漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 11/2007, s. 453-455
*Edward Zawisza, Jan Bardadin
Receptory H1, H2, H3, H4 i leki antyhistaminowe
H1, H2, H3, H4 receptor and antihistamine drugs
Poradnia Chor贸b Zapalnych i Alergicznych, Oddzia艂 Laryngologiczny, Szpital Biela艅ski
Kierownik Oddzia艂u: dr. n. med. Jan Bardadin
Kierownik Poradni: prof. dr hab. med. Edward Zawisza
Streszczenie
Zar贸wno leki antyhistaminowe I generacji, jak i II generacji s膮 skuteczne w leczeniu objaw贸w alergii. I mimo, 偶e wi臋kszo艣膰 nich wykazuje dzia艂anie uspokajaj膮ce to szereg bada艅 wykazuje, 偶e niekt贸re z nich posiadaj膮 znacz膮ce dzia艂anie pobudzaj膮ce. Nale偶y do nich: terfenadyna, ebastyna, fexofenadyna i desloratadyna.
Summary
I and II generation of antihistamines are effective to control of allergic symptoms. Whereas antihistamines are generally known for their sedative side effects, several studies also found mild stimulating effects on performance for the H1-antagonists: terfenadine, ebastine, fexofenadine and desloratadyne.
Wprowadzenie
Badania wykaza艂y, 偶e dzia艂anie histaminy powstaje na skutek pobudzenia 4 receptor贸w histaminowych (H1, H2, H3, i H4). S膮 one ulokowane na r贸偶nych tkankach odpowiadaj膮cych za efekt histaminowy. Pobudzenie receptora H1 prowadzi do skurczu mi臋艣ni g艂adkich, rozszerzenia naczy艅 krwiono艣nych i nast臋powego spadku ci艣nienia, zwi臋kszenie wydzielanie 艣luzu na b艂onach 艣luzowych oraz zwi臋kszenie napi臋cia uk艂adu parasympatycznego. Stymulacja receptora H2 zwi臋ksza wydzielanie 艣luzu na b艂onach 艣luzowych oraz zwi臋kszanie napi臋cia uk艂adu parasympatycznego. Stymulacja receptora H2 zwi臋ksza wydzielanie soku 偶o艂膮dkowego, oraz podobnie jak stymulacja H1 nasila wydzielanie gruczo艂贸w surowiczo-艣luzowych dr贸g oddechowych. Pobudzenie receptora H3 reguluje na zasadzie autokrynnej syntezy histaminy i uwalniania jej z tkanki nerwowej. Odkryty niedawno receptor H4 jest rozlokowany g艂贸wnie w uk艂adzie immunologicznym. Jego ekspresja jest uzale偶niona od dzia艂ania interleukiny 10 i 13.
Szereg bezpo艣rednich studi贸w mutagenetycznych da艂o podstawy do opracowania molekularnego modelu po艂膮czenia histaminy i histaminoergicznych antagonist贸w receptor贸w H1 i H2.
Wszystkie receptory histaminowe nale偶膮 do zwi膮zanych z bia艂kiem G receptor贸w b艂onowych. W regionie poprzezb艂onowym 3, receptora H1 wyst臋puje niezwykle konserwatywny aminokwas, kwas aspartamowy (pozycja aminokwasowa 107[3.32]).
Aminokwas ten w receptorze H2 zajmuje pozycj臋 98 [3.32]. Okolica tego aminokwasu odgrywa zasadnicz膮 rol臋 w po艂膮czeniu histaminy i jej antagonist贸w do receptora H1 i H2.
W regionie poprzezb艂onowym 3, receptora H3 w 114 pozycji kwasu aspartamowego [3.32] znajduje si臋 miejsce do wi膮zania histaminy i jej antagonist贸w (1, 2).
Wewn臋trzna aktywno艣膰 receptor贸w histaminowych
Receptory histaminowe przenosz膮 bod藕ce ze 艣rodowiska zewn臋trznego poprzez proteiny G. Do rodziny tych protein zaliczamy; bia艂ka Gq, Gs,i Gi/o. Stymulacja receptora H2 prowadzi do zwi臋kszenia st臋偶enia cAMP w kom贸rce. Natomiast stymulacja receptora H3 prowadzi do zahamowania produkcji cAMP. Histamina dzia艂aj膮c na receptor H4 zwi臋ksza poziom wewn膮trzkom贸rkowego wapnia. Wszystkie receptory histaminowe wykazuj膮 konstytucyjn膮 (spontaniczn膮) aktywno艣膰 niezale偶n膮 od bod藕c贸w zewn臋trznych (agonist贸w) tzn. mog膮 one regulowa膰 wewn膮trzkom贸rkowe poziomy cAMP i Ca++ bez stymulacji zewn臋trznej (3).
Studia mutagenetyczne
W poprzezb艂onowym regionie, TM3 wyst臋puje niezwykle konserwatywny aminokwas, kwas aspartamowy. W receptorze H1 zajmuje on pozycj臋 107, w receptorze H2 pozycj臋 98 a w receptorach H3 i H4 kolejn膮 pozycj臋 114 i 94. Kwas ten jest konieczny do wi膮zania receptor贸w z ich ligandami (histamina i leki antyhistaminowe). Odbywa to si臋 poprzez zaopatrzenie protonowej grupy aminowej ligand贸w w ujemny antyjon (negative counter – ion). Wykazano tak偶e, 偶e do po艂膮czenia histaminy z receptorem H2 potrzebny jest tak偶e poprzezb艂onkowy fragment TM5.
Aktywne aminokwasy takie jak Asparagina (receptora H2) w pozycji 186 i Glutamina receptora H4 w pozycji 187 tworzy pary jonowe z atomem azotu histaminy, jej antagonist贸w i agonist贸w. Natomiast tyramina fragmentu TM5 receptora H2 tworzy wi膮zanie z atomem azotu zawartym w cz膮steczce histaminy (4).
Znaczenie kliniczne receptor贸w H3 i H4
Zasadniczym wskazaniem do stosowania antagonist贸w s膮 zaburzenia poznawcze. W badaniach na zwierz臋tach ustalono, 偶e antagoni艣ci H3 znacznie poprawiaj膮 funkcje poznawcze i procesy pami臋ci. W klinice znalaz艂yby one zastosowanie w leczeniu ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), choroby Alzheimera, narkolepsji i niekt贸rych form epilepsji.
U gryzoni stwierdzono, 偶e antagoni艣ci H3 znacznie zmniejszaj膮 ilo艣膰 tkanki t艂uszczowej w okolicy jamy brzusznej i tkance podsk贸rnej. Istniej膮 r贸偶nice strukturalne pomi臋dzy antagonistami H3 dzia艂aj膮cymi na modelu oty艂o艣ci gryzoni i antagonistami odpowiedzialnymi za popraw臋 pami臋ci i proces贸w poznawczych.
W rynologii i alergologii blokery H3 znajdujd膮 zastosowanie w zwalczaniu obrz臋ku b艂ony 艣luzowej nosa. Stwierdzono, 偶e H3 receptory zahamowuj膮 uwalnianie noradrenaliny z zako艅cze艅 nerwowych b艂on 艣luzowych. Podanie antagonist贸w H3 zwi臋ksza uwalnianie noradrenaliny. Prowadzi to do poprawy dro偶no艣ci b艂ony 艣luzowej nosa.
Odkryty ostatnio receptor H4, ze wzgl臋du na swoje znaczenie w regulacji uk艂adu immunologicznego znajdzie zastosowanie w terapii chor贸b alergicznych i astmie oskrzelowej (5, 6).
Leki antyhistaminowe H1
S膮 to leki, kt贸re odwracalnie i konkurencyjnie blokuj膮 receptory H1. Znosz膮 one, zatem dzia艂anie histaminy na receptor H1. Swoj膮 budow膮 przypominaj膮 budow臋 cz膮steczki histaminy. Ze wzgl臋du na czas ich odkrycia oraz w艂a艣ciwo艣ci fizykochemiczne dzielimy je na leki p-histaminowe I, II i III generacji.
Leki przeciwhistaminowe I generacji tzw. Klasyczne s膮 pochodnymi diaryloalkiloamin (etylenodiaminy, aminoetardu, propyloaminy).
Szczeg贸lnie cz臋sto stosowane s膮 one w leczeniu 艣wi膮du sk贸ry wyst臋puj膮cego w przebiegu atopowego zapalenia sk贸ry. Nale偶膮 do nich: Difenhydramina, Karbinoksamina, Chlorfenyramina, Klemastyna i Dimetindem.
Z nich silne i d艂ugotrwa艂e dzia艂a Klemastyna (do 24 godzin). Natomiast Difenhydramina (Fenistil) ze wzgl臋du na swoje dzia艂anie miejscowo znieczulaj膮ce oraz przeciw艣wi膮dowe wykorzystywany jest w terapii reakcji alergicznej wywo艂anej uk膮szeniem owad贸w (komary). Lek dzia艂a jednak kr贸tko (8 godzin) i nale偶y go podawa膰 3-4 razy dziennie (8, 9).
Alkiloaminy
Najcz臋艣ciej stosowanym lekiem tej grupy jest Prometazyna (Difergan). Dzia艂a on powolnie, ale d艂ugotrwale. W budowie swojej zbli偶ona jest do neuroleptyku fenotiazyny. Dlatego te偶 wykazuje wyra藕ne dzia艂anie nasenne. Dzia艂a te偶 przeciwcholinergicznie (sucho艣膰 艣luz贸wek), przeciwb贸lowo i przeciwwymiotnie.
Ze wzgl臋du na to, 偶e w przebiegu jej stosowania wyst臋puje wiele objaw贸w ubocznych, rzadko jest stosowana w terapii chor贸b alergicznych. Do tej grupy nale偶膮 cyproheptadyna. Opr贸cz dzia艂ania antyhistaminowego wykazuje ona w艂a艣ciwo艣ci pobudzaj膮ce 艂aknienie. Wynika to z jej przeciwserotoninowych w艂a艣ciwo艣ci. Doprowadza to pacjent贸w do zwi臋kszenia masy cia艂a. Zaditen (Ketotifen) to lek o silnym d艂ugotrwa艂ym dzia艂aniu przeciwhistaminowym. Hamuje on tak偶e degranulacj臋 kom贸rki tucznej i bazofil贸w. W Polsce g艂贸wnie stosowany w terapii chor贸b alergicznych u dzieci. W innych krajach a szczeg贸lnie w Japonii stosowany w terapii i profilaktyce astmy oskrzelowej. Loratadyna to nowoczesny lek przeciwalergiczny II generacji. Podobnie jak Zaditen blokuje uwalnianie mediator贸w z k. tucznej i bazofil贸w oraz silnie wi膮偶e si臋 z receptorem H1. Ze wzgl臋du na swoje dzia艂anie obwodowe nie wykazuje dzia艂ania nasennego. Wynika to tak偶e z tego, 偶e nie przenika ona przez barier臋 oponowo-naczyniow膮 (9, 10).
Piperydyny
Nie przenikaj膮 one przez barier臋 naczyniowo-m贸zgow膮 oraz nie blokuj膮 one receptor贸w cholinergicznych. Wprowadzone na prze艂omie lat 70 i 80 ubieg艂ego wieku stanowi艂y istotny post臋p w leczeniu chor贸b alergicznych. Nie wywo艂ywa艂y one, bowiem senno艣ci.
Do grupy tej zaliczamy: terfenadyn臋 (Teldane), ebastyn臋 (Kestine), astemizol (Hismanal), mizolastyn臋 (Mizollen). Jednak ze wzgl臋du na objawy uboczne (przed艂u偶enie odcinka P-Q, „taniec kom贸r” serca), terfenadyna i astemizol w wielu krajach zosta艂y wycofane z rynku. Metabolit terfenadyny posiadaj膮cy woln膮 grup臋 karboksylow膮 (kwas terfenadyno-karboksylowy) posiada silne w艂a艣ciwo艣ci przeciwhistaminowe bez wywo艂ywania objaw贸w ubocznych. Jest on dost臋pny na rynku pod nazw膮 telfast. Cech膮 charakterystyczn膮 tego leku jest to, 偶e dzia艂a podobnie silnie niezale偶nie od podanej dawki tzn. dawki 60 mg, 120 mg i 180 mg jednakowo t艂umi膮 reakcje alergiczne. Do pozytywnych cech tego leku nale偶y stwierdzone ostatnio jego dzia艂anie pobudzaj膮ce. Korzystnie dzia艂a on na procesy poznawcze i dlatego polecany jest dla uczni贸w i student贸w w okresie sesji egzaminacyjnej. Lek ten praktycznie nie jest metabolizowany (<5%) (11).
Piperazyny
Najwa偶niejszym przedstawicielem tej grupy jest cetyryzyna (Zyrtec). Jest metabolitem hydroksyzyny, pochodnym difenylometanu. Zamiast grupy hydroksylowej wprowadzono tzw. grup臋 karboksylow膮. Cetyryzyna przypomina sw膮 budow膮 leki przeciwhistaminowe I generacji, r贸偶ni si臋 od nich jednak obecno艣ci膮 grupy karboksylowej. Grupa ta uniemo偶liwia przej艣cie cetyryzyny przez barier臋 naczyniowo-oponow膮. Cetyryzyna znalaz艂a szerokie zastosowanie w leczeniu alergicznego nie偶ytu nosa, pokrzywek i astmy atopowej. Wieloletnie jej stosowanie u dzieci z atopowym zapaleniem sk贸ry zapobiega nast臋powemu pojawianiu si臋 kataru siennego i astmy oskrzelowej (badania ETAL). Do pochodnych piperyzyny zaliczamy tak偶e cyklizyn臋 i meklozyn臋 (12, 13).
Wskaz贸wki kliniczne
Leki antyhistaminowe nie s膮 skuteczne w leczeniu atopowego zapalenia sk贸ry. Dla opanowania nocnego 艣wi膮du, charakterystycznego dla tej jednostki chorobowej, podajemy zwykle wieczorem lek antyhistaminowy I generacji. Wykorzystujemy tu jego dzia艂anie centralne a nie obwodowe. Podobnie te偶 tzw. „klasyczne” polipy nosa nie s膮 wskazaniem do stosowania lek贸w antyhistaminowych. Praktycznie nie wykazuj膮 one 偶adnego dzia艂ania swoistego w tej jednostce chorobowej. Tak偶e w triadzie Samtera (polipy nosa, nadwra偶liwo艣膰 na aspiryn臋, astma oskrzelowa), antyhistaminiki nie s膮 skuteczne.
Tak偶e astma oskrzelowa tzw. endogenna (infekcyjna) nie reaguje na antyhistaminiki. Na antyhistaminiki bardzo dobrze reaguj膮 wszystkie sezonowe, alergiczne nie偶yty nosa i ostre pokrzywki. Dobrze tak偶e reaguj膮 ca艂oroczne atopowe nie偶yty g贸rnych dr贸g oddechowych. Du偶o s艂abiej reaguj膮 przewlek艂e pokrzywki oraz tzw. astmy sienne (14, 15, 16).
Odkrycie receptor贸w H3 i H4 rozbudzi艂o nadzieje do stosowania ich antagonist贸w w chorobach centralnego uk艂adu nerwowego. Rozleg艂e badania przeprowadzone s膮 aktualnie przez wiele firm farmaceutycznych. Blokery H3 i H4 (pochodne nieimidazolowe) znajd膮 zastosowanie w terapii choroby Alzheimera, ADHD (attention deficit hyperactivity disorden), narkolepsji, niekt贸rych form padaczek oraz oty艂o艣ci.
Pobudzenie receptor贸w H3 hamuje uwalnianie noradrenaliny z zako艅cze艅 uk艂adu sympatycznego. Zastosowanie bloker贸w H3 b臋dzie prowadzi艂o do zwi臋kszonej dro偶no艣ci nosa. A po艂膮czenie ich z blokerami H1 znacznie poprawi jako艣膰 偶ycia pacjent贸w cierpi膮cych na alergiczny nie偶yt nosa. Receptor H4 odgrywa kluczow膮 rol臋 w procesach zapalnych astmy oskrzelowej oraz reumatoidalnego zapalenia staw贸w. Podawanie bloker贸w H4 poprawi znacznie rokowania w tych chorobach (17, 18, 19).
Pi艣miennictwo
1. Pertz HH, et al.: Structure activity relationships of histamine H1 – receptor agonists. Mini. Rev. Med. Chem., 2004; 4, 935-940.
2. Strader CD, Monsma JRFJ: Molecular modelling and site – specefic mutagenesis of the histamine – binding site of the histamine H4 receptor. Mol. Pharmacol., 2004; 62, 38-47.
3. Cowart M, et al.: Medicinal and biological properties of non – imidazole H3 – antagonists. Mini-Rev. Med. Chem., 2002; 4, 979-992.
4. Hough LB: Genomics meets histamine receptors: new subtypes, new receptors. Mol. Pharm., 2001; 59, 415-419.
5. Jablonowski JA. et al.: The histamine H4 receptor and potential therapeutic uses for H4 receptor ligands. Mini-Rev. Med. Chem., 2004; 4, 993-1000.
6. Ganellin CR, et al.: Synthesis of potent non-imidazole histamine H3 – receptor antagonists. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998; 331, 395-404.
7. Simons FE, et al.: A double-blind, single-dose, crossover comparison of cetirizine, terfenadine, loratadine, astemizole, and chlorpheniramine versus placebo: suppressive effects on histamine-induced wheals and flares during 24 hours in normal subjects. J. Allergy Clin. Immunol., 1990; 86: 540-547.
8. Wood-Baker R, Holgate ST: The comparative actions and adverse effect profile of single doses of H1-receptor antihistamines in the airways and skin of subjects with asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1993; 91: 1005-1014.
9. Coulie PJ, et al.: Pharmacologic modulation by cetirizine 2HCl and loratadine of the histamine-induced skin reaction in mice and in humans. Drug. Dev. Res., 1989; 17: 199-206.
10. Purohit A, et al.: Consistency and efficacy of cetirizine 10 mg vs ebastine 20 mg at 4 hours on skin reactivity. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1999, 55: 589-592.
11. Grant JA, et al.: A double-blind, single-dose, crossover comparison of cetirizine, ebastine, epinastine, fexofenadine, terfenadine, and loratadine versus placebo: suppression of histamine-induced wheal and flare response for 24 h in healthy male subjects. Allergy 1999; 54: 700-707.
12. Frossard N, et al.: Onset of action in the nasal antihistaminic effect of cetirizine and loratadine in patients with allergic rhinitis. Allergy 1997; 52: 205-209.
13. Simons FE, Simons KJ: Peripheral H1-blockade effect of fexofenadine. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1997; 79: 530-532.
14. Monroe EW, et al: Appraisal of the validity of histamine-induced wheal and flare to predict the clinical efficacy of antihistamines. J. Allergy Clin. Immunol., 1997; 99: 798-806.
15. Day JH, et al.: Onset of action and efficacy of terfenadine, astemizole, cetirizine and loratadine for the relief of symptoms of allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: 163-172.
16. Frossard N, et al.: The nasal effect of cetirizine and loratadine at 24 hours in patients with allergic rhinitis. Am. J. Ther., 1998; 5: 307-311.
17. Stark H, et al.: The histamine H3 receptor and its ligands. Progr. Med. Chem., 2001; 38, 279-308.
18. Schwartz JC: Histamine as a transmitter in the brain. Life Sciences, 1975; 17, 503-518.
19. Morisset S, et al.: High constitutive activity of the native H3 receptor regulates histamine neurons in the brain. Nature, 2000; 408, 860-864.
otrzymano: 2007-04-26
zaakceptowano do druku: 2007-07-30

Adres do korespondencji:
*Edward Zawisza
Poradnia Chor贸b Zapalnych i Alergicznych Oddzia艂 Laryngologiczny Szpital Biela艅ski
ul. Ceg艂owska 80, 01-809 Warszawa
tel.: (0-22) 569-04-56
e-mail: edward.4085951@pharmanet.com.pl

Post阷y Nauk Medycznych 11/2007
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych