Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2000, s. 3-6
Zbigniew Gonciarz¹, Włodzimierz Mazur¹, Urszula Mazurek²
Lamiwudyna w leczeniu przewlekłych chorób wątroby spowodowanych wirusem zapalenia wątroby typu B
Lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B virus infection
¹Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Nr 5 w Sosnowcu
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gonciarz
²Katedra i Zakład Biochemii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Tadeusz Wilczok
Streszczenie
Lamivudine (3TC) is a dideoxynucleotide analogue with potent activity against HBV and HIV-1. Lamivudine is rapidly absorbed after oral administration; renal excretion is the major route of the drug elimination. About 70% of oral dose is eliminated unchanged by kidney. Lamivudine produced improvement both in biochemical and histopathological parameters in patients with chronic hepatitis B as well as in compensated and decompensated liver cirrhosis caused by HBV. Lamivudine supress viral replication. The standard dosage is 100 mg daily for at least 12 months. The efficacy of such therapy is comparable with these achieved by interferon alfa-2b treatment. The treatment is well tolerated and the drug may be used in patients with end-stage liver disease who are candidates for liver transplantation. Viral mutants with reduced sensitivity to lamivudine may appear after 8-9 months of treatment due to genetic variation in the YMDD locus of the HBV polymerase gene. Despite the occurence of such event the treatment should be continued
Summary
Lamiwudyna (3TC) należy do grupy analogów dwudezoksynukleotydowych o silnym działaniu przeciwwirusowym HBV i HIV-1. Około 70% dawki podanej doustnie wydala się w postaci niezmienionej przez nerki. Lamiwudyna znalazła zastosowanie w leczeniu chorób wątroby wywołanych wirusem zapalenia wątroby typu B: przewlekłego zapalenia i marskości wątroby w okresie wydolności wątroby i niewydolności tego narządu. Lek stosuje się w doustnej jednorazowej dawce 100 mg/dobę przez okres nie krótszy niż 12 miesięcy. Istota działania przeciwwirusowego lamiwudyny polega na hamowaniu replikacji HBV. Wyniki leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu B są podobne do uzyskiwanych terapią interferonem (np. do eliminacji antygenu e dochodzi u 17-33% leczonych). Leczenie jest bardzo dobrze tolerowane i może być stosowane również w okresie niewydolności wątroby, stąd zastosowanie u chorych oczekujących na przeszczep jak i po transplantacji narządu. Po około 8-9 miesiącach terapii pojawić się mogą mutanty wirusa w regionie YMDD genu kodującego polimerazę DNA. Mimo to leczenie powinno być dalej kontynuowane.
Szacuje się, że około 23-40% chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B umiera przedwcześnie z powodu powikłań jakimi są marskość wątroby i pierwotny rak wątrobowokomórkowy (9). Biorąc pod uwagę dużą liczbę zakażonych osób, w roku 2000 szacowaną w skali globalnej na około 400 milionów, problem skutecznego zapobiegania nowym zakażeniom i leczenia chorych stanowi poważne wyzwanie dla współczesnej medycyny i programów zdrowotnych poszczególnych państw. W zapobieganiu nowym zakażeniom istotny udział w ostatnich latach przypada szczepieniom ochronnym, szczególnie dzieci, natomiast w leczeniu, pierwszym lekiem o udowodnionej skuteczności, stosowanym od około 10 lat jest interferon-alfa. Nie wszyscy chorzy kwalifikują się jednak do tego leczenia (np. chorzy z niewyrównaną marskością wątroby), a część chorych z powodu istotnych działań niepożądanych interferonu (najczęściej małopłytkowość) musi przerwać terapię. U tych, którzy mogą być leczeni, trwałą skuteczność terapii ocenia się na 20-30% (2). Biorąc również pod uwagę wysokie koszty, leczenie interferonem należy uznać za stosunkowo mało skuteczne i ograniczone dla pewnej tylko grupy chorych.
W ostatnich latach wprowadzono do terapii przewlekłych chorób wątroby wywołanych wirusem B szereg leków o działaniu przeciwwirusowym, spośród których najszersze zastosowanie znajduje lamiwudyna. Lamiwudyna (3TC) jest ujemnym enancjomerem 2´-deoksy-?3´thiacytydyny (analog dwudeoksynukleotydowy). Pierwotnie znalazła zastosowanie w leczeniu zakażeń wywołanych przez HIV-1. Wewnątrzkomórkowo lamiwudyna ulega enzymatycznej fosforylacji do 5´-trójfosforanu, który stanowi aktywny metabolit hamujący replikację wirusa. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne przedstawiają się następująco (5):
Po doustnym podaniu lek osiąga maksymalne stężenie w surowicy krwi po około 0,5-1,5 godziny. Biodostępność dla dorosłych wynosi 82%, a dla dzieci około 68%. Biologiczny okres półtrwania zawiera się w granicach 5-7 godzin a aktywnego metabolitu śródkomórkowo 10,5-15,5 godzin. Lek łatwo dyfunduje przez łożysko i przechodzi do mleka matki. W płynie mózgowo-rdzeniowym odnajduje się 4-8% stężeń surowiczych, u dzieci 9-17%. Około 70% podanej dawki wydala się przez nerki w formie niezmienionej, dlatego w niewydolności nerek dawka leku musi być odpowiednio mniejsza. Hemodializa nie ma większego wpływu na farmakodynamikę leku. Jednorazowa dawka lamiwudyny wynosząca 100 mg (lub więcej) zapewnia uzyskanie stężeń surowiczych powyżej HBV IC 50 (4-7 mg/L) – podobnie dawka 2 x 50 mg, natomiast dawką 25 mg osiąga się stężenie poniżej IC 50. Dawki wyższe niż 100 mg na dobę nie zwiększają już supresji replikacji HBV-DNA; dobowa dawka 100 mg jest więc uznawana za optymalną. Nie wykazano intereakcji pomiędzy lamiwudyną i interferonem alfa-2b, natomiast trimetoprim obniża klirens nerkowy lamiwudyny i zwiększa pole pod krzywą stężeń (AUC). Lamiwudyna jest lekiem dobrze tolerowanym nie powodującym istotnych objawów niepożądanego działania.
Działanie przeciwwirusowe lamiwudyny polega na hamowaniu replikacji wirusa. Obniżenie poziomu HBV? ?DNA może przywrócić prawidłową aktywność limfocytów T zaburzoną wysokim poziomem wirusa, dlatego w sposób pośredni lamiwudyna może korygować nieefektywną komórkową odpowiedź immunologiczną.
REPLIKACJA HBV
Materiał genetyczny wirusa charakteryzuje się unikalną strukturą DNA zbudowanego z 3200 par nukleotydów – pod względem wielkości jest to najmniejszy genom wśród genomów wirusów zwierzęcych – jak również swoistym dla wirusów hepadna mechanizmem replikacji. Genom HBV uformowany jest w postaci kolistego, częściowo dwuniciowego (ang. ds – double stranded) DNA (16). Nić dłuższa (L(–)) ma stałą długość, cechuje się polaryzacją ujemną a na końcach 3´ i 5´ posiada kowalencyjnie związane białka. Nić krótsza, dodatnia (S(+)) charakteryzuje się zmienną długością wynoszącą około 15-60% długości nici długiej. Końce 5´ obu nici są komplementarne względem siebie i tworzą dsDNA, podczas gdy końce 3´ są różne. Ta asymetria ma istotne znaczenie w mechanizmie replikacji wirusa. Zakażone hepatocyty zawierają wiele nici (–) DNA, z których część nie jest sparowana z nićmi dodatnimi. Asymetryczne formy, których obecności nie można wytłumaczyć za pomocą „klasycznego” semikonserwatywnego mechanizmu replikacji, są zlokalizowane w wirusowych nukleokapsydach w cytoplazmie i stanowią produkty pośrednie replikacji. Z wirusowym DNA integralnie połączona jest polimeraza DNA. Posiada ona cechy odwrotnej transkryptazy i dzięki temu odgrywa zasadniczą rolę w replikacji wirusa. Materiał genetyczny wirusów hepadna stanowi DNA, jednak matrycą dla rozpoczęcia procesu namnażania genomu jest RNA. Wątroba pozostaje głównym narządem namnażania się HBV. Zakłada się, że wirion wnika do komórki wątrobowej wykorzystując specyficzne receptory powierzchniowe zlokalizowane w błonie komórkowej hepatocyta, które rozpoznają peptydy kodowane przez obszar pre-S1 genomu. Wewnątrz komórki wątrobowej dochodzi do usunięcia otoczki powierzchniowej wirionu i uwolnienia tzw. rozluźnionej kolistej postaci dwułańcuchowego DNA (ang. relaxed dsDNA), który w tej formie jest transportowany do jądra komórkowego. Wewnątrz jądra, kolisty, częściowo dwuniciowy DNA konwertuje w całkowicie dwuniciowy DNA, poprzez uzupełnienie niekompletnej dodatniej nici S(+) na matrycy nici ujemnej za pomocą wirusowej polimerazy DNA. Dobudowanie brakujących sekwencji DNA umożliwia zmianę formy rozluźnionego DNA w kowalentnie zamknięty kolisty DNA (ang. covalently closed circular DNA – cccDNA), który powstaje z udziałem enzymów komórki wątrobowej. W tej formie HBV-DNA jest magazynowany w obrębie jądra. Ujemny łańcuch cccDNA ulega transkrypcji do mRNA za pomocą polimerazy RNA II, pochodzącej z komórki wątrobowej, w wyniku czego tworzy się matrycowy RNA dla odwrotnej transkryptazy. Powstające molekuły mRNA są różnej długości – największą z nich (3,5 kb), większą niż standardowy DNA, określa się jako pregenomowy RNA. Molekuły mRNA (w tym pregenomowy) transportowane są ponownie do cytoplazmy, gdzie służą do powstania różnorodnych białek wirusowych, zarówno strukturalnych (HBsAg, HBcAg) jak i enzymatycznych (polimeraza DNA o cechach odwrotnej transkryptazy) (17). Polimeraza DNA (pDNA) łączy się z własnym mRNA i białkiem primerowym a powstały kompleks lokalizuje się wewnątrz niedojrzałych wirusowych nukleokapsydów w cytoplazmie. Wewnątrz nukleokapsydów pregenomowy RNA ulega odwrotnej transkrypcji do kompletnego ujemnego łańcucha L(–) cDNA. Podczas gdy koniec 3´ nici DNA ulega wydłużaniu, pregenomowy RNA jest stopniowo hydrolizowany dzięki aktywności RNA-zy H. Pregenomowy mRNA ulega całkowitej degradacji za wyjątkiem niewielkiego fragmentu, który jest wykorzystany dla zapoczątkowania syntezy łańcucha L(+). Na matrycy ujemnego łańcucha cDNA powstaje niekompletna dodatnia nić. Primerem w tej syntezie jest krótki oligorybonukleotyd, pochodzący z końca 5´ pregenomowego RNA. Synteza nici dodatniej rozpoczyna się we fragmencie DR2 genomu i postępuje w kierunku końca 5´ nici (–) na długości około 240 nukleotydów. Następnie odbywa się wydłużanie nici (+) DNA dzięki wykorzystaniu 3´ końca nici (–) jako matrycy. Powoduje to przekształcenie liniowych form DNA w dwuniciowe koliste cząsteczki. Część powstałego w ten sposób dwuniciowego HBV-DNA migruje do retikulum endoplazmatycznego, gdzie po uzyskaniu otoczki formuje kompletne wiriony, uwalniane do krwi (12). Część dwułańcuchowego DNA jest również transportowana z cytoplazmy do jądra komórkowego, gdzie powstaje cccDNA, powiększając w ten sposób pulę magazynową materiału genetycznego wirusa. Ocenia się, iż w każdym zakażonym hepatocycie zmagazynowanych jest 10-50 kopii cccDNA. Podobieństwo pomiędzy replikacją wirusów Hepadna i retrowirusów oraz znacznego stopnia homologia pomiędzy konserwatywnymi rejonami ich genomów prowadzi do wniosku, że HBV i retrowirusy mogą mieć wspólne pochodzenie.
Mechanizm działania lamiwudyny związany jest z (1) kompetycyjnym hamowaniem aktywności wirusowej polimerazy DNA (zarówno DNA jak i RNA zależnej) oraz (2) przedwczesnym hamowaniem dalszego wydłużania nici HBV-DNA poprzez wbudowywanie się do niej.
W szczególności lamiwudyna hamuje:
1) odwrotną transkrypcję pregenomowego RNA w ujemny łańcuch cDNA,
2) powstawanie dodatniego łańcucha HBV-DNA na matrycy łańcucha ujemnego,
3) uzupełnianie komplementarnego dodatniego łańcucha L(+) co jest niezbędne do zainicjowania powstawania cccDNA,
4) wewnątrzkomórkowe powielania cccDNA.
OCENA SKUTECZNOŚCI LECZENIA LAMIWUDYNĄ
Do chwili obecnej nie dysponujemy ocenami skuteczności leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu B, które odnosiłyby się do zahamowania progresji zmian w marskość wątroby lub do zmniejszenia konieczności dokonywania transplantacji wątroby jak również do częstości występowania raka wątrobowokomórkowego czy śmiertelności. Oceny dotychczasowe odnoszą się do poprawy obrazu histopatologicznego wątroby, serokonwersji w układzie e, oceny ilościowej HBV-DNA w surowicy krwi i normalizacji ALT w czasie leczenia i „follow-up”.
W przewlekłych zapaleniach wątroby wywołanych dzikim typem wirusa B, w aktywnej fazie choroby wykazuje się obecność antygenu e i HBV-DNA w surowicy krwi. Samoistnie lub pod wpływem leczenia dojść może do eliminacji antygenu e i pojawienia się przeciwciał anty-e co określa się mianem serokonwersji w układzie e (dla niektórych serokonwersja równoznaczna jest z samą tylko eliminacją antygenu e). Serokonwersja w układzie e związana jest zwykle z eliminacją HBV-DNA z surowicy i następowym zmniejszeniem stanu zapalnego wątroby, dlatego może być uważana za jeden z prostszych do oceny mierników korzystnej odpowiedzi na stosowaną terapię. W czasie terapii interferonem (lub samoistnie w przebiegu choroby) albo też po odstawieniu leczenia immunosupresyjnego u większości chorych serokonwersja poprzedzona jest zaostrzeniem procesu zapalno-nekrotycznego wątroby, co jest wynikiem ataku immunologicznego na zainfekowane hepatocyty i przejawia się znacznym wzrostem aktywności ALT w surowicy krwi (3). To zaostrzenie może stanowić poważne zagrożenie dla życia, szczególnie u chorych z marskością wątroby. Tak więc ci chorzy, którzy najbardziej potrzebują leczenia interferonem nie mogą z niego skorzystać. Terapia lamiwudyną stwarza nowe możliwości. Już w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia dochodzi do supresji HBV-DNA w surowicy krwi poniżej poziomu wykrywalności testami komercyjnymi (1). Po odstawieniu leku poziom HBV-?DNA w surowicy krwi szybko powraca do wartości wyjściowych, dlatego uważa się, że okres leczenia nie powinien być krótszy niż 12 miesięcy. Oceniając skuteczność rocznego leczenia (w dobowej dawce 100 mg) uzyskiwano eliminację antygenu e u 17-33%, a pojawienie się przeciwciał anty-e u 16-21%. (10). W jednym z badań klinicznych wykazano, że przedłużenie leczenia do 2 lat zwiększa odsetek serokonwersji do anty-e z 17% (po rocznym leczeniu) do 27%, a przedłużenie do 3 lat do 40% leczonych (1, 7). W przeciwieństwie do terapii interferonem, serokonwersja w „e” uzyskiwana lamiwudyną zwykle nie jest poprzedzona zaostrzeniem procesu zapalno-nekrotycznego w wątrobie (1). Do takich zaostrzeń może dochodzić jeśli pojawią się w czasie leczenia mutanty. Charakteryzują się one występowaniem punktowych mutacji w wysoce konserwatywnym regionie kodującym obszar YMDD polimerazy, odpowiedzialny za wiązanie się z nukleotydami. Jeśli doszło do serokonwersji w „e” i normalizacji aktywności ALT to w 80-90% jest to odpowiedź trwała (14). Nie należy jednak leczenia lamiwudyną przerywać przed upływem roku, pomimo, że do tych korzystnych objawów doszło już przed upływem 12 miesięcy.
Spośród wielu czynników mających wpływ na prognozę skutecznej terapii interferonem (krótki okres zainfekowania, płeć żeńska, bark koinfekcji innymi wirusami hepatotropowymi, aktywność aminotransferaz w surowicy krwi) dla terapii lamiwudyną tylko aktywność ALT ma znaczenie prognostyczne. Wykazano (1), że u chorych, u których aktywność ALT przed leczeniem przekracza 5-krotnie górną granicę normy, serokonwersję w „e” uzyskiwano u 38-80%, gdy zawarta była pomiędzy 2-5-krotnością górnej granicy normy – u 15?29%, a jeśli była poniżej 2-krotnej normy, to u żadnego z chorych nie zaobserwowano normalizacji ALT i serokonwersji.
Ponieważ istota działania lamiwudyny sprowadza się do hamowania replikacji wirusa natomiast nie wpływa ona na eliminację jądrowego cccDNA, po odstawieniu leku często dochodzi do nawrotów, wystąpić też może oporność na lamiwudynę. Oporność na lamiwudynę rozwija się najczęściej po 8-9 miesiącach terapii i związana jest z pojawieniem się mutacji punktowych dotyczących sekwencji YMDD genu kodującego polimerazę DNA, a zlokalizowanego blisko przypuszczalnego miejsca wiązania lamiwudyny. W sekwencji YMDD (tyrozyna-metionina-aspargina-aspargina) dochodzić może do mutacji polegających na zastąpieniu metioniny waliną w pozycji 552 lub 528 (YYDD) lub izoleucyną w pozycji 552 (YIDD). Inne mutacje są rzadsze i ich znaczenia klinicznego jeszcze w pełni nie poznano (10).
Pojawienie się mutantów YMDD zwykle łączy się ze wzrostem aktywności aminotransferaz i pojawieniem się HBV-DNA w surowicy krwi. Mutanty oporne na działanie lamiwudyny wykazują zaburzoną replikację, ale poziom pojawiającego się HBV w surowicy jest zwykle niższy niż wyjściowy na początku leczenia. Po przerwaniu leczenia mutanty YMDD (wykazujące zaburzoną replikację) szybko są zastępowane przez dziki typ wirusa. Dlatego też, pomimo pojawienia się mutantów YMDD, należy kontynuować terapię lamiwudyną jako najbezpieczniejszą, gdyż zapobiega pełnemu nawrotowi choroby wywołanemu dzikim typem HBV (10). Ostre zaostrzenie procesu zapalno-nekrotycznego związane z pojawieniem się mutantów YMDD u większości chorych zapowiada serokonwersję w układzie e, a więc podobnie jak przy zakażeniu dzikim typem wirusa.
Znaczna liczba chorych, szczególnie z regionu Morza Śródziemnego zakażona jest mutantem HBV nie wytwarzającym antygenu e (mutant e-). Do mutacji dochodzi w regionie pre-c (najczęściej nukleozyd 1896). Mutanty powstają w przebiegu choroby po zakażeniu dzikim typem wirusa, najpewniej w wyniku selekcji poprzez eliminację szczepu dzikiego, bowiem antygen e jest rozpoznawany przez aktywowane limfocyty T, w wyniku czego dochodzi do immunologicznej eliminacji zakażonych hepatocytów wykazujących ekspresję antygenu e. Do zakażenia dochodzić też może wirusem już zmutowanym. Przy braku antygenemii e i obecności anty-e, w surowicy krwi stwierdza się w tych przypadkach HBV-DNA a w hepatocytach aktywny proces replikacji wirusa. Przebieg kliniczny choroby w wyniku infekcji mutantem e- jest zwykle nieco cięższy, często dochodzi do zaostrzeń procesu zapalno-martwiczego wątroby i okresowo lub trwale utrzymujących się zwyżek aktywności aminotransferaz z szybszą progresją zmian do marskości i raka watrobowokomórkowego (8). Wyniki leczenia interferonem są u tych chorych zwykle gorsze niż w zakażeniach dzikim typem wirusa (11).
Skuteczność leczenia lamiwudyną u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B charakteryzujących się obecnością HBV-DNA w surowicy i brakiem antygenu e oceniano w kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym obejmującym 125 chorych (15). Sześćdziesięciu chorych leczono lamiwudyną w dawce 100 mg/dobę a 65 chorych otrzymywało placebo. Wykazano, że lamiwudyna ma podobny wpływ na replikację wirusa i poprawę wskaźników laboratoryjnych choroby jak u chorych zakażonych wirusem dzikim. Już po 24 tygodniach leczenia u 63% chorych nie stwierdzano obecności HBV-DNA a aktywność ALT wróciła do normy. Po okresie rocznego leczenia w kontrolnych badaniach histopatologicznych wątroby wykazano poprawę u 60% (spośród tych u których uzyskano poprawę biochemiczną). Jednak w 24 tyg. po odstawieniu leku tylko 11% chorych utrzymywało trwały efekt (niewykrywalny HBV-DNA, normalizacja aktywności ALT), co sugeruje, że dla utrzymania supresji replikacji HBV-DNA (15) konieczne jest długotrwałe leczenie.
Jednoznaczna ocena skuteczności łączonego leczenia lamiwudyną i interferonem w świetle dotychczasowych badań nie jest jeszcze możliwa. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań są trudne do porównania ze względu na znaczne różnice metodologiczne (1, 4), jednak rysuje się pewien pogląd o braku wyraźnych korzyści z leczenia kombinowanego. Być może chorzy z wyjściową aktywnością ALT zawierającą się pomiędzy 2-5 wartościami górnej granicy normy są grupą, która z kombinowanej terapii może odnosić większe korzyści niż z monoterapii (1).
MARSKOŚĆ I KRAŃCOWA NIEWYDOLNOŚĆ WĄTROBY W ASPEKCIE TERAPII LAMIWUDYNĄ
Lamiwudyna jest dobrze tolerowana przez chorych z marskością wątroby i niewydolnością tego narządu. Dość liczne już obserwacje wskazują, że zarówno u chorych przed jak i po transplantacji wątroby lamiwudyna hamuje replikację wirusa do poziomów nieoznaczalnych testami komercyjnie osiągalnymi co związane jest z poprawą biochemiczną i stabilizacją, a nawet poprawą procesu chorobowego (4, 6, 13). Stąd też lamiwudyna zyskuje powszechne zastosowanie u potencjalnych biorców wątroby zainfekowanych HBV; stosuje się ją albo w monoterapii albo łącznie ze swoistą immunoglobuliną HBIg o wysokim mianie przeciwciał (13). Długotrwałe stosowanie HBIg po transplantacji wątroby (zwykle w odstępach miesięcznych) było do tej pory standardem postępowania. Obecnie wydaje się (6), że takim standardem stanie się podawanie immunoglobuliny i lamiwudyny.
Lamiwudyna hamuje replikację HBV i zmniejsza aktywność zmian martwiczo-zapalnych w wątrobie. Dobra tolerancja, skuteczność zbliżona do skuteczności interferonu oraz możliwość stosowania lamiwudyny u chorych w okresie niewydolności wątroby stanowią istotny postęp w leczeniu chorób wątroby spowodowanych wirusem zapalenia wątroby typu B.
Piśmiennictwo
1. Farrell G.: Abstract book Zeffix-A major therapeutic advance in chronic hepatitis B. Int. Launch Symposium, Hong Kong 1999.
2. Fried M.: Med. Clin. North Am. 1996, 80: 957.
3. Gonciarz Z., Mazur W.: Wątroba. Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. red. S. Konturek PZWL Warszawa, w druku.
4. Jarvis B., Faulds D.: Drugs 1998, 58: 101.
5. Johnson M. et al.: Clin. Pharmacokinet. 1999, 36: 41.
6. Keeffe E.: Abstract book Zeffix-A major therapeutic advance in chornic hepatitis B. Int. Launch Symposium, Hong Kong 1999.
7. Liaw Y. et al.: Gastroenterology 1998, 114: A1289.
8. Liaw Y. et al.: Hepatology 1998, 8: 493.
9. Maddrey W.: Abstract book Zeffix-A major therapeutic advance in chornic hepatitis B. Int. Launch Symposium, Hong Kong 1999.
10. Malik A., Lee W.: Hepatology 1999, 30: 579.
11. Pastore G. et al.: J. Hepatol. 1992, 14: 221.
12. Pugh J., Bassedine M.: Brit. Med. Biul. 1990, 46: 329.
13. Rizzetto M.: Abstract Book-Improving liver disease in chronic hepatitis B, Naples, 1999.
14. Schiff E. et al.: Hepatology 1998, 28: 489 A.
15. Tassopoulos N. et al.: Hepatology 1998, 29: 889.
16. Wagner M. et al.: J. Gen. Virol. 1999, 80: 2673
17. Zeuzem S. et al.: J. Hepatol. 1997, 27: 431.
Postępy Nauk Medycznych 1/2000
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych