowo z białkami regulacyjnymi G, zbudowanych z łańcucha białkowego, przenikającego siedmiokrotnie przez błonę komórkową. Ze względu na podobieństwo sekwencji aminokwasów w cząsteczce większość peptydów z rodziny sekretyny i glukagonu może łączyć się z receptorami dla VIP (13, 14).
VIP wywiera działanie poprzez interakcję z co najmniej dwoma receptorami VPAC1 i VPAC2 (15). PACAP – poprzez interakcję z trzema receptorami PAC1, VPAC1, VPAC2 (13, 14). Receptor PAC1 występuje w dwóch formach – typ IA (17, 18), który znajduje się w jajnikach, oraz typ IB (19), który znajduje się w jądrach. Klonowanie receptorów PACAP pozwoliło na wyodrębnienie pięciu wariantów receptora PAC1 różniących się między sobą strukturą przestrzenną (20). Receptor VPAC1 głównie jest zlokalizowany w ośrodkowym układzie nerwowym i w niewielkim stopniu w tkankach obwodowych. Natomiast receptor VPAC2 głównie zlokalizowany jest w gruczołach dokrewnych (15) i jego pobudzenie jest związane z neuroendokrynnym oddziaływaniem VIP (15).
W jajnikach szczura wykryto obecność mRNA dla VIP (21), przejściową ekspresję mRNA dla PACAP w okresie przedowulacyjnym oraz receptory dla VIP i PACAP – VPAC2 i PAC1 (22). W jądrach szczura znaleziono również mRNA dla receptora VPAC2 (15). Stosując metodę odwrotnej transkrypcji i polimerazowej reakcji łańcuchowej (PT-PCR), potwierdzono w przedowulacyjnych pęcherzykach jajnika szczura obecność dwóch receptorów PAC1 i VPAC2 (23) .
Podstawowe etapy syntezy hormonów steroidowych w gonadach
Pierwszym etapem biosyntezy hormonów steroidowych w jajnikach i jądrach jest konwersja cholesterolu do pregnenolonu (24). Jest to etap kluczowy i wspólny dla syntezy wszystkich hormonów steroidowych, który przebiega przy udziale kompleksu enzymatycznego P-450 scc (24), według nowego nazewnictwa CYP-11A (25) wbudowanego w wewnętrzną błonę mitochondrialną (26). Kolejny etap, którym jest konwersja pregnenolonu do progesteronu i odbywa się pod wpływem działania enzymu 3β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej / Δ4-5 izomerazy (3β-HSD)(24).Czynnikiem limitującym biosyntezę hormonów steroidowych jest szybkość przechodzenia cholesterolu w przestrzeni od zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondrialnej (27, 28).
W ostatnich latach coraz większą uwagę zwraca się na rolę białka StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein) w procesie biosyntezy progesteronu jako czynnika limitującego szybkość steroidogenezy w jajnikach i korze nadnerczy poprzez wpływ na transport cholesterolu w przestrzeni od zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondrialnej (27, 28, 29). Stwierdzono, że w odpowiedzi na hormonalną stymulację gruczołów dokrewnych dochodzi do syntezy termolabilnego białka (białka StAR), wrażliwego na cykloheksoimid (inhibitor syntezy białka), które jest odpowiedzialne za natychmiastowe pobudzenie syntezy steroidów w jajniku i korze nadnerczy (27). Stwierdzono, że w przypadku mutacji genu StAR u pacjentów z wrodzoną lipoidalną hiperplazję nadnerczy występuje zahamowanie możliwości syntezy steroidów gonadowych i nadnerczowych, co potwierdza znaczenie StAR w mechanizmie steroidogenezy (30). Wykazano również, że białkiem związanym z regulacją syntezy hormonów steroidowych jest obwodowy receptor benzodiazepiny PBR (31, 32). Zarówno białko StAR, jak i PBR w powiązaniu z trzecim białkiem endozepiną są związane z transportem cholesterolu w przestrzeni między błonami mitochondrialnymi (33). Długotrwała stymulacja syntezy steroidów wymaga de novo syntezy mRNA (27). W doświadczeniach przeprowadzonych w hodowli linii komórkowej MA-10 nowotworów komórek Leydiga myszy wykazano, że długotrwała stymulacja syntezy progesteronu wymaga zachowanej zdolności transkrypcji dla podtrzymania syntezy białka StAR (34). Wykazano również, że regulacja steroidogenezy i syntezy białka StAR odbywa się poprzez oddziaływanie cAMP na rodzinę czynników CREB (35). Biosynteza pregnenolonu i progesteronu w gonadach zapewnia możliwość dalszej syntezy hormonów steroidowych, takich jak androgeny, w tym testosteronu, oraz estrogenów.
