© Borgis - Postpy Nauk Medycznych 1/2000, s. 7-12
Małgorzata Pawłowska
Zachowanie się wybranych wykładników immunologicznych w przebiegu leczenia interferonem oraz interferonem i rybawiryną chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C
Behaviour of some immunological exponents during treatment of chronic hepatitis C with IFN or IFN and ribavirin
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej im. L. Rydygiera w Bydgoszczy
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Waldemar Halota
Streszczenie
Badaniami objęto 60 chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C podzielonych na 2 grupy: I – 30 osób leczonych interferonem alfa-2b i rybawiryną w dawkach odpowiednio 5MU/3x/tydzień oraz 1200 mg/dzień przez okres 6 miesięcy; II – 30 chorych leczonych wyłącznie interferonem alfa-2b w analogicznej dawce i okresie terapii.
Obserwacje prowadzono przez okres 12 miesięcy. Przed rozpoczęciem badań oraz w miesiącach 2, 6 i 12 przeprowadzano badania immunologiczne (oznaczenia stężeń IL-6, IL-12, ICAM-1 i beta-2-mikroglobuliny). Uzyskane wyniki tych badań odnoszono do wyników badania aktywności AlAT oraz obecności HCV-RNA w surowicy krwi. Za kryterium wyzdrowienia uznawano normalizację aktywności AlAT oraz nie wykrycie HCV-RNA w 12 miesiącu obserwacji. Analizowano też obraz morfologiczny wątroby w tym czasie. W przebiegu obu stosowanych schematów terapeutycznych dochodziło do zmian w zakresie analizowanych wykładników odpowiedzi immunologicznej. W drugim miesiącu leczenia w obu grupach leczonych wystąpił statystycznie znamienny wzrost stężeń beta-2-mikroglobuliny oraz IL-6, ponadto w grupie leczonych terapią skojarzoną również IL-12. Obserwowanym zmianom zachowań badanych parametrów immunologicznych towarzyszył zanik wiremii HCV oraz obniżenie się aktywności aminotransferazy alaninowej do wartości uznawanych za prawidłowe. U chorych nadal replikujących nie było żadnych statystycznie znamiennych różnic w zakresie badanych parametrów immunologicznych. Po zakończeniu leczenia obserwowano obniżenie się wartości beta-2-mikroglobuliny oraz wzrost stężenia IL-6. Dotyczyło to wyłącznie chorych uznanych w tym badaniu za wyleczonych. Obserwowanym zmianom stężeń wykładników immunologicznych, normalizacji aktywności AlAT oraz zanikowi HCV wiremii towarzyszyła regresja zmian morfologicznych w wątrobie. U chorych replikujących HCV występowało obniżenie się stężenia IL-6.
Analizując odrębności zachowań badanych parametrów immunologicznych w zależności od schematu terapii należy sądzić, iż dodanie rybawiryny potęguje odczyn zapalny obserwowany w przebiegu terapii interferonem. To prawdopodobnie podnosi efektywność terapii skojarzonej. W przedstawionych badaniach ilość skutecznych wyleczeń wynosiła dla terapii skojarzonej i monoterapii interferonem odpowiednio 22 i 12.
Summary
60 naive patients with chronic persistent C hepatitis, divided into two groups: I – 30 persons treated with interferon alpha-2b and ribavirin; II – 30 persons treated with interferon alpha-2b alone.
Before the beginning of investigations and in months 2, 6, 12 the immunological examinations (IL-6, IL-12, ICAM-1 and beta-2m) were performed. In the second month of treatment in the both groups appeared statistically significant increase of beta-2-?microglobulin and IL-6 concentration, and furthermore in the group with combined therapy IL-12 concentration too. HCV viremia disappeared and AlAT activity decreased. Among the rest, HCV-RNA positives patients there were no statistically significant differences in the range of examined immunological parameters. After the end of treatment decrease of beta-2-microglobulin and increase of IL-6 concentration were observed in patients regarded as good responders. Ribavirin probably increases inflammatory reaction being observed in the process of the therapy with interferon and efficiency of combined therapy.
WSTĘP
Nie ulega wątpliwości, iż od poznania mechanizmów obrony przed skutkami zakażenia HCV z jednej strony i właściwości wirusa z drugiej zależy możliwość skutecznego leczenia tych stanów chorobowych.
W chwili obecnej wydaje się, że nie ma innej metody leczenia niż immunostymulacja i immunomodulacja, czyli wykorzystanie naturalnych mechanizmów obrony immunologicznej osoby zakażonej. Stąd niekwestionowane miejsce interferonu w leczeniu chorób etiologii HCV oraz próby podnoszenia jego skuteczności terapeutycznej poprzez kojarzenie z rybawiryną.
Celem pracy była ocena zachowania się wybranych wykładników immunologicznych u chorych na pzw C leczonych IFN + R oraz IFN.
MATERIAŁ I METODY
Do badań zakwalifikowano 60 chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C, zakażonych serotypem 1 HCV, wcześniej nie leczonych. Domniemany czas zakażenia wahał się od 1 do 4 lat.
Rozpoznanie choroby stawiano na podstawie wywiadu, obrazu klinicznego, aktywności biochemicznej choroby (AlAT), obecności w surowicy kwasów nukleinowych wirusa (HCV-RNA) oraz przeciwciał anty-HCV. Warunkiem włączenia do badań było rozpoznanie w obrazie morfologicznym wątroby zmian typowych dla hepatitis chronica persistens według tradycyjnej klasyfikacji. W stosowanej obecnie punktowej ocenie zmian, zgodnie ze zmodyfikowaną skalą Scheuera, odpowiadało to 2-3 punktom HAI (wskaźnik aktywności histopatologicznej) (9, 15). Z zasady składały się na nie 2 punkty w ocenie aktywności zapalnej (grading) oraz 1 punkt w ocenie włóknienia (staging).
U wszystkich chorych wykluczono współistnienie zakażeń innymi wirusami hepatotropowymi, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, choroby metaboliczne i nadużywanie alkoholu.
Chorych randomizowano do dwóch 30-osobowych grup: terapii skojarzonej interferonem-alfa i rybawiryną oraz monoterapii interferonem-alfa. Grupy były jednorodne pod względem płci, wieku oraz aktywności AlAT w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badań. Jako odpowiadających na leczenie określono chorych, u których pod wpływem leczenia wystąpił zanik wiremii HCV-RNA i utrzymywał się 6 miesięcy po jego ukończeniu. Utworzyli oni odpowiednio podgrupy IA i IIA, pozostali IB i IIB.
Oznaczenia wiremii HCV, aktywności biochemicznej choroby (AlAT) oraz wykładników immunologicznych wykonywano na początku obserwacji; w 2 miesiącu leczenia; w 6 oraz 12 miesiącu obserwacji.
U wszystkich badanych w okresie leczenia systematycznie oznaczano parametry hematologiczne i hepatologiczne (nie rzadziej niż co 4 tygodnie) oraz notowano niepożądane działania stosowanych leków.
W 12-tym miesiącu badania u wszystkich badanych wykonano kontrolną biopsję wątroby, porównując obraz morfologiczny uzyskanych bioptatów z obrazem wyjściowym.
Wyniki aktywności AlAT oraz stężenia IL-6, IL-12, ICAM-1 i beta 2-m analizowano statystycznie w podgrupach chorych, którzy wyeliminowali HCV-RNA (IA, IIA) i nadal replikujących (IB, IIB).
Obecność przeciwciał anty-HCV wykrywano testem HCV-UBI oraz testem uzupełniającym LiaTek HCV III. Aktywność biochemiczną choroby oceniano na podstawie aktywności ALAT metodą kinetyczną. Obecność HCV RNA w surowicy oznaczano testem AMPLICOR HCV firmy Roche. Przezskórną biopsję wątroby wykonywano metodą Menghiniego przy użyciu zestawów jednorazowego użytku HEPAFIX 1,4 firmy Braun. W ocenie morfologicznej stosowano zmodyfikowaną skalę Scheuera.
Stężenia IL-6, IL-12, ICAM-1 oraz beta-2 mikroglobuliny w surowicy badanych osób oznaczano przy użyciu testów immunoenzymatycznych ELISA firm: Endogen, T Cell Diagnostics oraz Immundiagnostik GmbH.
Odczytu absorbancji próbek Il-6, Il-12, ICAM-1 i beta 2-m dokonywano na czytniku typu PR 2100 w odniesieniu do krzywych standardowych.
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej.
WYNIKI BADAŃ
Na początku badania przeprowadzono analizę wariancji (ANOVA) aktywności AlAT oraz stężeń monitorowanych parametrów immunologicznych (tab. 1).
Tabela 1. AlAT, IL-6, IL-12, ICAM-1 i b2-m w surowicy badanych chorych na poczatku okresu obserwacji.
GrupynAlAT (X ± SD) u/lIL-6 (X ± SD) pg/mlIL-12 (X ± SD) pg/mlICAM-1 (X ± SD) ng/mlb2-m (X ± SD)
I3084,30 ± 71,496,08 ± 4,97208,97 ± 96,56363,50 ± 113,154,61 + 1,72
II3086,40 ± 50,154,32 ± 5,9069,60 ± 99,84507,03 ± 188,344,29 + 1,85
p-NSNSNS0,05NS
Analiza wariancji aktywności AlAT oraz stężeń IL-6, IL-12, ICAM-1 i beta 2-m zmodyfikowanym testem t-Studenta potwierdziła wysoką jednorodność grup kwalifikowanych do badania.
Wyniki oznaczenia obecności kwasu nukleinowego HCV w surowicy krwi badanych 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przedstawiono w tabeli 2. Odpowiedź wirusologiczną na leczenie definiowaną jako zanik HCV-RNA z surowicy obserwowano przez 6 miesięcy od zakończenia leczenia u 22/30 (73%) chorych z grupy I (leczonych interferonem i rybawiryną) oraz 12/30 (40%) z grupy II (leczonych interferonem).
Tabela 2. Wiremia HCV pod koniec okresu obserwacji.
GrupynHCV-RNA nieobecne (A)HCV-RNA obecne (B)
I30228
II301218
U chorych z grupy IA (odpowiadających na leczenie IFN+R) średnie stężenie IL-6 w surowicy systematycznie wzrastało w trakcie obserwacji, w grupie IB (nadal replikujących) obniżało się (tab. 3).
Tabela 3. Stezenia IL-6 w surowicy chorych z grupy I w okresie obserwacji.
Grupa IStezenie IL-6 (pg/ml) X ± SD
badanie 1badanie 2badanie 3badanie 4
A4,45 ± 2,475,84 ± 4,597,89 ± 7,6812,23 ± 5,70
B10,56 ± 6,9510,31 ± 6,808,81 ± 5,125,38 ± 4,26
p0,01NSNS0,01
U chorych z grupy IIA obserwowano analogicznie do grupy IA systematyczny wzrost średnich stężeń IL-6 w surowicy w trakcie badania. W grupie IIB średnie stężenia IL-6 w surowicy w analogicznych okresach były zmienne (tab. 4).
Tabela 4. Stezenie IL-6 w surowicy chorych z grupy II w okresie obserwacji.
Grupa IIStezenie IL-6 (pg/ml) X ± SD
badanie 1badanie 2badanie 3badanie 4
A2,50 ± 3,277,50 ± 2,259,92 ± 2,6412,73 ± 2,70
B5,53 ± 6,878,44 ± 2,176,58 ± 4,686,97 ± 3,67
pNSNS0,050,001
Wśród chorych z grupy IA w 2 miesiącu leczenia IFN+R obserwowano więcej niż dwukrotny wzrost stężenia IL-12 w surowicy (p <0,001) (tab. 5).
Tabela 5. Stezenie IL-12 w surowicy chorych z grupy I (podgrupy A i B) w okresie obserwacji.
Grupa IStezenie IL-12 (pg/ml) X ± SD
badanie 1badanie 2badanie 3badanie 4
A235,68 ± 83,55586,91 ± 242,57105,95 ± 51,87142,77 ± 55,96
B135,50 ± 91,7080,25 ± 50,3791,25 ± 49,0790,75 ± 52,87
p0,010,001NS0,05
W celu oceny przydatności oznaczania stężenia IL-12 w drugim miesiącu leczenia IFN+R chorych z pzw C, jako markera prognozy skuteczności leczenia przeprowadzono analizę statystyczną zależności tego stężenia i wiremii HCV w 6 miesiącu po zakończeniu leczenia przy pomocy testu specyficzności dla testów diagnostycznych. Wyniki analizy przedstawiono w tabeli 6.
Tabela 6. Zaleznosc wzrostu stezenia IL-12 w badaniu 2 i HCV-RNA 6 miesiecy po zakonczeniu leczenia.
IL-12(2) - IL-12(1)> 30< 30 
HCV-RNA (-)22022
HCV-RNA (+)088
 22830
Czulosc - 100%; specyficznosc - 100%; poprawnosc wyniku dodatniego - 100%; poprawnosc wyniku ujemnego - 100%.
Wykazano wysoko statystycznie istotną zależność pomiędzy podwyższeniem o minimum 30 pg/ml stężenia IL-12 w surowicy w 2 miesiącu leczenia IFN+R a zanikiem wiremii HCV-RNA utrzymującym się 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. W tym czasie obserwowano w grupie I ujemną korelację pomiędzy stężeniem IL?12 a ICAM-1 oraz pomiędzy IL-12 a IL-6. U chorych z grupy IIA (odpowiadających na leczenie IFN) nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu IL-12 w surowicy (tab. 7).
Tabela 7. Stezenia b2-m w surowicy chorych z grupy I w okresie obserwacji.
Grupa IStezenie b2-m X ± SD
badanie 1badanie 2badanie 3badanie 4
A4,85 ± 1,785,54 ± 1,884,35 ± 1,872,96 ± 0,94
B3,96 ± 1,323,95 ± 1,643,89 ± 1,723,81 ± 0,70
pNS0,05NS0,05
W grupie IA obserwowano w drugim miesiącu leczenia wzrost stężenia beta-2-mikroglobuliny w surowicy krwi. Poziom ten następnie obniżał się, aby w 6 miesiącu po zakończeniu leczenia zbliżyć się do wartości zbliżonych do prawidłowych.
W grupie IB stężenie beta 2-m nie różniło się istotnie w poszczególnych badaniach (tab. 8).
Tabela 8. Stezenie b2-m w surowicy chorych z grupy II w okresie obserwacji.
Grupa IIStezenie b2-m X ± SD
badanie 1badanie 2badanie 3badanie 4
A4,35 ± 1,705,42 ± 1,713,96 ± 0,562,63 ± 0,41
B4,24 ± 1,943,81 ± 1,624,03 ± 1,384,47 ± 1,17
pNS0,02NS0,001
W grupie IIA podobnie jak w IA obserwowano początkowo wzrost, a następnie obniżenie stężenia beta 2-m w surowicy, w grupie IIB nieistotne jego zmiany.
Zbadano zależności pomiędzy obrazem histopatologicznym kontrolnego bioptatu wątroby, obecnością wiremii HCV, a aktywnością ALAT i stężeniem ocenianych parametrów immunologicznych pod koniec okresu obserwacji. Wykazano, iż ustąpieniu wiremii towarzyszyła regresja zmian morfologicznych w wątrobie (p <0,001).
Wykazano zależność między obrazem morfologicznym wątroby a aktywnością ALAT oraz stężeniem IL-6 pod koniec okresu obserwacji. Regresji zmian w wątrobie towarzyszyła normalizacja aktywności ALAT oraz wzrost stężenia IL-6. Chorzy z progresją zmian w obrazie morfologicznym wątroby charakteryzowali się podwyższoną aktywnością ALAT oraz niskim stężeniem IL-6 w surowicy krwi.
OMÓWIENIE
W leczeniu pzw C nowym standardem zaczyna być terapia kombinowana interferonem i rybawiryną. Jest ona bardziej efektywna w indukowaniu trwałej odpowiedzi niż monoterapia IFN zarówno w odniesieniu do leczenia pacjentów wcześniej nie leczonych jak i reterapii (1, 3, 6, 7, 10, 13, 14, 16).
W badaniach Lai odpowiedź biochemiczną i wirusologiczną uzyskało pod koniec leczenia 16/21 (76%) chorych, u połowy z nich utrzymywała się ona przez co najmniej 2 lata (11). Davis obserwował normalizację AlAT oraz poprawę histologiczną skorelowane z zanikiem wiremii u 49% chorych z pzw C 6 miesięcy po zakończeniu reterapii IFN+R, Brillanti u 40% po 9 miesiącach od zakończenia reterapii (4, 5).
W badaniach własnych terapia kombinowana IFN+R była niemal dwukrotnie bardziej skuteczna niż monoterapia IFN (odpowiednio u 73% i 40%).
W obliczu wysokich kosztów diagnostyki i leczenia IFN chorych z pzw C oraz działań niepożądanych leku, istotnym wydaje się jak najwcześniejsze wyselekcjonowanie osób odpowiadających na to leczenie. Stąd poszukuje się tzw. markerów korzystnej odpowiedzi na leczenie i podejmuje próby zidentyfikowania grupy chorych z najlepszą odpowiedzią na leczenie IFN, również kojarzone z rybawiryną.
Istotne znaczenie ma modulacja przez IFN odpowiedzi ze strony subpopulacji Th1 i Th2 limfocytów CD4. Uważa się, że odpowiedź immunologiczna ze strony Th1 wiąże się z ustępowaniem zakażenia wirusowego, a przewaga odpowiedzi mediowanej przez Th2 zwiększa podatność na te zakażenia (12, 17, 18).
Istnieją sugestie, że w pzw C odpowiedź ze strony Th1 jest słaba lub niepełna, co sprzyja bezobjawowym przebiegom większości zakażeń HCV. W przypadkach hamowania replikacji HCV wykrywano więcej IL-2 i INF-g (cytokin uwalnianych przez Th1), a mniej IL-10, która może hamować ekspresję IL-12 i w konsekwencji IFN-g (2, 8).
Wykazano wcześniej, że rybawiryna hamuje produkcję IL-4 przez limfocyty Th2, przy czym produkcja cytokin przez Th1 nie zmniejsza się (18). Moduluje ona odpowiedź immunologiczną „przesuwając” ją w pzw C z mediowanej przez Th2 w stronę Th1.
U chorych, u których obserwowano wzrost stężenia IL-12 w drugim miesiącu leczenia IFN+R, obserwowano równolegle wzrost stężenia b2 mikroglobuliny oraz obniżenie stężenia ICAM-1 w surowicy. Może to potwierdzać zwiększenie dynamiki procesu zapalnego. Wzrost poziomu IL-12 w surowicy odpowiadających na leczenie chorych z pzw C leczonych IFN+R wydaje się odzwierciedlać jej działanie prozapalne, prawdopodobnie związane ze stymulacją IFN-g. Wydaje się, że wzrost stężenia IL-12 odzwierciedla wzmożoną jej syntezę stymulującą dojrzewanie subpopulacji Th1 limfocytów CD4. W konsekwencji powoduje to wzrost uwalniania IL-2 i IFN-g, które są głównymi cytokinami aktywującymi limfocyty T cytotoksyczne, w tym przypadku HCV specyficzne limfocyty CD8.
Przewaga odpowiedzi immunologicznej mediowanej przez limfocyty Th1 może doprowadzić do samoograniczenia procesu chorobowego i eliminacji HCV, co zapewne jest warunkiem zdrowienia.
Analiza statystyczna przy pomocy testu specyficzności dla testów diagnostycznych wykazała jednoznacznie przydatność oznaczania stężenia IL-12 w surowicy w drugim miesiącu leczenia IFN+R do prognozowania jego skuteczności. W badaniach własnych u chorych odpowiadających na leczenie kombinowane IFN+R czy monoterapię IFN w drugim miesięcu leczenia obserwowano wzrost stężenia beta 2-m w surowicy, a następnie jego obniżenie w kierunku wartości wyjściowych. Dynamika ta może odzwierciedlać stopień „złuszczenia” kompleksów antygenów zgodności tkankowej klasy I w wyniku lizy hepatocytów pod wpływem działania HCV-specyficznych limfocytów CD8. Chorzy, którzy nie odpowiedzieli na leczenie wykazywali w dwunastym miesiącu obserwacji stężenia beta 2-m podobne do wyjściowych.
IL-6 jest kluczową cytokiną dla procesów regeneracji wątroby. Wydaje się możliwe, że w okresie zaostrzenia procesu zapalnego regeneracja wątroby występuje wtórnie i z opóźnieniem w stosunku do zaostrzenia procesu.
Potwierdza to także analiza dynamiki stężeń IL-6 w grupach IA i IIA. W grupie chorych odpowiadających na leczenie IFN stężenia IL-6 w drugim miesiącu leczenia narastały szybciej niż u leczonych IFN+R. Może to wskazywać na „przesunięcie” w czasie procesów regeneracji w wątrobie w konsekwencji większego zaostrzenia i rozległości procesu zapalnego wywołanego działaniem IFN+R w grupie I w porównaniu do grupy II, leczonych monoterapią IFN.
Jednym z działań interferonu i rybawiryny jest modulacja dynamicznej równowagi subpopulacji Th1 i Th2 limfocytów pomocniczych CD4. Stymulatorem zarówno dojrzewania i aktywności Th1, jak i bezpośrednio IFN?g jest IL-12. IL-12 i IFN-g stwarzają warunki do preferencyjnej stymulacji limfocytów Th1 w stosunku do Th2 w trakcie antygenowo swoistej odpowiedzi. Powoduje to zwiększenie dynamiki procesu zapalnego, lizę zakażonych hepatocytów i eliminację HCV.
Ocena dynamiki stężeń wybranych cytokin wykazała przydatność oznaczania parametrów IL-12 i IL-6 przed i podczas leczenia dla jego monitorowania. Wykazano zasadnicze różnice w zachowaniu się stężeń IL-12 i IL-6 w poszczególnych grupach w zależności od uzyskania lub nie trwałej odpowiedzi na leczenie.
Chorzy na pzw C odpowiadający na leczenie IFN+R wykazywali wyraźny wzrost poziomu IL-12 w drugim miesiącu leczenia. Towarzyszyły temu normalizacja aktywności AlAT oraz zanik wiremii HCV utrzymujące się 6 miesięcy od ukończenia leczenia. U chorych tych stopniowo wzrastał poziom IL-6, a stężenie beta 2-m po początkowym podwyższeniu w drugim miesiącu leczenia, obniżało się, zbliżając do wartości prawidłowych. W mniejszym stopniu lecz także systematycznie obniżał się w okresie leczenia u tych chorych poziom ICAM-1, podwyższając się 6 miesięcy po odstawieniu leczenia. W momencie ukończenia obserwacji wykazano u nich prawidłową aktywność AlAT i nieobecność HCV-RNA w surowicy. Korzystnej odpowiedzi biochemicznej i wirusologicznej towarzyszyła regresja zmian w obrazie morfologicznym wątroby.
Podobne zmiany stężeń parametrów immunologicznych (IL-6, IL-12 i ICAM-1, beta 2-m), a też biochemicznych i wirusologicznych obserwowano u osób, które odpowiedziały na leczenie IFN. Efekt immunologiczny obu schematów leczenia (monoterapii IFN i terapii skojarzonej IFN+R) wydaje się być zbliżony, różnią się one jednak zasadniczo w kontekście skuteczności. Terapia kombinowana była w badaniach własnych niemal dwukrotnie bardziej skuteczna niż monoterapia IFN. Istotnym czynnikiem korzystnej odpowiedzi na leczenie kombinowane wydaje się być niska wyjściowa aktywność ALAT. Zmienia to w dość zasadniczy sposób kryteria kwalifikacji do leczenia osób chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C, dając przesłanki do stosowania terapii skojarzonej u zakażonych bezobjawowo z prawidłową aktywnością ALAT. Sugestie te korespondują z obserwacjami Botarelli?ego dotyczącymi silniejszej odpowiedzi na białka rdzenia HCV ze strony limfocytów CD4 u bezobjawowo zakażonych (2).
Reasumując, przeprowadzone badania jednoznacznie potwierdziły udział procesów immunologicznych w historii naturalnej zakażeń HCV. Wykazały przydatność analizy parametrów immunologicznych dla kwalifikacji i prognozowania leczenia chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C. Wydaje się, że niska aktywność ALAT wraz z niskim stężeniem IL-6 mogą stanowić jedno z nowych kryteriów kwalifikujących do leczenia. Oznaczenie stężenia IL-6, IL-12 i beta 2-m w drugim miesiącu leczenia IFN+R może różnicować chorych w kontekście odpowiedzi na leczenie. Pomimo stosunkowo podobnych efektów immunologicznych obserwowanych w grupach IA i IIA w dwunastym miesiącu obserwacji nie znaleziono dla monoterapii IFN tak charakterystycznego wykładnika korzystnej prognozy, jakim dla leczenia IFN+R wydaje się być wzrost stężenia IL-12 w drugim miesiącu leczenia, za co odpowiedzialna wydaje się być rybawiryna.
WNIOSKI
1. Rybawiryna zdaje się potęgować odczyn zapalny stymulowany przez interferon, co poprzez eliminację naturalnych rezerwuarów wirusa sprzyja jego skutecznej eradykacji. W tych przypadkach regeneracja hepatocytów wydaje się występować po ustąpieniu odczynów zapalnych.
2. Warunkiem niezbędnym do eradykacji wiremii HCV jest wzrost stężenia beta-2 mikroglobuliny oraz IL-6 we wczesnym okresie leczenia.
3. Każda z analizowanych metod leczenia prowadzi do eradykacji wiremii przy pomocy różniących się między sobą mechanizmów immunologicznych. Być może obserwowany wzrost stężenia IL-12 u chorych leczonych interferonem i rybawiryną przesądza o przewadze terapii skojarzonej nad monoterapią interferonem.
4. Wyniki przeprowadzonych badań biochemicznych, immunologicznych i morfologicznych jednoznacznie wskazują na przewagę skuteczności leczenia skojarzonego interferonem i rybawiryną nad monoterapią interferonem przewlekłych zapaleń wątroby typu C.
Piśmiennictwo
1. Bellobuono A. et al.: Ribavirin and interferon-alpha combination therapy vs interferon-alpha alone in the retreatment of chronic hepatitis C: a randomized clinical trial. J. Viral Hepat. 1997, 4: 185-91.
2. Botarelli P. et al.: T-Lymphocyte response to hepatitis C virus in different clinical courses of infection. Gastroenterology 1993, 104: 580-587.
3. Braconier J.H. et al.: Combined alpha-interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C: a pilot study. Scand. J. Infect. Dis. 1995, 27: 325-329.
4. Brillanti S. et al.: A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa – resistant chronic hepatitis C. Gastroenterology 1994, 107: 812-817.
5. Davis G.l. et al.: Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. The New England Journal of Medicine 1998, 339(21): 1493-1499.
6. Gane E.J. et al.: A randomized study comparing ribavirin and interferon alfa monotherapy for hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 1998, 27(5): 1403-1407.
7. Gonzalez-Peralta R.P. et al.: Modulation of hepatitis C virus quasispecies heterogeneity by interferon-(and ribavirin therapy. J. Viral Hepat. 1997, 4: 99-106.
8. Iwata K. et al.: Interferon gamma production by peripheral blood lymphocytes to hepatitis C virus core protein in chronic hepatitis C infection. Hepatology 1995, 22: 1057-64.
9. Knodell R.G. et al.: Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981, 1: 431-435.
10. Koskinas J. et al.: Effects of ribavirin on intrahepatic and extrahepatic expression of hepatitis C virus in interferon nonresponsive patients. J. Med. Viorol. 1995, 45: 29-34.
11. Lai M.Y. et al.: Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996, 111: 1307-1312.
12. Osna N. et al.: Chronic hepatitis C: T-helper1/T-helper2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997, 57: 703-710.
13. Schalm S.W. et al.: Interferon-ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C. Dig. Dis. Sci. 1996, 41(12 Suppl.): 131S-134S.
14. Schalm S.W. et al.: Ribavirin enhances the efficacy but not the adverse effects of interferon in chronic hepatitis C. J. Hepatol. 1997, 26: 961-966.
15. Scheuer P.J.: The nomenclature of chronic hepatitis: time for a change. J. Hepatol. 1995, 22: 112-114.
16. Schvarcz R. et al.: Combined treatment with interferon alpha-2b and ribavirin for chronic hepatitis C in patients with a previous non-response or non-sustained response to interferon alone. J. Med. Virol. 1995, 46: 43-47.
17. Walker C.: Cytotoxic T-lymphocyte responses to the hepatitis C virus in humans and chimpanzees. Semin. Virol. 1996, 7: 13.
18. Wedemeyer H. et al.: Combination therapy of chronic hepatitis C: an important step but not the final goal! J. Hepatol. 1998, 29: 1010-1014.
Postpy Nauk Medycznych 1/2000
Strona internetowa czasopisma Postpy Nauk Medycznych