漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 1/2000, s. 3-6
Zbigniew Gonciarz¹, W艂odzimierz Mazur¹, Urszula Mazurek²
Lamiwudyna w leczeniu przewlek艂ych chor贸b w膮troby spowodowanych wirusem zapalenia w膮troby typu B
Lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B virus infection
¹Katedra i Oddzia艂 Kliniczny Chor贸b Wewn臋trznych 艢l膮skiej Akademii Medycznej w Katowicach, Wojew贸dzki Szpital Specjalistyczny Nr 5 w Sosnowcu
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gonciarz
²Katedra i Zak艂ad Biochemii 艢l膮skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Tadeusz Wilczok
Streszczenie
Lamivudine (3TC) is a dideoxynucleotide analogue with potent activity against HBV and HIV-1. Lamivudine is rapidly absorbed after oral administration; renal excretion is the major route of the drug elimination. About 70% of oral dose is eliminated unchanged by kidney. Lamivudine produced improvement both in biochemical and histopathological parameters in patients with chronic hepatitis B as well as in compensated and decompensated liver cirrhosis caused by HBV. Lamivudine supress viral replication. The standard dosage is 100 mg daily for at least 12 months. The efficacy of such therapy is comparable with these achieved by interferon alfa-2b treatment. The treatment is well tolerated and the drug may be used in patients with end-stage liver disease who are candidates for liver transplantation. Viral mutants with reduced sensitivity to lamivudine may appear after 8-9 months of treatment due to genetic variation in the YMDD locus of the HBV polymerase gene. Despite the occurence of such event the treatment should be continued
Summary
Lamiwudyna (3TC) nale偶y do grupy analog贸w dwudezoksynukleotydowych o silnym dzia艂aniu przeciwwirusowym HBV i HIV-1. Oko艂o 70% dawki podanej doustnie wydala si臋 w postaci niezmienionej przez nerki. Lamiwudyna znalaz艂a zastosowanie w leczeniu chor贸b w膮troby wywo艂anych wirusem zapalenia w膮troby typu B: przewlek艂ego zapalenia i marsko艣ci w膮troby w okresie wydolno艣ci w膮troby i niewydolno艣ci tego narz膮du. Lek stosuje si臋 w doustnej jednorazowej dawce 100 mg/dob臋 przez okres nie kr贸tszy ni偶 12 miesi臋cy. Istota dzia艂ania przeciwwirusowego lamiwudyny polega na hamowaniu replikacji HBV. Wyniki leczenia przewlek艂ych zapale艅 w膮troby typu B s膮 podobne do uzyskiwanych terapi膮 interferonem (np. do eliminacji antygenu e dochodzi u 17-33% leczonych). Leczenie jest bardzo dobrze tolerowane i mo偶e by膰 stosowane r贸wnie偶 w okresie niewydolno艣ci w膮troby, st膮d zastosowanie u chorych oczekuj膮cych na przeszczep jak i po transplantacji narz膮du. Po oko艂o 8-9 miesi膮cach terapii pojawi膰 si臋 mog膮 mutanty wirusa w regionie YMDD genu koduj膮cego polimeraz臋 DNA. Mimo to leczenie powinno by膰 dalej kontynuowane.
Szacuje si臋, 偶e oko艂o 23-40% chorych na przewlek艂e wirusowe zapalenie w膮troby typu B umiera przedwcze艣nie z powodu powik艂a艅 jakimi s膮 marsko艣膰 w膮troby i pierwotny rak w膮trobowokom贸rkowy (9). Bior膮c pod uwag臋 du偶膮 liczb臋 zaka偶onych os贸b, w roku 2000 szacowan膮 w skali globalnej na oko艂o 400 milion贸w, problem skutecznego zapobiegania nowym zaka偶eniom i leczenia chorych stanowi powa偶ne wyzwanie dla wsp贸艂czesnej medycyny i program贸w zdrowotnych poszczeg贸lnych pa艅stw. W zapobieganiu nowym zaka偶eniom istotny udzia艂 w ostatnich latach przypada szczepieniom ochronnym, szczeg贸lnie dzieci, natomiast w leczeniu, pierwszym lekiem o udowodnionej skuteczno艣ci, stosowanym od oko艂o 10 lat jest interferon-alfa. Nie wszyscy chorzy kwalifikuj膮 si臋 jednak do tego leczenia (np. chorzy z niewyr贸wnan膮 marsko艣ci膮 w膮troby), a cz臋艣膰 chorych z powodu istotnych dzia艂a艅 niepo偶膮danych interferonu (najcz臋艣ciej ma艂op艂ytkowo艣膰) musi przerwa膰 terapi臋. U tych, kt贸rzy mog膮 by膰 leczeni, trwa艂膮 skuteczno艣膰 terapii ocenia si臋 na 20-30% (2). Bior膮c r贸wnie偶 pod uwag臋 wysokie koszty, leczenie interferonem nale偶y uzna膰 za stosunkowo ma艂o skuteczne i ograniczone dla pewnej tylko grupy chorych.
W ostatnich latach wprowadzono do terapii przewlek艂ych chor贸b w膮troby wywo艂anych wirusem B szereg lek贸w o dzia艂aniu przeciwwirusowym, spo艣r贸d kt贸rych najszersze zastosowanie znajduje lamiwudyna. Lamiwudyna (3TC) jest ujemnym enancjomerem 2´-deoksy-?3´thiacytydyny (analog dwudeoksynukleotydowy). Pierwotnie znalaz艂a zastosowanie w leczeniu zaka偶e艅 wywo艂anych przez HIV-1. Wewn膮trzkom贸rkowo lamiwudyna ulega enzymatycznej fosforylacji do 5´-tr贸jfosforanu, kt贸ry stanowi aktywny metabolit hamuj膮cy replikacj臋 wirusa. Najwa偶niejsze parametry farmakokinetyczne przedstawiaj膮 si臋 nast臋puj膮co (5):
Po doustnym podaniu lek osi膮ga maksymalne st臋偶enie w surowicy krwi po oko艂o 0,5-1,5 godziny. Biodost臋pno艣膰 dla doros艂ych wynosi 82%, a dla dzieci oko艂o 68%. Biologiczny okres p贸艂trwania zawiera si臋 w granicach 5-7 godzin a aktywnego metabolitu 艣r贸dkom贸rkowo 10,5-15,5 godzin. Lek 艂atwo dyfunduje przez 艂o偶ysko i przechodzi do mleka matki. W p艂ynie m贸zgowo-rdzeniowym odnajduje si臋 4-8% st臋偶e艅 surowiczych, u dzieci 9-17%. Oko艂o 70% podanej dawki wydala si臋 przez nerki w formie niezmienionej, dlatego w niewydolno艣ci nerek dawka leku musi by膰 odpowiednio mniejsza. Hemodializa nie ma wi臋kszego wp艂ywu na farmakodynamik臋 leku. Jednorazowa dawka lamiwudyny wynosz膮ca 100 mg (lub wi臋cej) zapewnia uzyskanie st臋偶e艅 surowiczych powy偶ej HBV IC 50 (4-7 mg/L) – podobnie dawka 2 x 50 mg, natomiast dawk膮 25 mg osi膮ga si臋 st臋偶enie poni偶ej IC 50. Dawki wy偶sze ni偶 100 mg na dob臋 nie zwi臋kszaj膮 ju偶 supresji replikacji HBV-DNA; dobowa dawka 100 mg jest wi臋c uznawana za optymaln膮. Nie wykazano intereakcji pomi臋dzy lamiwudyn膮 i interferonem alfa-2b, natomiast trimetoprim obni偶a klirens nerkowy lamiwudyny i zwi臋ksza pole pod krzyw膮 st臋偶e艅 (AUC). Lamiwudyna jest lekiem dobrze tolerowanym nie powoduj膮cym istotnych objaw贸w niepo偶膮danego dzia艂ania.
Dzia艂anie przeciwwirusowe lamiwudyny polega na hamowaniu replikacji wirusa. Obni偶enie poziomu HBV? ?DNA mo偶e przywr贸ci膰 prawid艂ow膮 aktywno艣膰 limfocyt贸w T zaburzon膮 wysokim poziomem wirusa, dlatego w spos贸b po艣redni lamiwudyna mo偶e korygowa膰 nieefektywn膮 kom贸rkow膮 odpowied藕 immunologiczn膮.
REPLIKACJA HBV
Materia艂 genetyczny wirusa charakteryzuje si臋 unikaln膮 struktur膮 DNA zbudowanego z 3200 par nukleotyd贸w – pod wzgl臋dem wielko艣ci jest to najmniejszy genom w艣r贸d genom贸w wirus贸w zwierz臋cych – jak r贸wnie偶 swoistym dla wirus贸w hepadna mechanizmem replikacji. Genom HBV uformowany jest w postaci kolistego, cz臋艣ciowo dwuniciowego (ang. ds – double stranded) DNA (16). Ni膰 d艂u偶sza (L(–)) ma sta艂膮 d艂ugo艣膰, cechuje si臋 polaryzacj膮 ujemn膮 a na ko艅cach 3´ i 5´ posiada kowalencyjnie zwi膮zane bia艂ka. Ni膰 kr贸tsza, dodatnia (S(+)) charakteryzuje si臋 zmienn膮 d艂ugo艣ci膮 wynosz膮c膮 oko艂o 15-60% d艂ugo艣ci nici d艂ugiej. Ko艅ce 5´ obu nici s膮 komplementarne wzgl臋dem siebie i tworz膮 dsDNA, podczas gdy ko艅ce 3´ s膮 r贸偶ne. Ta asymetria ma istotne znaczenie w mechanizmie replikacji wirusa. Zaka偶one hepatocyty zawieraj膮 wiele nici (–) DNA, z kt贸rych cz臋艣膰 nie jest sparowana z ni膰mi dodatnimi. Asymetryczne formy, kt贸rych obecno艣ci nie mo偶na wyt艂umaczy膰 za pomoc膮 „klasycznego” semikonserwatywnego mechanizmu replikacji, s膮 zlokalizowane w wirusowych nukleokapsydach w cytoplazmie i stanowi膮 produkty po艣rednie replikacji. Z wirusowym DNA integralnie po艂膮czona jest polimeraza DNA. Posiada ona cechy odwrotnej transkryptazy i dzi臋ki temu odgrywa zasadnicz膮 rol臋 w replikacji wirusa. Materia艂 genetyczny wirus贸w hepadna stanowi DNA, jednak matryc膮 dla rozpocz臋cia procesu namna偶ania genomu jest RNA. W膮troba pozostaje g艂贸wnym narz膮dem namna偶ania si臋 HBV. Zak艂ada si臋, 偶e wirion wnika do kom贸rki w膮trobowej wykorzystuj膮c specyficzne receptory powierzchniowe zlokalizowane w b艂onie kom贸rkowej hepatocyta, kt贸re rozpoznaj膮 peptydy kodowane przez obszar pre-S1 genomu. Wewn膮trz kom贸rki w膮trobowej dochodzi do usuni臋cia otoczki powierzchniowej wirionu i uwolnienia tzw. rozlu藕nionej kolistej postaci dwu艂a艅cuchowego DNA (ang. relaxed dsDNA), kt贸ry w tej formie jest transportowany do j膮dra kom贸rkowego. Wewn膮trz j膮dra, kolisty, cz臋艣ciowo dwuniciowy DNA konwertuje w ca艂kowicie dwuniciowy DNA, poprzez uzupe艂nienie niekompletnej dodatniej nici S(+) na matrycy nici ujemnej za pomoc膮 wirusowej polimerazy DNA. Dobudowanie brakuj膮cych sekwencji DNA umo偶liwia zmian臋 formy rozlu藕nionego DNA w kowalentnie zamkni臋ty kolisty DNA (ang. covalently closed circular DNA – cccDNA), kt贸ry powstaje z udzia艂em enzym贸w kom贸rki w膮trobowej. W tej formie HBV-DNA jest magazynowany w obr臋bie j膮dra. Ujemny 艂a艅cuch cccDNA ulega transkrypcji do mRNA za pomoc膮 polimerazy RNA II, pochodz膮cej z kom贸rki w膮trobowej, w wyniku czego tworzy si臋 matrycowy RNA dla odwrotnej transkryptazy. Powstaj膮ce moleku艂y mRNA s膮 r贸偶nej d艂ugo艣ci – najwi臋ksz膮 z nich (3,5 kb), wi臋ksz膮 ni偶 standardowy DNA, okre艣la si臋 jako pregenomowy RNA. Moleku艂y mRNA (w tym pregenomowy) transportowane s膮 ponownie do cytoplazmy, gdzie s艂u偶膮 do powstania r贸偶norodnych bia艂ek wirusowych, zar贸wno strukturalnych (HBsAg, HBcAg) jak i enzymatycznych (polimeraza DNA o cechach odwrotnej transkryptazy) (17). Polimeraza DNA (pDNA) 艂膮czy si臋 z w艂asnym mRNA i bia艂kiem primerowym a powsta艂y kompleks lokalizuje si臋 wewn膮trz niedojrza艂ych wirusowych nukleokapsyd贸w w cytoplazmie. Wewn膮trz nukleokapsyd贸w pregenomowy RNA ulega odwrotnej transkrypcji do kompletnego ujemnego 艂a艅cucha L(–) cDNA. Podczas gdy koniec 3´ nici DNA ulega wyd艂u偶aniu, pregenomowy RNA jest stopniowo hydrolizowany dzi臋ki aktywno艣ci RNA-zy H. Pregenomowy mRNA ulega ca艂kowitej degradacji za wyj膮tkiem niewielkiego fragmentu, kt贸ry jest wykorzystany dla zapocz膮tkowania syntezy 艂a艅cucha L(+). Na matrycy ujemnego 艂a艅cucha cDNA powstaje niekompletna dodatnia ni膰. Primerem w tej syntezie jest kr贸tki oligorybonukleotyd, pochodz膮cy z ko艅ca 5´ pregenomowego RNA. Synteza nici dodatniej rozpoczyna si臋 we fragmencie DR2 genomu i post臋puje w kierunku ko艅ca 5´ nici (–) na d艂ugo艣ci oko艂o 240 nukleotyd贸w. Nast臋pnie odbywa si臋 wyd艂u偶anie nici (+) DNA dzi臋ki wykorzystaniu 3´ ko艅ca nici (–) jako matrycy. Powoduje to przekszta艂cenie liniowych form DNA w dwuniciowe koliste cz膮steczki. Cz臋艣膰 powsta艂ego w ten spos贸b dwuniciowego HBV-DNA migruje do retikulum endoplazmatycznego, gdzie po uzyskaniu otoczki formuje kompletne wiriony, uwalniane do krwi (12). Cz臋艣膰 dwu艂a艅cuchowego DNA jest r贸wnie偶 transportowana z cytoplazmy do j膮dra kom贸rkowego, gdzie powstaje cccDNA, powi臋kszaj膮c w ten spos贸b pul臋 magazynow膮 materia艂u genetycznego wirusa. Ocenia si臋, i偶 w ka偶dym zaka偶onym hepatocycie zmagazynowanych jest 10-50 kopii cccDNA. Podobie艅stwo pomi臋dzy replikacj膮 wirus贸w Hepadna i retrowirus贸w oraz znacznego stopnia homologia pomi臋dzy konserwatywnymi rejonami ich genom贸w prowadzi do wniosku, 偶e HBV i retrowirusy mog膮 mie膰 wsp贸lne pochodzenie.
Mechanizm dzia艂ania lamiwudyny zwi膮zany jest z (1) kompetycyjnym hamowaniem aktywno艣ci wirusowej polimerazy DNA (zar贸wno DNA jak i RNA zale偶nej) oraz (2) przedwczesnym hamowaniem dalszego wyd艂u偶ania nici HBV-DNA poprzez wbudowywanie si臋 do niej.
W szczeg贸lno艣ci lamiwudyna hamuje:
1) odwrotn膮 transkrypcj臋 pregenomowego RNA w ujemny 艂a艅cuch cDNA,
2) powstawanie dodatniego 艂a艅cucha HBV-DNA na matrycy 艂a艅cucha ujemnego,
3) uzupe艂nianie komplementarnego dodatniego 艂a艅cucha L(+) co jest niezb臋dne do zainicjowania powstawania cccDNA,
4) wewn膮trzkom贸rkowe powielania cccDNA.
OCENA SKUTECZNO艢CI LECZENIA LAMIWUDYN膭
Do chwili obecnej nie dysponujemy ocenami skuteczno艣ci leczenia przewlek艂ych zapale艅 w膮troby typu B, kt贸re odnosi艂yby si臋 do zahamowania progresji zmian w marsko艣膰 w膮troby lub do zmniejszenia konieczno艣ci dokonywania transplantacji w膮troby jak r贸wnie偶 do cz臋sto艣ci wyst臋powania raka w膮trobowokom贸rkowego czy 艣miertelno艣ci. Oceny dotychczasowe odnosz膮 si臋 do poprawy obrazu histopatologicznego w膮troby, serokonwersji w uk艂adzie e, oceny ilo艣ciowej HBV-DNA w surowicy krwi i normalizacji ALT w czasie leczenia i „follow-up”.
W przewlek艂ych zapaleniach w膮troby wywo艂anych dzikim typem wirusa B, w aktywnej fazie choroby wykazuje si臋 obecno艣膰 antygenu e i HBV-DNA w surowicy krwi. Samoistnie lub pod wp艂ywem leczenia doj艣膰 mo偶e do eliminacji antygenu e i pojawienia si臋 przeciwcia艂 anty-e co okre艣la si臋 mianem serokonwersji w uk艂adzie e (dla niekt贸rych serokonwersja r贸wnoznaczna jest z sam膮 tylko eliminacj膮 antygenu e). Serokonwersja w uk艂adzie e zwi膮zana jest zwykle z eliminacj膮 HBV-DNA z surowicy i nast臋powym zmniejszeniem stanu zapalnego w膮troby, dlatego mo偶e by膰 uwa偶ana za jeden z prostszych do oceny miernik贸w korzystnej odpowiedzi na stosowan膮 terapi臋. W czasie terapii interferonem (lub samoistnie w przebiegu choroby) albo te偶 po odstawieniu leczenia immunosupresyjnego u wi臋kszo艣ci chorych serokonwersja poprzedzona jest zaostrzeniem procesu zapalno-nekrotycznego w膮troby, co jest wynikiem ataku immunologicznego na zainfekowane hepatocyty i przejawia si臋 znacznym wzrostem aktywno艣ci ALT w surowicy krwi (3). To zaostrzenie mo偶e stanowi膰 powa偶ne zagro偶enie dla 偶ycia, szczeg贸lnie u chorych z marsko艣ci膮 w膮troby. Tak wi臋c ci chorzy, kt贸rzy najbardziej potrzebuj膮 leczenia interferonem nie mog膮 z niego skorzysta膰. Terapia lamiwudyn膮 stwarza nowe mo偶liwo艣ci. Ju偶 w ci膮gu pierwszych 4 tygodni leczenia dochodzi do supresji HBV-DNA w surowicy krwi poni偶ej poziomu wykrywalno艣ci testami komercyjnymi (1). Po odstawieniu leku poziom HBV-?DNA w surowicy krwi szybko powraca do warto艣ci wyj艣ciowych, dlatego uwa偶a si臋, 偶e okres leczenia nie powinien by膰 kr贸tszy ni偶 12 miesi臋cy. Oceniaj膮c skuteczno艣膰 rocznego leczenia (w dobowej dawce 100 mg) uzyskiwano eliminacj臋 antygenu e u 17-33%, a pojawienie si臋 przeciwcia艂 anty-e u 16-21%. (10). W jednym z bada艅 klinicznych wykazano, 偶e przed艂u偶enie leczenia do 2 lat zwi臋ksza odsetek serokonwersji do anty-e z 17% (po rocznym leczeniu) do 27%, a przed艂u偶enie do 3 lat do 40% leczonych (1, 7). W przeciwie艅stwie do terapii interferonem, serokonwersja w „e” uzyskiwana lamiwudyn膮 zwykle nie jest poprzedzona zaostrzeniem procesu zapalno-nekrotycznego w w膮trobie (1). Do takich zaostrze艅 mo偶e dochodzi膰 je艣li pojawi膮 si臋 w czasie leczenia mutanty. Charakteryzuj膮 si臋 one wyst臋powaniem punktowych mutacji w wysoce konserwatywnym regionie koduj膮cym obszar YMDD polimerazy, odpowiedzialny za wi膮zanie si臋 z nukleotydami. Je艣li dosz艂o do serokonwersji w „e” i normalizacji aktywno艣ci ALT to w 80-90% jest to odpowied藕 trwa艂a (14). Nie nale偶y jednak leczenia lamiwudyn膮 przerywa膰 przed up艂ywem roku, pomimo, 偶e do tych korzystnych objaw贸w dosz艂o ju偶 przed up艂ywem 12 miesi臋cy.
Spo艣r贸d wielu czynnik贸w maj膮cych wp艂yw na prognoz臋 skutecznej terapii interferonem (kr贸tki okres zainfekowania, p艂e膰 偶e艅ska, bark koinfekcji innymi wirusami hepatotropowymi, aktywno艣膰 aminotransferaz w surowicy krwi) dla terapii lamiwudyn膮 tylko aktywno艣膰 ALT ma znaczenie prognostyczne. Wykazano (1), 偶e u chorych, u kt贸rych aktywno艣膰 ALT przed leczeniem przekracza 5-krotnie g贸rn膮 granic臋 normy, serokonwersj臋 w „e” uzyskiwano u 38-80%, gdy zawarta by艂a pomi臋dzy 2-5-krotno艣ci膮 g贸rnej granicy normy – u 15?29%, a je艣li by艂a poni偶ej 2-krotnej normy, to u 偶adnego z chorych nie zaobserwowano normalizacji ALT i serokonwersji.
Poniewa偶 istota dzia艂ania lamiwudyny sprowadza si臋 do hamowania replikacji wirusa natomiast nie wp艂ywa ona na eliminacj臋 j膮drowego cccDNA, po odstawieniu leku cz臋sto dochodzi do nawrot贸w, wyst膮pi膰 te偶 mo偶e oporno艣膰 na lamiwudyn臋. Oporno艣膰 na lamiwudyn臋 rozwija si臋 najcz臋艣ciej po 8-9 miesi膮cach terapii i zwi膮zana jest z pojawieniem si臋 mutacji punktowych dotycz膮cych sekwencji YMDD genu koduj膮cego polimeraz臋 DNA, a zlokalizowanego blisko przypuszczalnego miejsca wi膮zania lamiwudyny. W sekwencji YMDD (tyrozyna-metionina-aspargina-aspargina) dochodzi膰 mo偶e do mutacji polegaj膮cych na zast膮pieniu metioniny walin膮 w pozycji 552 lub 528 (YYDD) lub izoleucyn膮 w pozycji 552 (YIDD). Inne mutacje s膮 rzadsze i ich znaczenia klinicznego jeszcze w pe艂ni nie poznano (10).
Pojawienie si臋 mutant贸w YMDD zwykle 艂膮czy si臋 ze wzrostem aktywno艣ci aminotransferaz i pojawieniem si臋 HBV-DNA w surowicy krwi. Mutanty oporne na dzia艂anie lamiwudyny wykazuj膮 zaburzon膮 replikacj臋, ale poziom pojawiaj膮cego si臋 HBV w surowicy jest zwykle ni偶szy ni偶 wyj艣ciowy na pocz膮tku leczenia. Po przerwaniu leczenia mutanty YMDD (wykazuj膮ce zaburzon膮 replikacj臋) szybko s膮 zast臋powane przez dziki typ wirusa. Dlatego te偶, pomimo pojawienia si臋 mutant贸w YMDD, nale偶y kontynuowa膰 terapi臋 lamiwudyn膮 jako najbezpieczniejsz膮, gdy偶 zapobiega pe艂nemu nawrotowi choroby wywo艂anemu dzikim typem HBV (10). Ostre zaostrzenie procesu zapalno-nekrotycznego zwi膮zane z pojawieniem si臋 mutant贸w YMDD u wi臋kszo艣ci chorych zapowiada serokonwersj臋 w uk艂adzie e, a wi臋c podobnie jak przy zaka偶eniu dzikim typem wirusa.
Znaczna liczba chorych, szczeg贸lnie z regionu Morza 艢r贸dziemnego zaka偶ona jest mutantem HBV nie wytwarzaj膮cym antygenu e (mutant e-). Do mutacji dochodzi w regionie pre-c (najcz臋艣ciej nukleozyd 1896). Mutanty powstaj膮 w przebiegu choroby po zaka偶eniu dzikim typem wirusa, najpewniej w wyniku selekcji poprzez eliminacj臋 szczepu dzikiego, bowiem antygen e jest rozpoznawany przez aktywowane limfocyty T, w wyniku czego dochodzi do immunologicznej eliminacji zaka偶onych hepatocyt贸w wykazuj膮cych ekspresj臋 antygenu e. Do zaka偶enia dochodzi膰 te偶 mo偶e wirusem ju偶 zmutowanym. Przy braku antygenemii e i obecno艣ci anty-e, w surowicy krwi stwierdza si臋 w tych przypadkach HBV-DNA a w hepatocytach aktywny proces replikacji wirusa. Przebieg kliniczny choroby w wyniku infekcji mutantem e- jest zwykle nieco ci臋偶szy, cz臋sto dochodzi do zaostrze艅 procesu zapalno-martwiczego w膮troby i okresowo lub trwale utrzymuj膮cych si臋 zwy偶ek aktywno艣ci aminotransferaz z szybsz膮 progresj膮 zmian do marsko艣ci i raka watrobowokom贸rkowego (8). Wyniki leczenia interferonem s膮 u tych chorych zwykle gorsze ni偶 w zaka偶eniach dzikim typem wirusa (11).
Skuteczno艣膰 leczenia lamiwudyn膮 u chorych z przewlek艂ym zapaleniem w膮troby typu B charakteryzuj膮cych si臋 obecno艣ci膮 HBV-DNA w surowicy i brakiem antygenu e oceniano w kontrolowanym badaniu wieloo艣rodkowym obejmuj膮cym 125 chorych (15). Sze艣膰dziesi臋ciu chorych leczono lamiwudyn膮 w dawce 100 mg/dob臋 a 65 chorych otrzymywa艂o placebo. Wykazano, 偶e lamiwudyna ma podobny wp艂yw na replikacj臋 wirusa i popraw臋 wska藕nik贸w laboratoryjnych choroby jak u chorych zaka偶onych wirusem dzikim. Ju偶 po 24 tygodniach leczenia u 63% chorych nie stwierdzano obecno艣ci HBV-DNA a aktywno艣膰 ALT wr贸ci艂a do normy. Po okresie rocznego leczenia w kontrolnych badaniach histopatologicznych w膮troby wykazano popraw臋 u 60% (spo艣r贸d tych u kt贸rych uzyskano popraw臋 biochemiczn膮). Jednak w 24 tyg. po odstawieniu leku tylko 11% chorych utrzymywa艂o trwa艂y efekt (niewykrywalny HBV-DNA, normalizacja aktywno艣ci ALT), co sugeruje, 偶e dla utrzymania supresji replikacji HBV-DNA (15) konieczne jest d艂ugotrwa艂e leczenie.
Jednoznaczna ocena skuteczno艣ci 艂膮czonego leczenia lamiwudyn膮 i interferonem w 艣wietle dotychczasowych bada艅 nie jest jeszcze mo偶liwa. Wyniki dotychczas przeprowadzonych bada艅 s膮 trudne do por贸wnania ze wzgl臋du na znaczne r贸偶nice metodologiczne (1, 4), jednak rysuje si臋 pewien pogl膮d o braku wyra藕nych korzy艣ci z leczenia kombinowanego. By膰 mo偶e chorzy z wyj艣ciow膮 aktywno艣ci膮 ALT zawieraj膮c膮 si臋 pomi臋dzy 2-5 warto艣ciami g贸rnej granicy normy s膮 grup膮, kt贸ra z kombinowanej terapii mo偶e odnosi膰 wi臋ksze korzy艣ci ni偶 z monoterapii (1).
MARSKO艢膯 I KRA艃COWA NIEWYDOLNO艢膯 W膭TROBY W ASPEKCIE TERAPII LAMIWUDYN膭
Lamiwudyna jest dobrze tolerowana przez chorych z marsko艣ci膮 w膮troby i niewydolno艣ci膮 tego narz膮du. Do艣膰 liczne ju偶 obserwacje wskazuj膮, 偶e zar贸wno u chorych przed jak i po transplantacji w膮troby lamiwudyna hamuje replikacj臋 wirusa do poziom贸w nieoznaczalnych testami komercyjnie osi膮galnymi co zwi膮zane jest z popraw膮 biochemiczn膮 i stabilizacj膮, a nawet popraw膮 procesu chorobowego (4, 6, 13). St膮d te偶 lamiwudyna zyskuje powszechne zastosowanie u potencjalnych biorc贸w w膮troby zainfekowanych HBV; stosuje si臋 j膮 albo w monoterapii albo 艂膮cznie ze swoist膮 immunoglobulin膮 HBIg o wysokim mianie przeciwcia艂 (13). D艂ugotrwa艂e stosowanie HBIg po transplantacji w膮troby (zwykle w odst臋pach miesi臋cznych) by艂o do tej pory standardem post臋powania. Obecnie wydaje si臋 (6), 偶e takim standardem stanie si臋 podawanie immunoglobuliny i lamiwudyny.
Lamiwudyna hamuje replikacj臋 HBV i zmniejsza aktywno艣膰 zmian martwiczo-zapalnych w w膮trobie. Dobra tolerancja, skuteczno艣膰 zbli偶ona do skuteczno艣ci interferonu oraz mo偶liwo艣膰 stosowania lamiwudyny u chorych w okresie niewydolno艣ci w膮troby stanowi膮 istotny post臋p w leczeniu chor贸b w膮troby spowodowanych wirusem zapalenia w膮troby typu B.
Pi艣miennictwo
1. Farrell G.: Abstract book Zeffix-A major therapeutic advance in chronic hepatitis B. Int. Launch Symposium, Hong Kong 1999.
2. Fried M.: Med. Clin. North Am. 1996, 80: 957.
3. Gonciarz Z., Mazur W.: W膮troba. Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. red. S. Konturek PZWL Warszawa, w druku.
4. Jarvis B., Faulds D.: Drugs 1998, 58: 101.
5. Johnson M. et al.: Clin. Pharmacokinet. 1999, 36: 41.
6. Keeffe E.: Abstract book Zeffix-A major therapeutic advance in chornic hepatitis B. Int. Launch Symposium, Hong Kong 1999.
7. Liaw Y. et al.: Gastroenterology 1998, 114: A1289.
8. Liaw Y. et al.: Hepatology 1998, 8: 493.
9. Maddrey W.: Abstract book Zeffix-A major therapeutic advance in chornic hepatitis B. Int. Launch Symposium, Hong Kong 1999.
10. Malik A., Lee W.: Hepatology 1999, 30: 579.
11. Pastore G. et al.: J. Hepatol. 1992, 14: 221.
12. Pugh J., Bassedine M.: Brit. Med. Biul. 1990, 46: 329.
13. Rizzetto M.: Abstract Book-Improving liver disease in chronic hepatitis B, Naples, 1999.
14. Schiff E. et al.: Hepatology 1998, 28: 489 A.
15. Tassopoulos N. et al.: Hepatology 1998, 29: 889.
16. Wagner M. et al.: J. Gen. Virol. 1999, 80: 2673
17. Zeuzem S. et al.: J. Hepatol. 1997, 27: 431.
Post阷y Nauk Medycznych 1/2000
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych