Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2007, s. 420-424
*Ewa Wolińska-Witort
Udział leptyny w regulacji osi podwzgórze-przysadka-jajnik
The involvement of leptin in the regulation of the hypothalamus-pituitary-ovary axis
Zakład Neuroendokrynologii Klinicznej Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Bogusława Baranowska
Streszczenie
Leptyna, produkt genu otyłości (Ob), jest przede wszystkim uwalniana z podskórnej tkanki tłuszczowej. Ten polipeptydowy hormon może pełnić rolę ogniwa informacyjnego łączącego status żywieniowy z procesem reprodukcji. Leptyna działa przez specyficzny receptor, którego największe nagromadzenie występuje w podwzgórzu, lecz jest on również obecny w przednim płacie przysadki oraz jajniku. W przekazaniu efektu leptyny do wnętrza komórki jest zaangażowanych kilka szlaków enzymatycznych, w tym szlak JAK-STAT oraz MAKP. Dobrze udokumentowane dane wskazują na to, że w aktywacji przez leptynę podwzgórzowych neuronów GnRH pośredniczy neuropeptyd Y oraz oreksyna. Prócz działania na układ GnRH-LH leptyna może bezpośrednio stymulować wydzielanie gonadotropin z komórek przysadki, natomiast hamować steroidogenezę w komórkach ziarnistych oraz komórkach tekalnych jajnika. Z drugiej strony stwierdzono, że estradiol stymuluje syntezę i sekrecję leptyny z tkanki tłuszczowej. Zgromadzone dane wskazują na to, że leptyna jest bardzo ważnym czynnikiem biorącym udział w regulacji procesów związanych z dojrzewaniem seksualnym oraz rozrodem.
Summary
Leptin, the product of the obese (Ob) gene, is expressed mainly in the subcutaneous adipose tissue. This polypeptide may serve as a link between the nutrition status and the reproductive process. Leptin acts via specific receptor, which is expressed the most abundantly within the hypothalamus, but it is also present in the anterior pituitary gland and the ovary. Several cellular pathways through which the action of leptin may be mediated, including JAK-STAT and MAKP pathway, were reported. It is well documented that hypothalamic neuropeptide Y and orexin take part in the stimulatory action of leptin on the Gn-RH-LH system. It has been also found that leptin directly stimulates the release of gonadotropins from the pituitary, but inhibits steroidogenesis in ovarian granulose and theca cells. On the other hand, estradiol induces leptin expression in the adipose tissue. Cumulative data indicate, that leptin is a very important factor which is necessary to initiate sexual maturation and fertility.
Wstęp
Rozród jest kluczowym procesem fizjologicznym umożliwiającym przekazanie cech osobniczych potomstwu, a w konsekwencji przetrwanie gatunku. Proces ten jest pod ścisłą kontrolą osi podwzgórze-przysadka-gonady. Płodność wymaga odpowiedniego stanu odżywienia organizmu i wystarczających zapasów energetycznych koniecznych do pojawienia się i utrzymania cyklu rozrodczego samicy, a następnie zapłodnienia i rozwoju płodu (1, 2).
Osiągnięcie krytycznej masy ciała i tkanki tłuszczowej jest konieczne do rozpoczęcia procesu dojrzewania płciowego u dziewcząt (1). Liczne dane wskazują na to, że masa ciała u dziewcząt jest znacznie lepszym wskaźnikiem rozpoczęcia dojrzewania płciowego niż wiek.
Znaczny niedobór masy ciała u kobiet doprowadza do wystąpienia zaburzeń miesiączkowania, a w skrajnych przypadkach niedożywienia u osób z jadłowstrętem psychicznym (anorexia nervosa) dochodzi do upośledzenia funkcjonowania osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej (3). Manifestuje się to upośledzeniem pulsacyjnego wydzielania z podwzgórza gonadoliberyny (GnRH), zmniejszeniem uwalniania gonadotropin z przysadki (LH i FSH), co w konsekwencji prowadzi do zahamowania syntezy i sekrecji steroidów jajnikowych (estrogenów i progesteronu).
Od dawna poszukiwano czynnika, który pełniłby rolę sygnału integrującego funkcje metaboliczne z procesem reprodukcyjnym. Wydaje się, że tę rolę może pełnić odkryta w 1994 roku leptyna (4). Gen otyłości (Ob) odpowiedzialny za produkcję leptyny wyizolowany został metodą pozycyjnego klonowania przez Zanga i wsp. (4). Gen ten jest zlokalizowany u ludzi na chromosomie 7q31 (5).
Leptyna, receptor leptyny i przekazywanie sygnału do komórki
Leptyna należy do rodziny cytokin klasy I. Jest to polipeptyd składający się z 167 aminokwasów, którego synteza zachodzi głównie w podskórnej tkance tłuszczowej. Po odcięciu fragmentu sygnalnego leptyna jako cząsteczka 146-aminokwasowa zostaje uwolniona z adipocytów do krwi (4). W mniejszych ilościach leptyna jest wytwarzana w brunatnej tkance tłuszczowej, podwzgórzu, przysadce, jajnikach, łożysku, gruczole sutkowym, nabłonku przewodu pokarmowego oraz mięśniach poprzecznie prążkowanych (6). Odbiór informacji przez komórki tkanki docelowej możliwy jest dzięki swoistym receptorom błonowym.
Receptor leptyny (Ob-R), kodowany przez gen otyłości (Db), należy do receptorów błonowych klasy I rodziny receptorów cytokinowych. Receptor ten składa się z domeny zewnątrzkomórkowej wiążącej ligand, domeny błonowej oraz domeny wewnątrzkomórkowej. Dotychczas znanych jest sześć izoform receptora leptyny, które różnią się długością domeny wewnątrzkomórkowej. Początkowo sądzono, że zdolności transdukcji sygnału w komórce posiada tylko forma długa (Ob-Rb), natomiast krótszym formom receptora (Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Rf) przypisywano udział w transporcie leptyny poprzez bariery fizjologiczne. Wiadomo, że forma Ob-Ra, obecna w dużym stężeniu w splocie naczyniówkowym mózgu, nie tylko uczestniczy w transporcie leptyny przez barierę krew-mózg, ale także jest zdolna do transmisji sygnału w komórce docelowej (7, 8, 9). W następstwie pobudzenia długiej formy receptora leptyny (Ob-Rb) dochodzi do aktywacji szlaku kinazy Janus (JAK- Janus kinase), która przez proces fosforylacji może uruchamiać szlak białka przekazującego sygnał i aktywującego transkrypcję (STAT – signal transduction and activators of transcription), a po wniknięciu do jądra komórkowego działa na określone sekwencje DNA, prowadząc do transkrypcji docelowych genów (10, 11, 12, 13, 14). Leptyna pobudza również układy innych przekaźników wewnątrzkomórkowych. Działając poprzez szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK – mitogen activated protein kinase), leptyna aktywuje ekspresję genów kodujących szereg czynników transkrypcyjnych (c-fos, c-jun, jun-B i jun- D). Może też działać poprzez układ kinazy białkowej C, fosfolipazy C oraz tlenku azotu (15). Krótsze formy receptora leptyny mają zdolność wiązania kinazy Janus i aktywacji szlaków przekazywania sygnału z wyjątkiem szlaku STAT (16, 17, 18).
Wysokie stężenie długiej formy receptora (Ob-Rb) stwierdzono w jądrach podwzgórza: łukowatym, brzuszno-przyśrodkowym, przykomorowym oraz w bocznym podwzgórzu (19, 20). Te obszary podwzgórza zaangażowane są nie tylko w regulację procesu łaknienia i przemiany energii (21), ale również w kontrolę aktywności neuronów GnRH pełniących istotną rolę w procesie reprodukcji.
Poza mózgiem obecność różnych form receptora leptyny stwierdzono również w przysadce mózgowej, jajnikach, łożysku, płucach, nerkach, wątrobie, śledzionie, trzustce, sercu, tkance tłuszczowej oraz mięśniach szkieletowych (22).
Najkrótsza forma receptora leptyny (Ob-Re) funkcjonalnie pełni rolę białka transportowego. Wiązanie przez to białko krążącej leptyny powoduje z jednej strony jej czasową inaktywację, z drugiej zaś strony uczestniczy w procesie transportu do komórek docelowych.
Udział leptyny w kontroli rozrodu
Homozygotyczne myszy ob/ob, z genetycznie uwarunkowanym brakiem leptyny wynikającym z mutacji typu nonsens w 105 kodonie genu ob, charakteryzują się nie tylko hiperfagią, a w konsekwencji znaczną otyłością, ale również zaburzeniami płodności. Podanie samicom myszy ob/ob rekombinowanej ludzkiej leptyny zmniejszało otyłość i przywracało płodność (23). Obserwowane niskie stężenie gonadotropin przysadkowych (LH, FSH) i steroidów jajnikowych przemawiało raczej za ośrodkową, a nie obwodową przyczyną niepłodności u tych zwierząt. Takie zaburzenia hormonalne przypisywano zmniejszonemu uwalnianiu gonadoliberyny (GnRH) z podwzgórza, ponieważ podanie egzogennego GnRH powodowało wzrost uwalniania gonadotropin.
Dwie niezależne grupy badaczy wykazały, że podanie egzogennej leptyny przyspiesza dojrzewanie seksualne myszy oraz szczura (25, 26, 27). U transgenicznych myszy z nadekspresją genu Ob obserwowano znaczące przyspieszenie dojrzewania płciowego (28).
Podanie egzogennej leptyny w czasie niedożywienia wyraźnie poprawiało czynności rozrodcze (29).
Głównym obszarem działania leptyny w regulacji bilansu energetycznego oraz procesu reprodukcji są jądra podwzgórza, w których następuje modyfikacja czynnościowa (aktywacja lub zahamowanie) neuronów biorących udział w regulacji tych procesów. U dorosłych szczurów leptyna stymuluje uwalnianie gonadoliberyny (GnRH) z podzwgórza (30).
Brak jest jednak dowodów na bezpośrednie działanie leptyny na neurony GnRH, ponieważ dotychczas nie udało się stwierdzić obecności na nich funkcjonalnego receptora leptyny. Jedynie w unieśmiertelnionej linii neuronów GnRH (linia GT1-7) zidentyfikowano długą formę receptora leptyny (31). Badania prowadzone metodą podwójnej hybrydyzacji in situ na obecność genu receptora leptyny w podwzgórzu myszy, szczura, owcy oraz małpy wykazały, że receptor ten jest obecny między innymi na neuronach: proopiomelanokortynowych, neuropeptydu Y oraz oreksynowych, natomiast brak ich na neuronach GnRH (32, 33).
Leptyna powoduje zmianę ekspresji genów kodujących neuropeptydy uczestniczące w kontroli metabolizmu, dojrzewania płciowego oraz rozrodu (34). Głodzenie powoduje obniżenie stężenia leptyny oraz wzrost poziomu mRNA dla NPY. Stymulujące działanie NPY na pobieranie pokarmu odbywa się głównie za pośrednictwem receptora Y1 (35). Leptyna na poziomie podwzgórza działa modulując i/lub integrując aktywność szlaków neuralnych kilku neuropeptydów, które mogą ostatecznie działać zarówno na ośrodki kontroli łaknienia, jak i na neurony GnRH. Opisana współekspresja mRNA dla receptora leptyny i mRNA preproneuropeptydu Y w jądrze łukowatym podwzgórza myszy (36) sugeruje, że działanie leptyny na oś reprodukcyjną może być częściowo przenoszone przez neurony NPY. W badaniach modelowych prowadzonych na głodzonych szczurach wykazano, że obniżonej sekrecji leptyny towarzyszy wzrost aktywności NPY w podwzgórzu. Stwierdzono, że NPY bardzo silnie stymuluje zachowania pokarmowe, a jednocześnie raczej hamuje sekrecję LH. Infuzja NPY do komór mózgu hamuje aktywność osi gonadotropowej, co manifestuje się zanikiem cykli rozrodczych u szczura (37). Wyniki badań farmakologicznych wykazały, że receptor Y1, a przede wszystkim receptor Y5 wydają się głównym przekaźnikiem sygnałów hamującego działania NPY na aktywność reprodukcyjną (39).
Oreksyna jest drugim ważnym neuropeptydem, który może pośredniczyć w przenoszeniu efektu leptyny na aktywność neuronów GnRH. Długa forma receptora leptyny jest obecna na neuronach oreksynowch (39). Głodzenie wzmaga ekspresję mRNA dla oreksyny, a podawanie leptyny hamuje tę odpowiedź. Oreksyna-A stymuluje uwalnianie GnRH z eksplantów podwzgórza pobranych do badań w fazie proestrus cyklu estralnego szczura. Nie stwierdzono tego efektu w innych fazach cyklu. Wykazano również, że neurony oreksynowe mają ścisły kontakt z neuronami GnRH w podwzgórzu owcy, a ponadto receptor leptyny jest obecny w większości neuronów oreksynowych (40).
Leptyna może działać bezpośrednio na komórki przysadki stymulując uwalnianie LH i FSH (41). W kontroli uwalniania gonadotropin z komórek przysadki przypisuje się coraz większą rolę lokalnie syntetyzowanej leptynie działającej poprzez mechanizmy regulacyjne para- i/lub autokrynne (42). Ostatnio pojawiły się niezmiernie interesujące dane o stymulującym działaniu GnRH na ekspresję genu kodującego leptynę, manifestującym się wzrostem ilości mRNA leptyny w komórkach przysadki (43).
in vitro sugerują, że leptyna jest raczej inhibitorem steroidogenezy zarówno w komórkach ziarnistych jajnika szczura (48), bydła (46) oraz ludzi (49), jak i w komórkach warstwy tekalnej (46, 50). Wydaje się, że jest to wpływ pośredni poprzez osłabienie pobudzających efektów gonadotropin i/lub insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-I) na proces steroidogenezy. Po dodaniu leptyny do hodowli komórek jajnika obserwuje się spadek uwalniania estradiolu (48) i progesteronu (46). Obecność leptyny stwierdzono też w oocytach, jak również w komórkach embrionalnych fazy przedimplantacyjnej (51).
W badaniach in vivo wykazano, że podawanie przeciwciał przeciwko leptynie podczas wczesnej fazy folikularnej powodowało wzrost sekrecji estradiolu z jajnika. Infuzja niskich dawek leptyny bezpośrednio do tętnicy jajnikowej znacząco obniżała sekrecję estradiolu. Natomiast wysokie dawki leptyny, będące odpowiednikiem hiperfizjologicznego poziomu leptyny we krwi, nie wpływały na sekrecję estradiolu z jajnika szczura.
Należy zaznaczyć, że estrogeny jajnikowe, a szczególnie estradiol, stymulują uwalnianie leptyny z komórek tkanki tłuszczowej. Obserwuje się trzykrotnie wyższe stężenia leptyny we krwi u kobiet niż u mężczyzn (52). Różnica ta jest znacznie większa niż mogłaby wynikać z różnicy w zawartości tkanki tłuszczowej między płciami. Wyższy poziom leptyny we krwi u kobiet niż u mężczyzn obserwowany jest od okresu dojrzewania, poprzez okres rozrodczy, aż do wieku podeszłego (53, 54). Ponadto u kobiet stężenie leptyny we krwi zmienia się w cyklu płciowym i jest najwyższe w fazie pęcherzykowej cyklu miesięcznego. W okresie postmenopauzalnym poziom leptyny zmniejsza się równolegle do zmniejszającej się ilości estrogenów uwalnianych przez jajnik (55). Również po operacji usunięcia jajników dochodzi do istotnego spadku wydzielania leptyny (56).
Dotychczas zgromadzone dane literaturowe sugerują, że leptyna poprzez mechanizm endokrynny, jak również parakrynny oraz autokrynny uczestniczy w kontroli aktywności osi podwzgórze-przysadka-jajnik, stanowiąc tym samym istotny czynnik kontroli funkcji rozrodczych.

Praca finansowana w ramach projektu CMKP nr 501-1-1-28-33/05
Piśmiennictwo
1. Frisch R.E., McArther J.W.: Menstrual cycles: fatness as a determinant of minimum weight for height necessary for their maintenance or onset. Science 1974;185: 949-51.
2. Frisch R.E.: The right weight: body fat, menarche and ovulation. Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol., 1990; 4: 419-39.
3. Grinspoon S., Gulick T., et al.: Serum leptin levels in women with anorexia nervosa. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996; 81: 3861-63.
4. Zhang Y., Proenca R., et al.: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372; 425-32.
5. Green E.D., Maffei M., et al.: The human obese (OB) gene: RNA expression pattern and mapping on the physical, cytogenetic, and genetic maps of chromosome 7. Genome Res., 1995; 5: 5-12.
6. Moschos S., Chan J.L., Mantzoros C.S.: Leptin and reproduction: a review. Fertil Steril 2002; 77: 433-44.
7. Tartaglia L.A., Dembski M., et al.: Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell. 1995; 83: 1263-71.
8. Lee G.H., Proenca R., et al.: Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature 1996; 370: 632-35.
9. Cioffi J.A., Shafer A.W., et al.: Novel B219/OB receptor isoform: possible role of leptin in hematopoesis and reproduction. Nature Med., 1996; 2; 585-89.
10. Ghilardi N., Ziegler S., et al.: Defective STAT signaling by the leptin receptor in diabetic mice. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1996; 93: 6231-35.
11. Stahl N., Farruggella T.J., et al.: Choice of STATs and other substrates specified by modular tyrosine-based motifs in cytokine receptors. Sciences 1995; 267: 1349-53.
12. Takahashi Y., Okimura Y., et al.: Leptin induces tyrosine phosphorylation of cellular proteins including STAT-1 in human renal adenocarcinoma cells, ACHN. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996; 228: 859-64.
13. Baumann H., Morella K.K., et al.: The full-length leptin receptor has signaling capabilities of interleukin 6-type cytokine receptors. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1996; 93: 8374-8.
14. White D.W., Kuropatwinski K.K., et al.: Leptin receptor (Ob-R) signaling. Cytoplasmic domain mutational analysis and evidence for receptor homooligomerization. J. Biol. Chem., 1997; 272: 4065-71.
15. Fruhbeck G.: Intracellular signaling pathways activated by leptin. Biochem. J., 2006; 393: 7-20.
16. Bjorbaek C., Uotani S., et al.: Divergent signaling capacities of the long and short isoforms of the leptin receptor. J. Biol. Chem., 1997; 272: 32686-95.
17. Murakami T., Yamashita T., et al.: A short form of leptin receptor performs signal transduction. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997; 231: 26-9.
18. Yamashita T., Murakami T., et al.: Leptin receptor signal transduction: OBRa and OBRb of fa type. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998; 246: 752-9.
19. Guan X.M., Hess J.F., et al.: Differential expression of mRNA for leptin receptor isoforms in the rat brain. Moll. Cell. Endocrinol., 1997; 133, 1-7.
20. Fei H., Okano H.J., et al.: Anatomic localization of alternatively spliced lepton receptors (Ob.-R) in mouse brain and other tissues. Proc. Natl. Acsd. Sci., USA 1997; 94, 7001-5.
21. Funahashi H., Takenoya F., et al.: Hypothalamic neural networks and feeding-related peptides involved in the regulation of feeding. Anat. Sci. Int., 2003; 78: 123-38.
22. Cioffi J.A., Shafer A.W., et al.: Novel B219/OB receptor isoforms: possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction. Nat. Med., 1996:; 2: 585-9.
23. Chehab F.F., Lim M.E., Lu R.: Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin. Nat. Genet., 1996: 12: 318-20.
24. Farooqi J.S., Jebb S.A., et al.: Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N. Engl. J. Med., 1999; 341: 879-84.
25. Ahima R.S., Dushay J., et al.: Leptin accelerates the onset of puberty in normal female mice. J. Clin. Invest., 1997; 99: 391-5.
26. Cheung C.C., Thornton J.E., et al.: Leptin is a metabolic gate for the onset of puberty in the female rat. Endocrinology 1996; 138: 855-88.
27. Cheung C.C., Thornton J.E., et al.: A reassessment of leptin´s role in triggering the onset of puberty in the rat and mouse. Neuroendocrinology 2001; 74: 12-21.
28. Yura S., Ogawa Y., et al.: Accelerated puberty and late onset hypothalamic hypogonadism in female transgenic skinny mice overexpressing leptin. J. Clin. Invest., 2000; 105: 749-55.
29. Nagadani S., Guthikonda P., et al.: Evidence for GnRH regulation by leptin: leptin administration prevents reduced pulsatile LH secretion during fasting. Neuroendocrinology 1998; 76: 370-6.
30. Yu W.H., Kimura M., et al.: Role of leptin in hypothalamic-pituitary function. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1997; 94: 1023-8.
31. Magni P., Vettor R., et al.: Expression of a leptin receptor in immortalized gonadotropin-releasing hormone-secreting neurons. Endocrinology 1999; 140: 1581-5.
32. Cunningham M.J., Clifton D.K., Steiner R.A.: Leptin´s action on the reproductive axis: perspectives and mechanisms. Biol. Reprod., 1999; 60: 216-22.
33. Lopez M., Seoane L., et al.: Leptin regulation of prepro-orexin and orexin receptor mRNA levels in the hypothalamus. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000; 269: 41-5.
34. Kiess W., Blum W.F., Aubert M.L.: Leptin, puberty and reproductive function: lessons from animal studies and observations in humans. Eur. J. Endocrinol., 1998; 138: 26-9.
35. Zammaretti F., Panzica G.C., Eva C.: Fasting, leptin treatment, and glucose administration differentially regulate Y1 receptor gene expression in the hypothalamus of transgenic mice. Endocrinology 2001; 142: 3774-82.
36. Mercer J.G., Hoggard N., et al.: Coexpression of leptin receptor and preproneuropeptide Y mRNA in arcuate nucleus of mouse hypothalamus. J. Neuroendocrinol., 1996; 8: 733-5.
37. Catzeflis C., Pierroz D.D., et al.: Neuropeptide Y administered chronically into the lateral ventricle profoundly inhibits both the gonadotropic and the somatotropic axis in intact adult female rats. Endocrinology 1993; 132: 224-34.
38. Raposinho P.D., Broqua P., et al.: Evidence that the inhibition of LH secretion exerted by central administration of Neuropeptide Y (NPY) in the rat is predominantly mediated by the NPY-Y5 receptor subtype. Endocrinology 1999; 140: 4046-55.
39. Hakansson M., de Lecea L., et al.: Leptin receptor- and STAT3-immunoreactivities in hypocretin/orexin neurons of the lateral hypothalamus. J. Neuroendocrinol., 1999; 11: 653-63.
40. Iqbal J., Pompolo S., et al.: Evidence that Orexin-containing neurons provide direct input to Gonadotropin-Releasing Hormone neurons in the ovine hypothalamus. J. Neuroendocrinol., 2001; 13: 1033-41.
41. Ogura K., Irahara M., et al.: Effects of leptin on secretion of LH and FSH from primary cultured female pituitary cells. Europ. J. Endocrinol., 2001; 144: 653-8.
42. Popovic V., Damjanovic S., et al.: Leptin and the pituitary. Pituitary 2001; 4: 7-14.
43. Akhter N., Johnson B.W., et al.: Anterior Pituitary Leptin Expression Changes in Different Reproductive States: In Vitro Stimulation by Gonadotropin-releasing Hormone. J. Histochem. Cytochem., 2007; 55: 151-66.
44. Karlsson C., Lindell K., et al.: Expression of Functional Leptin Receptors in the Human Ovary. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 4144-8.
45. Cioffi J.A., Van-Blerkom J., et al.: The expression of leptin and its receptors in pre-ovulatory human follicles. Mol. Hum. Reprod. 1997; 3: 467-72.
46. Spicer L.J., Francisco C.C.: The adipose obese gene product, leptin: evidence of a direct inhibitory role in ovarian function. Endocrinology 1997; 138: 3374-9.
47. Spicer L.J., Francisco C.C.: Adipose gene product, leptin, inhibits bovine ovarian thecal cell steroidogenesis. Biol. Reprod., 1998; 58: 207-12.
48. Zachow R.J., Magoffin D.A.: Direct intraovarian effects of leptin: impairment of the synergistic action of insulin-like growth factor-I on follicle-stimulating hormone-dependent estradiol 17 β production by rat granulose cells. Endocrinology 1997; 138: 847-52.
49. Brannian J.D., Zhao Y., Mc Elroy M.: Leptin inhibits gonadotrophin-stimulated granulose cell progesterone production by antagonizing insulin action. Hum. Reprod., 1999; 14: 1445-8.
50. Agarwal S.K., Vogel K., Magoffin D.A.: Leptin antagonizes IGF-I augmentation of FSH-stimulated oestradiol production in human granulose cells. J. Endocrinol. Metab., 1999; 84: 1072-6.
51. Antczak M., Van Blerkom J.: Oocytes influence on early development: the regulatory proteins leptin and STAT3 are polarized in mouse and human oocytes and differentially distributed within the cells of the preimplantation stage embryo. Mol. Hum. Reprod., 1997; 3: 1067-86.
52. Ostlund R.E., Yang J.W., et al.: Relation between plasma leptin concentration and body fat, gender, diet, age, and metabolic covariates. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996; 81: 3909-13.
53. Rosenbaum M., Nicolson M., et al.: Effects of gender, body composition, and menopause on plasma concentrations of leptin. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996; 81: 3424-7.
54. Garcia Mayor R.V., Andrade M.A., et al.: Serum leptin levels in normal children: relationship to age, gender, body mass index, pituitarygonadal hormones, and pubertal stage. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 2849-55.
55. Shimizu H., Shimomura Y., et al.: Estrogen increases in vivo leptin production in rats and human subjects. J. Endocrinol., 1997; 154: 285-92.
56. Yoneda N., SaitoS., et al.: The influence of ovariectomy on ob gene expression in rats. Horm Metab Res 1998; 30: 263-5.
otrzymano: 2007-04-16
zaakceptowano do druku: 2007-07-10

Adres do korespondencji:
*Ewa Wolińska-Witort
Zakład Neuroendokrynologii Klinicznej
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego
ul. Marymoncka 99/103, 01-813 Warszawa
tel.: (0-22) 569-38-50, fax: (0-22) 569-38-59
e-mail: zaklad.neuroendokrynologii @cmkp.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 10/2007
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych