Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Postępy Nauk Medycznych » 11/2007 » Receptory H1, H2, H3, H4 i leki antyhistaminowe
- reklama -
Ski Spa - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 11/2007, s. 453-455
*Edward Zawisza, Jan Bardadin

Receptory H1, H2, H3, H4 i leki antyhistaminowe

H1, H2, H3, H4 receptor and antihistamine drugs
Poradnia Chorób Zapalnych i Alergicznych, Oddział Laryngologiczny, Szpital Bielański
Kierownik Oddziału: dr. n. med. Jan Bardadin
Kierownik Poradni: prof. dr hab. med. Edward Zawisza
Streszczenie
Zarówno leki antyhistaminowe I generacji, jak i II generacji są skuteczne w leczeniu objawów alergii. I mimo, że większość nich wykazuje działanie uspokajające to szereg badań wykazuje, że niektóre z nich posiadają znaczące działanie pobudzające. Należy do nich: terfenadyna, ebastyna, fexofenadyna i desloratadyna.
Summary
I and II generation of antihistamines are effective to control of allergic symptoms. Whereas antihistamines are generally known for their sedative side effects, several studies also found mild stimulating effects on performance for the H1-antagonists: terfenadine, ebastine, fexofenadine and desloratadyne.
Wprowadzenie
Badania wykazały, że działanie histaminy powstaje na skutek pobudzenia 4 receptorów histaminowych (H1, H2, H3, i H4). Są one ulokowane na różnych tkankach odpowiadających za efekt histaminowy. Pobudzenie receptora H1 prowadzi do skurczu mięśni gładkich, rozszerzenia naczyń krwionośnych i następowego spadku ciśnienia, zwiększenie wydzielanie śluzu na błonach śluzowych oraz zwiększenie napięcia układu parasympatycznego. Stymulacja receptora H2 zwiększa wydzielanie śluzu na błonach śluzowych oraz zwiększanie napięcia układu parasympatycznego. Stymulacja receptora H2 zwiększa wydzielanie soku żołądkowego, oraz podobnie jak stymulacja H1 nasila wydzielanie gruczołów surowiczo-śluzowych dróg oddechowych. Pobudzenie receptora H3 reguluje na zasadzie autokrynnej syntezy histaminy i uwalniania jej z tkanki nerwowej. Odkryty niedawno receptor H4 jest rozlokowany głównie w układzie immunologicznym. Jego ekspresja jest uzależniona od działania interleukiny 10 i 13.
Szereg bezpośrednich studiów mutagenetycznych dało podstawy do opracowania molekularnego modelu połączenia histaminy i histaminoergicznych antagonistów receptorów H1 i H2.
Wszystkie receptory histaminowe należą do związanych z białkiem G receptorów błonowych. W regionie poprzezbłonowym 3, receptora H1 występuje niezwykle konserwatywny aminokwas, kwas aspartamowy (pozycja aminokwasowa 107[3.32]).
Aminokwas ten w receptorze H2 zajmuje pozycję 98 [3.32]. Okolica tego aminokwasu odgrywa zasadniczą rolę w połączeniu histaminy i jej antagonistów do receptora H1 i H2.
W regionie poprzezbłonowym 3, receptora H3 w 114 pozycji kwasu aspartamowego [3.32] znajduje się miejsce do wiązania histaminy i jej antagonistów (1, 2).
Wewnętrzna aktywność receptorów histaminowych
Receptory histaminowe przenoszą bodźce ze środowiska zewnętrznego poprzez proteiny G. Do rodziny tych protein zaliczamy; białka Gq, Gs,i Gi/o. Stymulacja receptora H2 prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP w komórce. Natomiast stymulacja receptora H3 prowadzi do zahamowania produkcji cAMP. Histamina działając na receptor H4 zwiększa poziom wewnątrzkomórkowego wapnia. Wszystkie receptory histaminowe wykazują konstytucyjną (spontaniczną) aktywność niezależną od bodźców zewnętrznych (agonistów) tzn. mogą one regulować wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP i Ca++ bez stymulacji zewnętrznej (3).
Studia mutagenetyczne
W poprzezbłonowym regionie, TM3 występuje niezwykle konserwatywny aminokwas, kwas aspartamowy. W receptorze H1 zajmuje on pozycję 107, w receptorze H2 pozycję 98 a w receptorach H3 i H4 kolejną pozycję 114 i 94. Kwas ten jest konieczny do wiązania receptorów z ich ligandami (histamina i leki antyhistaminowe). Odbywa to się poprzez zaopatrzenie protonowej grupy aminowej ligandów w ujemny antyjon (negative counter – ion). Wykazano także, że do połączenia histaminy z receptorem H2 potrzebny jest także poprzezbłonkowy fragment TM5.
Aktywne aminokwasy takie jak Asparagina (receptora H2) w pozycji 186 i Glutamina receptora H4 w pozycji 187 tworzy pary jonowe z atomem azotu histaminy, jej antagonistów i agonistów. Natomiast tyramina fragmentu TM5 receptora H2 tworzy wiązanie z atomem azotu zawartym w cząsteczce histaminy (4).
Znaczenie kliniczne receptorów H3 i H4
Zasadniczym wskazaniem do stosowania antagonistów są zaburzenia poznawcze. W badaniach na zwierzętach ustalono, że antagoniści H3 znacznie poprawiają funkcje poznawcze i procesy pamięci. W klinice znalazłyby one zastosowanie w leczeniu ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), choroby Alzheimera, narkolepsji i niektórych form epilepsji.
U gryzoni stwierdzono, że antagoniści H3 znacznie zmniejszają ilość tkanki tłuszczowej w okolicy jamy brzusznej i tkance podskórnej. Istnieją różnice strukturalne pomiędzy antagonistami H3 działającymi na modelu otyłości gryzoni i antagonistami odpowiedzialnymi za poprawę pamięci i procesów poznawczych.
W rynologii i alergologii blokery H3 znajdujdą zastosowanie w zwalczaniu obrzęku błony śluzowej nosa. Stwierdzono, że H3 receptory zahamowują uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwowych błon śluzowych. Podanie antagonistów H3 zwiększa uwalnianie noradrenaliny. Prowadzi to do poprawy drożności błony śluzowej nosa.
Odkryty ostatnio receptor H4, ze względu na swoje znaczenie w regulacji układu immunologicznego znajdzie zastosowanie w terapii chorób alergicznych i astmie oskrzelowej (5, 6).
Leki antyhistaminowe H1
Są to leki, które odwracalnie i konkurencyjnie blokują receptory H1. Znoszą one, zatem działanie histaminy na receptor H1. Swoją budową przypominają budowę cząsteczki histaminy. Ze względu na czas ich odkrycia oraz właściwości fizykochemiczne dzielimy je na leki p-histaminowe I, II i III generacji.
Leki przeciwhistaminowe I generacji tzw. Klasyczne są pochodnymi diaryloalkiloamin (etylenodiaminy, aminoetardu, propyloaminy).
Szczególnie często stosowane są one w leczeniu świądu skóry występującego w przebiegu atopowego zapalenia skóry. Należą do nich: Difenhydramina, Karbinoksamina, Chlorfenyramina, Klemastyna i Dimetindem.
Z nich silne i długotrwałe działa Klemastyna (do 24 godzin). Natomiast Difenhydramina (Fenistil) ze względu na swoje działanie miejscowo znieczulające oraz przeciwświądowe wykorzystywany jest w terapii reakcji alergicznej wywołanej ukąszeniem owadów (komary). Lek działa jednak krótko (8 godzin) i należy go podawać 3-4 razy dziennie (8, 9).
Alkiloaminy
Najczęściej stosowanym lekiem tej grupy jest Prometazyna (Difergan). Działa on powolnie, ale długotrwale. W budowie swojej zbliżona jest do neuroleptyku fenotiazyny. Dlatego też wykazuje wyraźne działanie nasenne. Działa też przeciwcholinergicznie (suchość śluzówek), przeciwbólowo i przeciwwymiotnie.
Ze względu na to, że w przebiegu jej stosowania występuje wiele objawów ubocznych, rzadko jest stosowana w terapii chorób alergicznych. Do tej grupy należą cyproheptadyna. Oprócz działania antyhistaminowego wykazuje ona właściwości pobudzające łaknienie. Wynika to z jej przeciwserotoninowych właściwości. Doprowadza to pacjentów do zwiększenia masy ciała. Zaditen (Ketotifen) to lek o silnym długotrwałym działaniu przeciwhistaminowym. Hamuje on także degranulację komórki tucznej i bazofilów. W Polsce głównie stosowany w terapii chorób alergicznych u dzieci. W innych krajach a szczególnie w Japonii stosowany w terapii i profilaktyce astmy oskrzelowej. Loratadyna to nowoczesny lek przeciwalergiczny II generacji. Podobnie jak Zaditen blokuje uwalnianie mediatorów z k. tucznej i bazofilów oraz silnie wiąże się z receptorem H1. Ze względu na swoje działanie obwodowe nie wykazuje działania nasennego. Wynika to także z tego, że nie przenika ona przez barierę oponowo-naczyniową (9, 10).
Piperydyny
Nie przenikają one przez barierę naczyniowo-mózgową oraz nie blokują one receptorów cholinergicznych. Wprowadzone na przełomie lat 70 i 80 ubiegłego wieku stanowiły istotny postęp w leczeniu chorób alergicznych. Nie wywoływały one, bowiem senności.
Do grupy tej zaliczamy: terfenadynę (Teldane), ebastynę (Kestine), astemizol (Hismanal), mizolastynę (Mizollen). Jednak ze względu na objawy uboczne (przedłużenie odcinka P-Q, „taniec komór” serca), terfenadyna i astemizol w wielu krajach zostały wycofane z rynku. Metabolit terfenadyny posiadający wolną grupę karboksylową (kwas terfenadyno-karboksylowy) posiada silne właściwości przeciwhistaminowe bez wywoływania objawów ubocznych. Jest on dostępny na rynku pod nazwą telfast. Cechą charakterystyczną tego leku jest to, że działa podobnie silnie niezależnie od podanej dawki tzn. dawki 60 mg, 120 mg i 180 mg jednakowo tłumią reakcje alergiczne. Do pozytywnych cech tego leku należy stwierdzone ostatnio jego działanie pobudzające. Korzystnie działa on na procesy poznawcze i dlatego polecany jest dla uczniów i studentów w okresie sesji egzaminacyjnej. Lek ten praktycznie nie jest metabolizowany (<5%) (11).
Piperazyny
Najważniejszym przedstawicielem tej grupy jest cetyryzyna (Zyrtec). Jest metabolitem hydroksyzyny, pochodnym difenylometanu. Zamiast grupy hydroksylowej wprowadzono tzw. grupę karboksylową. Cetyryzyna przypomina swą budową leki przeciwhistaminowe I generacji, różni się od nich jednak obecnością grupy karboksylowej. Grupa ta uniemożliwia przejście cetyryzyny przez barierę naczyniowo-oponową. Cetyryzyna znalazła szerokie zastosowanie w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, pokrzywek i astmy atopowej. Wieloletnie jej stosowanie u dzieci z atopowym zapaleniem skóry zapobiega następowemu pojawianiu się kataru siennego i astmy oskrzelowej (badania ETAL). Do pochodnych piperyzyny zaliczamy także cyklizynę i meklozynę (12, 13).
Wskazówki kliniczne
Leki antyhistaminowe nie są skuteczne w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Dla opanowania nocnego świądu, charakterystycznego dla tej jednostki chorobowej, podajemy zwykle wieczorem lek antyhistaminowy I generacji. Wykorzystujemy tu jego działanie centralne a nie obwodowe. Podobnie też tzw. „klasyczne” polipy nosa nie są wskazaniem do stosowania leków antyhistaminowych. Praktycznie nie wykazują one żadnego działania swoistego w tej jednostce chorobowej. Także w triadzie Samtera (polipy nosa, nadwrażliwość na aspirynę, astma oskrzelowa), antyhistaminiki nie są skuteczne.
Także astma oskrzelowa tzw. endogenna (infekcyjna) nie reaguje na antyhistaminiki. Na antyhistaminiki bardzo dobrze reagują wszystkie sezonowe, alergiczne nieżyty nosa i ostre pokrzywki. Dobrze także reagują całoroczne atopowe nieżyty górnych dróg oddechowych. Dużo słabiej reagują przewlekłe pokrzywki oraz tzw. astmy sienne (14, 15, 16).
Odkrycie receptorów H3 i H4 rozbudziło nadzieje do stosowania ich antagonistów w chorobach centralnego układu nerwowego. Rozległe badania przeprowadzone są aktualnie przez wiele firm farmaceutycznych. Blokery H3 i H4 (pochodne nieimidazolowe) znajdą zastosowanie w terapii choroby Alzheimera, ADHD (attention deficit hyperactivity disorden), narkolepsji, niektórych form padaczek oraz otyłości.
Pobudzenie receptorów H3 hamuje uwalnianie noradrenaliny z zakończeń układu sympatycznego. Zastosowanie blokerów H3 będzie prowadziło do zwiększonej drożności nosa. A połączenie ich z blokerami H1 znacznie poprawi jakość życia pacjentów cierpiących na alergiczny nieżyt nosa. Receptor H4 odgrywa kluczową rolę w procesach zapalnych astmy oskrzelowej oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Podawanie blokerów H4 poprawi znacznie rokowania w tych chorobach (17, 18, 19).
Piśmiennictwo
1. Pertz HH, et al.: Structure activity relationships of histamine H1 – receptor agonists. Mini. Rev. Med. Chem., 2004; 4, 935-940.
2. Strader CD, Monsma JRFJ: Molecular modelling and site – specefic mutagenesis of the histamine – binding site of the histamine H4 receptor. Mol. Pharmacol., 2004; 62, 38-47.
3. Cowart M, et al.: Medicinal and biological properties of non – imidazole H3 – antagonists. Mini-Rev. Med. Chem., 2002; 4, 979-992.
4. Hough LB: Genomics meets histamine receptors: new subtypes, new receptors. Mol. Pharm., 2001; 59, 415-419.
5. Jablonowski JA. et al.: The histamine H4 receptor and potential therapeutic uses for H4 receptor ligands. Mini-Rev. Med. Chem., 2004; 4, 993-1000.
6. Ganellin CR, et al.: Synthesis of potent non-imidazole histamine H3 – receptor antagonists. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998; 331, 395-404.
7. Simons FE, et al.: A double-blind, single-dose, crossover comparison of cetirizine, terfenadine, loratadine, astemizole, and chlorpheniramine versus placebo: suppressive effects on histamine-induced wheals and flares during 24 hours in normal subjects. J. Allergy Clin. Immunol., 1990; 86: 540-547.
8. Wood-Baker R, Holgate ST: The comparative actions and adverse effect profile of single doses of H1-receptor antihistamines in the airways and skin of subjects with asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1993; 91: 1005-1014.
9. Coulie PJ, et al.: Pharmacologic modulation by cetirizine 2HCl and loratadine of the histamine-induced skin reaction in mice and in humans. Drug. Dev. Res., 1989; 17: 199-206.
10. Purohit A, et al.: Consistency and efficacy of cetirizine 10 mg vs ebastine 20 mg at 4 hours on skin reactivity. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1999, 55: 589-592.
11. Grant JA, et al.: A double-blind, single-dose, crossover comparison of cetirizine, ebastine, epinastine, fexofenadine, terfenadine, and loratadine versus placebo: suppression of histamine-induced wheal and flare response for 24 h in healthy male subjects. Allergy 1999; 54: 700-707.
12. Frossard N, et al.: Onset of action in the nasal antihistaminic effect of cetirizine and loratadine in patients with allergic rhinitis. Allergy 1997; 52: 205-209.
13. Simons FE, Simons KJ: Peripheral H1-blockade effect of fexofenadine. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1997; 79: 530-532.
14. Monroe EW, et al: Appraisal of the validity of histamine-induced wheal and flare to predict the clinical efficacy of antihistamines. J. Allergy Clin. Immunol., 1997; 99: 798-806.
15. Day JH, et al.: Onset of action and efficacy of terfenadine, astemizole, cetirizine and loratadine for the relief of symptoms of allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: 163-172.
16. Frossard N, et al.: The nasal effect of cetirizine and loratadine at 24 hours in patients with allergic rhinitis. Am. J. Ther., 1998; 5: 307-311.
17. Stark H, et al.: The histamine H3 receptor and its ligands. Progr. Med. Chem., 2001; 38, 279-308.
18. Schwartz JC: Histamine as a transmitter in the brain. Life Sciences, 1975; 17, 503-518.
19. Morisset S, et al.: High constitutive activity of the native H3 receptor regulates histamine neurons in the brain. Nature, 2000; 408, 860-864.
otrzymano: 2007-04-26
zaakceptowano do druku: 2007-07-30

Adres do korespondencji:
*Edward Zawisza
Poradnia Chorób Zapalnych i Alergicznych Oddział Laryngologiczny Szpital Bielański
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
tel.: (0-22) 569-04-56
e-mail: edward.4085951@pharmanet.com.pl

Postępy Nauk Medycznych 11/2007
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
- reklama -
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies