Racjonalna empiryczna terapia antybiotykowa zakażeń w oddziale intensywnej terapii – wstępna ocena przydatności kalkulacji matematycznej

Antybiotyki stanowią najbardziej istotny element przyczynowej terapii zakażeń. Zastosowanie odpowiednio szybko skutecznej antybiotykoterapii, pozwalającej opanować w krótkim czasie ciężkie zakażenie u chorego w stanie zagrożenia życia, niejednokrotnie przesądza o jego losach. Z drugiej strony szczególnie ciężki, często zagrażający bezpośrednio życiu przebieg płucnych, brzusznych a przede wszystkim ogólnoustrojowych zakażeń u pacjentów OIT nie pozwalający oczekiwać na wynik diagnostyki mikrobiologicznej zmusza do zastosowania terapii opartej na empirycznym doborze odpowiedniego antybiotyku. Wyboru dokonuje się w oparciu o dane zawierające rodzaj i miejsce zakażenia, nasilenie objawów klinicznych infekcji, analizę przebiegu choroby i znajomość specyficznej sytuacji mikrobiologicznej środowiska oddziału leczącego [5].

Dane z piśmiennictwa wskazują na częstą nieskuteczność empirycznego doboru antybiotyków u konkretnego pacjenta, a także na groźną tendencję do stymulacji oporności nabytej patogennych drobnoustrojów środowiska szpitalnego przez błędnie wybraną metodę chemioterapii infekcji bez uprzedniej diagnostyki mikrobiologicznej. Kollef i wsp. [6] w badaniu przeprowadzonym w oddziale kardiochirurgicznym wykazali, że błędnie wybrana antybiotykoterapia empiryczna stanowiła istotny czynnik ryzyka rozwoju zakażenia szpitalnego w okresie pooperacyjnym.

W empirii stosuje się najczęściej antybiotyki bakteriobójcze, działające synergistycznie, o spektrum obejmującym wszystkie prawdopodobne czynniki mikrobiologiczne odpowiedzialne za zakażenia szpitalne w konkretnym OIT. Skład leków wskazanych w empirycznym leczeniu ciężkich zakażeń powinien być ustalany na podstawie analizy częstości izolacji poszczególnych szczepów bakteryjnych w oddziale i ich lekowrażliwości w przyjętym przedziale czasowym.

Celem pracy jest przedstawienie jednej z metod optymalizacji doboru antybiotyków do stosowania empirycznego u chorych z ciężkim zakażeniem w oparciu o równanie matematyczne opracowane przez zespół mikrobiologów kanadyjskich kierowany przez Blondeau oraz ocena przydatności tej metody w praktyce klinicznej OIT [7].

Przedstawiona przez Blondeau i wsp. [7] metoda jest próbą znalezienia zależności między udziałem poszczególnych drobnoustrojów w etiologii zakażeń a ich wrażliwością na leki przeciwbakteryjne. Kalkulację wykonuje się dla konkretnego szpitala/oddziału w wybranym okresie czasowym. Na podstawie wyników badań mikrobiologicznych konkretnego materiału określa się w nim procentowy udział częstości izolacji poszczególnych drobnoustrojów (wartość %I - incidence). Z kolei dla każdego z izolowanych drobnoustrojów określa się odsetek jego szczepów wrażliwych na poszczególne chemioterapeutyki. (wartość %S – succeptibility). Zależność tych dwóch wartości (współczynnik F) wylicza się z wzoru:

%I x %S

F (%) = -----

100

Współczynnik F oznacza się dla każdego drobnoustroju izolowanego z badanego materiału w odniesieniu do każdego badanego antybiotyku, a prawdopodobieństwo skuteczności terapeutycznej badanego antybiotyku w leczeniu konkretnego zakażenia jest sumą współczynników F obliczonych dla izolowanych z tego materiału drobnoustrojów.

Fs = F_bakt1 + F_bakt2 + F_bakt3 +... ......

Otrzymana w ten sposób sumaryczna wartość współczynnika Fs dla konkretnego antybiotyku wskazuje na przewidywaną jego skuteczność w zwalczaniu zakażeń diagnozowanych na podstawie badania mikrobiologicznego odpowiedniego materiału.

Wyliczona wartość (Fs/%Is) ilorazu sumarycznej wartości współczynnika Fs i sumarycznej częstości izolacji poszczególnych drobnoustrojów w badanym materiale (%Is = %I1 + %I2 + %I3....) obrazuje wyrażone w procentach prawdopodobieństwo skuteczności terapeutycznej antybiotyku wobec badanych, najczęściej izolowanych z danego materiału drobnoustrojów. Im wyższa wartość tego współczynnika, tym większe prawdopodobieństwo skuteczności badanego leku w zwalczaniu zakażenia miejsca odpowiadającego badanemu materiałowi.

Przykładowe wyliczenie oparte na przedstawionym rozumowaniu przedstawia tabela I. Obliczono w niej przewidywaną skuteczność terapeutyczną czterech antybiotyków dla pięciu najczęściej izolowanych z badanego materiału drobnoustrojów, stanowiących 85% wszystkich wykrytych patogenów. Z przeprowadzonej analizy wynika, że najwyższą skuteczność terapeutyczną dla zakażeń opisanych etiologicznie w przedstawiony sposób wykazuje antybiotyk nr 1 (F/%I = 97,3%) a najgorszą antybiotyk nr 4 (F/%I = 61,8%). Na podstawie takiej kalkulacji w sytuacji konieczności zastosowania antybiotykoterapii empirycznej, wybór powinien paść na antybiotyk nr 1.

Celem ustalenia optymalnych zasad doboru leków dla empirycznej antybiotykoterapii zakażeń różnych miejsc/ narządów/ układów analizy te należy wykonać w oparciu o wyniki badań mikrobiologicznych różnych badanych materiałów.

W oparciu o proponowaną przez Blondeau i wsp. [7] metodę dokonaliśmy kalkulacji przewidywanej skuteczności przeciwbakteryjnej różnych antybiotyków w empirycznym leczeniu zakażeń układu oddechowego i bakteriemii u pacjentów leczonych w I Klinice Anestezjologii i Intensywnej Terapii Śl AM. Podstawę do obliczeń stanowiły wyniki badań mikrobiologicznych wykonanych u pacjentów naszej kliniki w okresie od 1-01-1999 do 31-12-1999.

W 1999 r. leczono 306 chorych, wśród których zakażenia płuc rozpoznano u 70 tj. 22,6% a posocznicę z bakteremią u 22 tj. 7,18% pacjentów. W okresie od 01.01.1999 do 31.12.1999 wykonano łącznie 183 badania mikrobiologiczne krwi i 414 badań popłuczyn drzewa oskrzelowego.

Patologiczne szczepy bakteryjne izolowano w 66 (36,1%) próbkach krwi i w 338 (81,6%) próbkach treści z dróg oddechowych. Najczęściej występującymi szczepami wśród bakterii odpowiedzialnych za bakteriemię były Staphylococcus epidermidis oraz Staphylococcus aureus, natomiast najczęstsze patogeny występujące w drzewie oskrzelowym to Acinetobacter baumanii oraz Staphylococcus aureus. Dla każdego z tych materiałów dokonano analizy matematycznej metodą Blondeau i wsp., której wyniki przedstawiono w tabelach II i III.

Duże zróżnicowanie izolowanych bakterii i niewielka liczba dodatnich wyników badań mikrobiologicznych krwi jest przyczyną niskich wartości otrzymanych współczynników F dla większości antybiotyków. Spośród 66 izolowanych z krwi szczepów bakteryjnych do kalkulacji skuteczności antybiotykoterapii wybrano 5 występujących najczęściej, które łącznie stanowiły zaledwie 65% wszystkich uzyskanych z krwi patogenów (tab. II).

Trudność stanowił fakt zróżnicowanej, uwarunkowanej gatunkowo wrażliwości badanych szczepów na antybiotyki, według której dobierane były leki na paskach do badań lekowrażliwości. Ostatecznie przeprowadzono analizę z uwzględnieniem ośmiu najczęściej uwzględnianych antybiotyków. Zastosowane obliczenia wykazały, że najwyższej skuteczności leczenia empirycznego bakteriemii u pacjentów KIT należy oczekiwać przy zastosowaniu wankomycyny (F/I=72), ampicyliny z sulbaktamem (F/I=43,3) i kotrimoksazolu (F/I=60). Zwraca uwagę niska, mierzona wartością współczynnika F/I skuteczność imipenemu, oraz praktycznie zerowa skuteczność cefalosporyn III generacji (tab. II). Jest to wynikiem nieuwzględnienia tych leków w zestawach do oznaczania lekowrażliwości badanych Gram-dodatnich szczepów bakteryjnych metodą paskową stosowaną w naszym szpitalu.

W grupie zakażeń płucnych obliczenia oparliśmy o analizę lekowrażliwości sześciu najczęściej, bo aż w 67,2% izolowanych szczepów bakteryjnych z ogólnej liczby 338 pozytywnych posiewów popłuczyn oskrzelowych (tab. III). Wśród tych szczepów zdecydowanie przeważały pałeczki Gram-ujemne niefermentujące ( Acinetobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa) i z rodzaju Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli). Zbadano skuteczność ośmiu najczęściej uwzględnionych w badaniach lekowrażliwości i stosowanych praktycznie antybiotyków. Wyniki obliczeń wykazały najwyższe prawdopodobieństwo efektywności terapii empirycznej z zastosowaniem imipenemu (F/I =73,1%), netylmycyny (F/I =50,9%) i piperacyliny z tazobaktamem (F/I =50%) (tab. III). Są to antybiotyki najczęściej stosowane w empirycznej terapii ciężkich zakażeń płucnych w naszej klinice.

Chociaż empiryczna terapia antybiotykowa zakażeń powinna być stosowana w intensywnej terapii bardzo ostrożnie i tylko z istotnych wskazań, to w praktyce klinicznej sięga się do niej niejednokrotnie w przekonaniu o jej potencjalnej roli w ratowaniu chorych w stanie zagrożenia życia. Dotyczy to szczególnie zakażeń szpitalnych, związanych z inwazyjnymi metodami intensywnej terapii, których diagnostyka jest utrudniona, czas oczekiwania na wynik badania często zbyt długi, a różnicowanie między kolonizacją a zakażeniem czasem prawie niemożliwe.

Wskazania do zastosowania antybiotykoterapii empirycznej oparte są o przeświadczenie, że:

– zastosowanie odpowiedniej antybiotykoterapii istotnie zmieni przebieg i wynik zakażenia nabytego w trakcie hospitalizacji w OIT;

– wczesne włączenie leczenia przeciwbakteryjnego przyniesie zdecydowanie lepsze wyniki niż zastosowanie go po 24 – 48 godzinach od klinicznego rozpoznania zakażenia;

– korzyści z zastosowanej antybiotykoterapii empirycznej przewyższą niekorzystne skutki stymulowania oporności bakterii kolonizujących pacjenta i środowisko szpitalne oddziału.

Bezwzględnym warunkiem podjęcia empirycznego leczenia przeciwbakteryjnego jest uprzednie zabezpieczenie odpowiedniego materiału do badań mikrobiologicznych [5,8].

Wybór leków stosowanych w antybiotykoterapii empirycznej powinien być dokonywany w oparciu o wnikliwą ocenę objawów klinicznych, przebiegu choroby i dotychczasowego leczenia przeciwbakteryjnego, a także stan epidemiologiczny oddziału. W praktyce opiera się go o analizę wyników badań lekowrażliwości izolowanych w oddziale w określonym, najczęściej rocznym przedziale czasowym szczepów bakteryjnych [7]. Analiza ta nie uwzględnia najczęściej częstości izolacji różnych bakterii z różnorodnych materiałów poddanych badaniu mikrobiologicznego.

Empiryczną antybiotykoterapię w oddziale intensywnej terapii stosuje się najczęściej w leczeniu ciężkich zakażeń płucnych przebiegających z ostrą niewydolnością oddechową. Obowiązuje zasada stosowania kilku leków przeciwbakteryjnych o działaniu synergistycznym obejmującym szerokie spektrum działania najczęściej izolowane w danym oddziale szczepy bakterii chorobotwórczych.

Badania wielu autorów wykazały, że niewłaściwie dobrana wczesna antybiotykoterapia empiryczna jest istotnym czynnikiem pogarszającym rokowanie u tych chorych [9,10,11]. Alternatywna proponowana metoda empirycznego stosowania najsilniej działających antybiotyków z uwzględnieniem wankomycyny i karbapenemów niesie ze sobą ryzyko stymulacji szerokiej lekooporności oddziałowych szpitalnych szczepów kolonizujących [12]. W tej sytuacji proponowana przez Blondeau [7] metoda wyboru optymalnego zestawu leków przeciwbakteryjnych pierwszego rzutu oparta o analizę częstości udziału poszczególnych szczepów w etiologii różnych zakażeń oraz ich lekowrażliwość może okazać się cennym narzędziem wspomagającym decyzje kliniczne w tym zakresie.

W naszej praktyce klinicznej w leczeniu ciężkich bakteriemii unikamy antybiotykoterapii empirycznej i zawsze opieramy wybór leku w oparciu o badanie mikrobiologiczne. Wynik obliczeń wykonanych na podstawie danych z 1999 roku wskazujący na bardzo dużą różnorodność czynników etiologicznych bakteriemii i ich lekowrażliwości potwierdza słuszność tej polityki. Obliczona najwyższa skuteczność bakteriobójcza wankomycyny (F/I=72) wskazuje na antybiotyki polipeptydowe jako środki z wyboru w leczeniu empirycznym ciężkich posocznic z bakteriemią.

Nieco inaczej przedstawia się sytuacja leczenia przyczynowego ciężkich zakażeń płucnych z ostrą niewydolnością oddechową. U tych chorych wczesne zastosowanie skutecznej antybiotykoterapii często decyduje o szansach przeżycia, a diagnostyka mikrobiologiczna obarczona technicznymi trudnościami pobierania materiału do badania w większości przypadków wykazuje zakażenia mieszaną florą bakteryjną, często zmieniającą się w kolejnych próbach. Przeprowadzona na podstawie analizy wyników badań mikrobiologicznych popłuczyn drzewa oskrzelowego kalkulacja wykazała najwyższą skuteczność leczniczą penicylin z inhibitorami i netilmycyny, wskazując jednocześnie na brak efektywności cefalosporyn. Jest to istotny klinicznie wynik, który może wpłynąć na kształtowanie polityki antybiotykowej w naszej klinice.

Wykonane badania wymagają kontynuacji i będą nadal prowadzone w naszej klinice. Postaramy się sporządzać aktualne, oparte o dane mikrobiologiczne zestawienia wyliczonych współczynników efektywności leczniczej antybiotyków dla różnego rodzaju zakażeń i bieżąco kontrolować trafność uzyskiwanych wyników. Z przygotowanych w ten sposób kalkulacji można korzystać również w odniesieniu do jednego, najbardziej prawdopodobnego na podstawie przebiegu klinicznego choroby patogenu analizując wartości współczynników efektywności poszczególnych antybiotyków wyliczonych dla konkretnej bakterii. Należy podkreślić, że przedstawiona metoda jest tylko narzędziem pomocniczym, nie uwzględnia penetracji narządowej, działań niepożądanych i interakcji z innymi stosowanymi lekami, co trzeba bezwzględnie uwzględnić podejmując decyzje o wyborze antybiotykoterapii. Metoda ta jest przydatna tylko w odniesieniu do konkretnego miejsca – oddziału lub szpitala w określonym przedziale czasowym. Przewidujemy dokonanie podobnej analizy dla całej populacji pacjentów naszego szpitala. Podstawowym warunkiem jej ciągłego zastosowania jest właściwie prowadzona analiza mikrobiologiczna zakażeń rozpoznawanych u leczonych w szpitalu pacjentów w oparciu o badania prawidłowo pobranych materiałów.

1. Wybór chemioterapeutyków do wczesnego empirycznego leczenia ciężkich zakażeń w oddziale intensywnej terapii medycznej można wspomóc zastosowaniem matematycznego wyliczenia wskaźnika efektywności leczniczej uwzględniającego udział poszczególnych szczepów bakteryjnych w etiologii zakażeń i ich lekowrażliwość na poszczególne antybiotyki.

2. Warunkiem trafnego zastosowania w uzasadnionych przypadkach antybiotykoterapii empirycznej jest bieżąca wnikliwa analiza mikrobiologiczna zakażeń występujących w oddziale.