Wpływ VIP i PACAP na syntezę hormonów steroidowych w jajnikach
Po raz pierwszy wykazano stymulujące działanie VIP na sekrecję i syntezę estrogenu i progesteronu w hodowli komórek ziarnistych pobranych z jajnika niedojrzałych szczurzyc po usunięciu przysadki i stymulacji estrogenami (36). W wyniku przeprowadzonych doświadczeń stwierdzono, że VIP w sposób zależny od dawki, niezależnie od obecności FSH, stymulował sekrecję estrogenu i progesteronu. Stymulowany przez VIP wzrost wydzielania estrogenu stanowił 28% wartości uzyskanej przy maksymalnej stymulacji przez FSH. Stymulacja przez VIP wydzielania progesteronu stanowiła 15% maksymalnej wartości uzyskanej przy maksymalnej stymulacji przez FSH. Wzrostowi syntezy estrogenu i progesteronu towarzyszył równoległy wzrost akumulacji cAMP w komórkach i w medium. Po dodaniu do medium inhibitora fosfodwuesterazy stwierdzono dodatkowy wzrost wydzielania estrogenów i progesteronu w odpowiedzi na stymulacje przez VIP. Na podstawie przedstawionych wyników wyciągnięto wniosek, że w komórkach ziarnistych jajnika postreceptorowym wewnątrzkomórkowym przekaźnikiem dla VIP jest cAMP. Wiadomo, że w jajniku pobudzenie cyklazy adenylowej i hydroliza ATP do cAMP prowadzi do aktywacji kinazy proteinowej A (PKA) w cytoplazmie i fosforylacji białek enzymatycznych związanych z regulacją steroidogenezy. Wykazano, że VIP stymuluje wydzielanie estrogenów w sposób podobny do działania FSH poprzez pobudzenie aktywności aromatazy, natomiast stwierdzono, że stymulacja wydzielania progesteronu jest bardziej złożona. W opisanym doświadczeniu wzrost syntezy progesteronu pod wpływem działania VIP przebiegał równolegle ze wzrostem syntezy pregnenolonu, przyśpieszeniem konwersji pregnenolonu do progesteronu poprzez aktywację 3-β-HSD i zahamowaniem rozkładu progesteronu poprzez zahamowanie aktywności 20-α-dehydrogenazy hyroksysteroidowej (20-α-HSD). Wykazano dodatkowo, że PHM-27, który w swojej strukturze wykazuje 44% identyczności w sekwencji aminokwasów z VIP, w dużo mniejszym stopniu stymulował wydzielanie progesteronu i estrogenów niż VIP. Stwierdzono również, że inne peptydy należące do tej samej rodziny, mianowicie sekretyna i glukagon (który wykazuje najmniejsze podobieństwo strukturalne do VIP – tylko 17% identyczności w sekwencji aminokwasów) w tych samych warunkach doświadczalnych nie wywierały wpływu na syntezę estrogenów i progesteronu (36). W innych doświadczeniach stwierdzono, że VIP wpływa na wzrost syntezy progesteronu w wyniku stymulacji syntezy kompleksu enzymatycznego P450scc (37) i poprzez pobudzenie ekspresji mRNA dla P450scc (38). W podobny sposób w innych pracach wykazano, że PACAP38 również stymuluje cAMP, steroidogenezę i akumulację progesteronu w hodowli komórek ziarnistych jajnika zarówno w obecności, jak i nieobecności FSH (39, 40). Stwierdzono, że PACAP38 o wiele silniej aktywuje steroidogenezę i akumulację cAMP w hodowli komórek ziarnistych jajnika niż VIP (23, 39, 40) oraz że przy równoczesnym podaniu VIP i PACAP w maksymalnych stężeniach nie występuje wzrost akumulacji progesteronu w hodowli komórek ziarnistych jajnika szczura (40). Może to wskazywać na ten sam postreceptorowy mechanizm komórkowego działania VIP i PACAP.
Również w innych eksperymentach przeprowadzonych w warunkach hodowli komórek ziarnistych pobranych z jajników niedojrzałych szczurzyc wykazano, że zarówno VIP, jak i PACAP27 stymulują wydzielanie estradiolu (41, 42). Poza tym wykazano, że VIP stymuluje wydzielanie androgenów z komórek tekalnych (42, 43).
Niezależnie od działania VIP i PACAP wykazano również, że GHRH (peptyd wykazujący 41% identyczności w sekwencji aminokwasów z PACAP) stymuluje w sposób zależny od dawki wydzielanie estradiolu i progesteronu (41). Uważa się, że wpływ GHRH na syntezę hormonów steroidowych w jajniku dotyczy przede wszystkim zahamowania degradacji progesteronu, a nie pobudzenia jego syntezy. Wykazano, że nie jest to działanie bezpośrednie GHRH, tylko pośrednie poprzez pobudzenie syntezy insulinopodobnego czynnika wzrostowego I (IGF I), który stymuluje wzrost syntezy steroidów jajnikowych (44).
W badaniach własnych w hodowli komórek ziarnistych pobranych z jajników dojrzałych szczurzyc z regularnie przebiegającymi cyklami rujowymi po długotrwałym podaniu aktynomycyny D – czynnika hamującego transkrypcję, obserwowano zahamowanie syntezy progesteronu (45). Świadczy to o tym, że długotrwała stymulacja syntezy progesteronu przez VIP i PACAP jest związana z pobudzeniem transkrypcji. Biorąc pod uwagę, że VIP i PACAP wpływają na procesy transkrypcji poprzez cAMP i fosforyzację białkowego czynnika transkrypcyjnego CREB (46) mogą również wpływać na syntezę białka StAR w komórkach jajnika.
Wydaje się, że w jajnikach VIP odgrywa główną rolę we wczesnym okresie rozwoju osobniczego, ponieważ pojawienie się unerwienia jajników znacznie wyprzedza rozwój pęcherzyków jajnika i ich zdolność do reagowania na gonadotropiny (47). Stwierdzono, że zanim jajniki staną się wrażliwe na gonadotropiny, wydzielane z zakończeń nerwowych VIP (48, 49) i noradrenalina (50) pobudzają rozwój pęcherzyków jajnika i poprzez stymulację syntezy mRNA dla receptorów FSH wpływają na pojawienie się w pęcherzykach wrażliwości na gonadotropiny i na ich zdolność do różnicowania się (51).
Wykazano, że w okresie przedowulacyjnym gonadotropiny wywołują indukcję mRNA dla PACAP w jajniku szczura (22) oraz indukcję ekspresji mRNA dla receptora PACAP typu I A (18, 52). Wykazano również, że progesteron wydzielany w okresie przedowulacyjnym odgrywa istotną rolę w indukowanej przez gonadotropiny ekspresji mRNA dla PACAP w komórkach ziarnistych jajnika szczura (53) poprzez oddziaływanie na receptory progesteronowe, dla których mRNA jest syntetyzowane pod wpływem gonadotropin równolegle z indukcją ekspresji mRNA dla PACAP (54). Wydzielany PACAP wpływa z kolei na wzrost syntezy progesteronu i wywołuje supresję apoptozy pęcherzyków jajnika, przedłużając w ten sposób okres ich przeżycia (55). W kolejnych badaniach zwrócono uwagę na rolę PACAP w jajniku jako czynnika wpływającego na cykliczną rekrutację niedojrzałych pęcherzyków (56). Wykazano, że poza wpływem na syntezę hormonów steroidowych VIP i PACAP odgrywają istotną rolę w lokalnej regulacji dojrzewania pęcherzyków jajnikowych (57).
Stwierdzono obecność VIP w płynie folikularnym i w komórkach granulozy pobranych od pacjentek podczas IVF-ET. W hodowli pobranych komórek ziarnistych/lutealnych stwierdzono, że VIP pobudza wydzielanie estradiolu, natomiast nie wpływa na sekrecję progesteronu (58). W hodowli komórek lutealnych pobranych z ciałka żółtego u kobiet w trakcie zabiegów chirurgicznych z powodów nieendokrynologicznych stwierdzono, że po podaniu VIP, GHRH i PACAP38 tylko PACAP38 stymulował w sposób zależny od dawki wydzielanie progesteronu (59). Na podstawie przedstawionych danych można przypuszczać, że VIP stymuluje wydzielanie estrogenów, natomiast PACAP38 progesteronu z jajników ludzkich.
Wpływ VIP i PACAP na syntezę hormonów steroidowych w jądrach
Badania nad wpływem neuropeptydów VIP i PACAP na steroidogenezę w jądrach wykazały, że mogą one odgrywać istotną rolę w okresie rozwoju płodowego. Wykazano, że u szczura zapoczątkowanie steroidogenezy i syntezy testosteronu w rozwijających się jądrach w życiu płodowym jest niezależne od wpływu LH i może być stymulowane przez wydzielane lokalnie czynniki, do których zalicza się VIP i PACAP 27 (60). W roku 1998 po raz pierwszy wykazano, że VIP i PACAP 27 stymulują steroidogenezę w życiu płodowym, natomiast nie wywierają wpływu na syntezę testosteronu u dorosłych szczurów (60). Stwierdzono, że w hodowli komórek Leydiga pobranych z jąder nowonarodzonych szczurów VIP w sposób zależny od dawki stymulował wydzielanie pregnenolonu, progesteronu i testosteronu, równolegle ze stymulacją syntezy cAMP, ale tylko w subpopulacji komórek wrażliwych na LH (61). W hodowli komórek Leydiga pobranych z jąder płodu szczura wykazano, że VIP poprzez wpływ VPAC2 w sposób zależny od dawki może stymulować wydzielanie testosteronu, pobudzając syntezę innych przekaźników wewnątrzkomórkowych niż cAMP (62). W doświadczeniach przeprowadzonych w hodowli komórek Leydiga pobranych od dorosłych szczurów wykazano, że VIP i GnRH stymulują cAMP, ale równolegle nie wywierają wpływu na podstawowe wydzielanie testosteronu (63). W tym samym modelu doświadczalnym wykazano, że tylko PACAP 38, a nie PACAP 27 u dorosłych szczurów stymuluje sekrecję testosteronu w sposób zależny od dawki poprzez wpływ na dodatkowy receptor, którego aktywacja nie jest związana z cAMP. Aktywacja nowego receptora dla PACAP 38 związanego z białkiem Gi (blokowanym przez toksynę krztuścową) powoduje zależną od sodu depolaryzację komórek Leydiga i wtórny do tego wzrost produkcji testosteronu (64). Z przedstawionych prac wynika, że w jądrach VIP pobudza steroidogenezę w życiu płodowym i we wczesnym okresie po urodzeniu, podobnie PACAP 27, tylko w okresie płodowym, natomiast PACAP 38 pobudza syntezę testosteronu u szczurów dojrzałych.
Reasumując, zróżnicowanie charakteru odpowiedzi komórkowej na pobudzenie receptorów przez VIP lub PACAP w jajnikach i w jądrach świadczy o wysokiej specyficzności generowanych odpowiedzi w pobudzonych tkankach. Obecność unikalnych receptorów dla PACAP typu PAC IA w jajnikach i typu IB i jego podtypów w jądrach dodatkowo wskazuje na wysokie zróżnicowanie odpowiedzi ze strony jajników i jąder na stymulację przez PACAP.
Niniejsze opracowanie nie wyczerpuje całości zagadnienia. Należy zwrócić uwagę na możliwość powstawania szeregu stanów patologicznych w obrębie jajników i jąder w wyniku zaburzeń wydzielania miejscowo syntetyzowanych neuropeptydów.

Praca finansowana z programów statutowych Zakładu Neuroendokrynologii Klinicznej CMKP nr 501-1-1-28-31/05, 501-1-1-28-32/05.
Piśmiennictwo
1. Leong P.C.K., Steele.: Intracellular signaling in the gonads. Endocrine Reviews 1992; 13: 476-498.
2. Hsueh A.J.W., et al.: Hormonal regulation of the differentiation of cultured ovarian granulose cells. Endocr. Rev., 1984; 5: 76-127.
3. Hsueh A.J.W.: Paracrine mechanism involved in granulose cell differentiation. Clin Endocrinol Metab 1986; 15: 117-134.
4. Hughes J.F.M., et al.: Effects of cytokines on porcine granulose cell steroidogenesis. In vitro. Biol. Reprod. 1990; 43: 812-817.
5. Arimura A.: Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP): Discovery and current status of research. Regul. Peptides 1992; 37: 287-303.
6. Sherwood N.M., Kruecki S.L., Mc Rory J.E.: The origin and function of the pituitary adenylate cyclase-ctivating polypeptide (PACAP)/ glucagon superfamily. Endocr. Rev., 2000; 21: 619-670.
7. Fahrenkrug J.: Gut/brain peptides in the genital tract: VIP and PACAP. Scand J. Clin. Lab. Invest 2001; 61, Suppl. 234: 35-39.
8. Said S.I.: The Viktor Mutt memorial lecture. Protection by VIP and related peptides against cell death and tissue injury. Ann NY Acad. Sci., 2001; 921: 264-274.
9. Wasilewska-Dziubińska E., Radzikowska M., Baranowska B.: Fizjologiczna rola wazoaktywnego peptydu jelitowego. Post Nauk Med. 1995; t VIII: 132-136.
10. Mutt V., Said S.I.: Structure of the porcine vasoactive intestinal octacosapeptide: the aminoacid sequence; use of kallikrein in this determination. Eur. J. Biochem., 1974; 42: 581-589.
11. Itoh N., Obata K., et al.: Human preprovasoactive intestinal polypeptide contains a novel PHI-27-like peptide, PHM-27. Nature 1983; 304: 547-549.
12. Miyata A., Jiang L., et al.: Isolation of neuropeptide corresponding to the N terminal 27 residues of the pituitary adenylate cyclase activating polypeptide with 38 residues (PACAP38). Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990; 170: 643-648.
13. Harmar T., Lutz E.: Multiple receptors for PACAP and VIP. Trends Pharm. Sci., 1994; 15: 97-99.
14. Harmar A.J., Arimura A., et al.: International Union of Pharmacolocy. XVIII. Nomenclature of receptors for vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide. Pharmacol. Rev., 1998; 50: 265-270.
15. Usdin T.B., Bonner T.J., Mezey E.: Two receptors for Vasoactive Intestinal Polypeptide with similar specificity and complementary distributions. Endocrinology 1994; 135: 2662-2680.
16. Rawlings R.S., Hezareh M.: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP). Vasoactive intestinal polypeptide receptors: Actions on the anterior pituitary gland. Endocrine Rev., 1996; 17: 4-29.
17. Scaldferri L., Arora K., et al.: Expression of PACAP and its type-1 receptor isoforms in the rat ovary. Mol. CellEndocrinol., 1996; 117: 227-232.
18. Kotani E., Usuki S., et al.: Effect of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) on progestin biosynthesis in cultured granulosa cells from rat ovary and expression of mRNA encoding PACAP type IA receptor. J. Reprod. Fertil., 1998; 112: 107-114.
19. Rossato M., Nogara A., et al.: Pituitary adenylate cyclase transduction pathway. Endocrinology 1997; 138: 3225-3235.
20. Sonnenleitner-Wittauer U., Graf A.H., et al.: Detection of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) and helospectin in human ovary. Coexpression with vasoactive intestinal polypeptide (VIP) and histidine methionine (PHM). Cell Vision 1994; 1: 39-43.
21. Gozes J., Tsafriri A.: Detection of VIP-endconding messenger ribonucleic acid in the rat ovaries. Endocrinology 1986; 119: 2606-2610.
22. Gras S., Hannibal J., et al.: Transient periovulatory expression of pituitary adenylate cyclase activating peptide in rat ovarian cells. Endocrinology 1996; 137: 107-114.
23. Gras S., Hedetoft C., et al.: Pituitary adenylate cyclase-activating peptide stimulates acute progesterone production in rat granulose/lutein cells via two receptor subtypes. Biol. Reprod., 2000; 63: 206-212.
24. Miller W.: Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr. Res., 1988; 9: 295-318.
25. Nebert D.W., Gonzalez F.J.: P-450 genes: structure, evolution and regulation. Annu. Rev. Biochem., 1987; 56: 945.
26. Simpson E.R.: Cholesterol side-chain cleavage, cytochromic P-450 and the control of steroidogenesis. Mol. Cell. Endocrinol., 1979; 13: 213-227.
27. Stocco D.M., Clark B.J.: Regulation of the acute production of steroids in steroidogenic cells. Endocrine Rev. 1996; 17: 221-244.
28. Ronen-Fuhrmann T., Timberg R., et al.: Spatiotemporal expression patterns of steroidogenic acute regulatory protein (StAR) during fillicular development in the rat ovary. Endocrinology 1998; 139: 303-315.
29. Biliński A.B.: Rola białka StAR w procesie steroidogenezy. Post. Biol. Kom., 1999; 26 (suppl. 12): 161-165.
30. Lin H.Y., Harris T.L., et al.: Expression cloning of an adenylate cyclase – coupled calcitonin receptor Science 1991; 254: 1022-1024.
31. Papadopoulos V., et al.: Pregnenolone biosynthesis in C6 glioma cell mitochondria: regulation by a Diazepam Binding Inhibitor mitochondrial receptor. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1992; 89: 5113-5177.
32. Papadopoulos V.: Peripheral-type benzodiazepine/diazepam binding inhibitor receptor: biological role in steroidogenic cell function. Endocr. Rev., 1993; 14: 222-240.
33. West L.A., Horvat R.D., et al.: Steroidogenic acute regulatory protein and peripheral-type benzodiazepine receptor associate at the mictochondrial membrane. Endocrinology 2001; 142: 502-505.
34. Clark B.J., Combs R., et al.: Inhibition of transcription affects synthesis of steroidogenic acute regulatory protein and steroidogenesis in MA-10 mouse Leydig tumor cells. Endocrinology 1997; 138: 4893-4901.
35. Manna P.R., Dyson M.T., et al.: Regulation of steroidogenesis and steroidogenic acute regulatory protein by a member of the cAMP Response – Element binding protein family. Mol. Endocrinol., 2002; 16: 184-199.
36. Davoren J.B., Hsueh A.J.W.: Vasoactive Intestinal Peptide: a novel stimulator of steroidogenesis by cultured rat granulose cells. Biol. Reprod., 1985; 33: 37-52.
37. Trzeciak W.H., et al.: Vasoactive intestinal peptide induces the synthesis of the cholesterol side-chain cleavage enzyme complex in cultured rat ovarian granulosa cells. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1989; 83: 7490-7494.
38. Trzeciak W.H., et al.: Vasoactive intestinal peptide regulates cholesterol side-chain cleavage cytochrome P450 (P-450scc) gene expression in granulose cells from immature rat ovaries. Mol. Endocrinol., 1987; 1: 500-504.
39. Zongh Y.H., Bourreau E., et al.: Neuroesteroids: Oligodendrocyte mitochondria convert cholesterol to pregnenolone. Proc. Natl. Acad. Sci., 1987; 84: 8215-8219.
40. Heidel J.J., Sneeden J., et al.: A novel hypothalamic peptide, pituitary adenylate cyclase-activating peptide, regulates the function of rat granulosa cells in vitro. Biol. Reprod., 1996; 54: 523-530.
41. Zhong Y., Kasson B.G.: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide stimulates steroidogenesis and adenosine 3´, 5´ – monophosphate accumulation in cultured rat granulose cells. Endocrinology 1994; 135: 207-213.
42. Ahmed C.E., Dees W.L., Ojeda S.R., et al.: The immature rat ovary is innervated by vasoactive intestinal peptide (VIP)-containing fibers and responds to VIP with steroid secretion. Endocrinology 1986; 118: 1682-1689.
43. Tornell J., Carlsson B., Hilensjo T., et al.: Vasoactive intestinal peptide stimulates ocyte maturation, steroidogenesis, and cyclic adenosine 3´, 5´ – monophosphate production in isolated preovulatory rat follicles. Biol. Reprod., 1988; 123: 213-220.
44. Hugues J.N., et al.: Effects of growth hormone releasing hormone on rat ovarian steroidogenesis. Human. Reprod., 1996; 1, 11: 50-54.
45. Wasilewska-Dziubińska E., Barawiec M., et al.: Alfa 1 adrenergic potentation of progesterone accumulation stimulated by vasoactive intestinal peptide (VIP) and pituitary adenylate cyclase – acyvating polypeptide (PACAP) in cultured rat granulosa cells. Neuroendocrinol Lett 2002; 23: 141-148.
46. Schomerus C., et al.: Vasoactive intestinal peptide (VIP) and pituitary adenylate cyclase – activating polypeptide (PACAP) induce phosphorylation of the transcription factor CREB in subpopulations of rat pinealocytes: immunocytochemical and immunochemical evidence. Cell. Tissue. Res. 1996; 286: 305-313.
47. Malamed S., Gibney J.A., et al.: Ovarian innervation develops before initiation of folliculogenesis in the rat. Cell. Tissue. Res., 1992; 270: 87-93.
48. Ahmed C.E., Dees W.L., Ojeda S.R., et al.: The immature rat ovary is innervated by vasoactive intestinal peptide (VIP) – containing fibers and responds to VIP with steroid secretion. Endocrinology 1986; 118: 1682-1689.
49. George F.W., Ojeda S.R.: Vasoactive intestinal peptide enhances aromatase activity in the neonatal rat ovary before development of primary follicles or responsiveness to follicle-stimulating hormone. Proc. Natl Acad Sci USA 1987: 84: 5803-5807.
50. Lawrence Jr I.E., Burden H.W.: The origin of the extrinsic adrenergic innervation to the rat ovary. Anat. Rec., 1980; 196: 51-59.
51. Mayerhofer A., et al.: A role for neurotransmitter in early follicular development: introduction of functional follicle-stimulating hormone receptors in newly formed follicles of the rat ovary. Endocrinology 1997; 138: 3320-3329.
52. Koh P.O., Kwak S.D., et al.: Expression of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) and PACAP type I receptor mRNAs in granulate cells of preavulatory follicles of the rat ovary. Mol. Reprod. Dev., 2000; 55: 379-386.
53. Park J.I., Kim W.J., et al.: Involvement of progesterone in gonadotrophin-induced pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide gene expression in pre-ovulatory follicles of rat ovary. Mol. Hum. Reprod., 2000; 3: 238-45.
54. Ko C., In Y.H., Park-Sarge O.K., et al.: Role of progesterone receptor activation in pituitary adenylate cyclase activating polypeptide gene expression in rat ovary. Endocrinology 1999; 140: 5185-94.
55. Lee J., Park H.J., et al.: Gonadotrophin stimulation of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) messenger ribonucleic acid in the rat ovary and the role of PACAP as a follicle survival factor. Endocrinology 1999; 140: 818-826.
56. Gras S., Host E., Fahrenkrug, et al.: Role of pituitary adenylate cyclase-activating peptide (PACAP) in the cyclic recruitment of immature follicles in the rat ovary. Regulatory Peptides 2005; 128: 69-74.
57. Cecconi S., et al.: Effect of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide and vasoactive intestinal polypeptide on mouse preantral follicle development in vitro. Endocrinol., 2004; 145: 2071-2079.
58. Gras S., et al.: Vasoactive intestinal polypeptide and peptide histidine methionine. Presence in human follicular fluid and effects on DNA synthesis and steroid secretion in cultured human granulose/lutein cells. Hum. Reprod., 1994; 9, 6: 1053-7.
59. Apa R., Lanzone A., et al.: Control of human luteal steroidogenesis: role of growth hormone-releasing hormone, vasoactive intestinal peptide, and pituitary adenylate cyclase-activating peptide. Fertil. Steril. 1997; 68, 6: 1097-102.
60. El-Gehani F., Zhang F.P., et al.: Gonadotropin-independent regulation of steroidogenesis in the fetal rat testis. Biol. Reprod., 1998; 58, 1: 116-23.
61. Kasson B.G., Lim P., Hsveh A.J., et al.: Vasoactive intestinal peptide stimulates androgen biosynthesis by cultured neonatal testicular cells. Mol. Cell. Endocrinol., 1986; 48, 1: 21-9.
62. El-Gehani F., Tena-Sempere M., Huhtaniemi I., et al.: Vasoactive intestinal peptide is an important endocrine regulatory factor of fetal rat testicular steroidogenesis. Endocrinology 1998; 139: 1474-1480.
63. Ciampani T., et al.: Growth hormone-releasing hormone is produced by rat Leydig cell in culture and acts as a positive regulator of Leydig cell function. Endocrinology 1992; 131:2785-92.
64. Rossato M., et al.: Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide stimulates rat Leydig cell steroidogenesis through a novel transduction pathway. Endocrinology 1997; 138: 3228-3235.
otrzymano: 2007-04-16
zaakceptowano do druku: 2007-06-29

Adres do korespondencji:
*Elżbieta Wasilewska-Dziubińska
Zakład Neuroendokrynologii Klinicznej CMKP
ul. Marymoncka 99/103, 01-813 Warszawa
tel.: (0-22) 56-93-850, fax: (0-22) 56-93-859
e-mail: zne@cmkp.edu.pl lub zncmkp@op.pl

Postępy Nauk Medycznych 10/2007
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych