Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2000, s. 50-54
Marta Wawrzynowicz-Syczewska
Immunogenetyka w chorobach wątroby
Immunogenetics of liver disease
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych PAM w Szczecinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Anna Boroń-Kaczmarska
Streszczenie
Immunogenetyka jest nauką o genetycznych uwarunkowaniach zjawisk immunologicznych, która swój rozwój zawdzięcza postępowi technicznemu, jaki dokonał się w ostatnich latach w dziedzinie biologii molekularnej. Dzięki stosownym sondom molekularnym powstały warunki do bezpośredniej identyfikacji genów. Stwierdzony niezwykły polimorfizm genów głównego układu zgodności tkankowej (MCH) stał się podstawą do rozważań o roli tego zjawiska w patogenezie szeregu chorób, w tym wielu schorzeń wątroby. W pierwszym rzędzie badano udział polimorfizmu MCH w patogenezie autoimmunologicznego zapalenia wątroby, którego istotą są zaburzenia rozróżniania własnych antygenów. Na podstawie licznych analiz uznano antygeny HLA DR3 i DR4 za czynniki ryzyka w tej chorobie, a dzięki genotypowaniu stwierdzono, że to allele DRB1*0301, DRB3*0101 oraz DRB1*0401 odpowiedzialne są za większą podatność na reakcje autoimmunologiczne. Związek z antygenami zgodności tkankowej próbuje się wykazać w innych schorzeniach wątroby o podłożu autoimmunologicznym, a mianowicie w marskości żółciowej pierwotnej i pierwotnym sklerotyzującym zapaleniu dróg żółciowych. Po zidentyfikowaniu genu „wrażliwości” na malarię zwrócono uwagę na możliwy udział polimorfizmu w zakresie MCH w patogenezie chorób infekcyjnych, zwłaszcza wirusowego zapalenia wątroby typu C. Ponadto istnieje cały szereg genów innych, niż MCH, których produkty przejawiają funkcje immunologiczne, takich jak geny dla receptora komórek T, cytokin i immunoglobulin, cechujących się pewnym polimorfizmem, rozważanym jako element patogenezy wielu chorob wątroby.
Summary
Immunogenetics is a science combining both immunology and genetics. Recent advances in molecular biology extended our knowledge of major histocompatibility complex (MCH) genes and its possible role in pathogenesis of liver disease. As MCH genes exhibit extensive polymorphism, it may contribute to the developement of autoimmune disorders. Autoimmune hepatitis was the first disease studied and the associations between this entity and HLA DR3 and DR4 were found. There is a growing interest concerning relation of MCH genes to infectious disease with C hepatitis as the most intensily studied. There are some findings confirming the existence of ?susceptible? and ?protective? genes in respect to HCV infection. Also genes which encode another molecules of supergene family, namely T-cell receptor and immunoglobulin, and its relation to the pathogenesis of liver disease are under investigation.
Immunogenetyka zajmuje się genetycznymi uwarunkowaniami zjawisk odpornościowych. Dzięki postępowi, jaki dokonał się w technikach biologii molekularnej poszerzono znacznie wiedzę o cząsteczkach głównego układu zgodności tkankowej, co pozwoliło na rozwój transplantologii i zrozumienie wielu zjawisk odpornościowych, a także odkrycie powiązań pomiędzy tym układem i występowaniem określonych schorzeń. Hepatologia jest jedną z dziedzin, która w znacznym stopniu korzysta z osiągnięć biologii molekularnej, a patogenezę wielu przewlekłych chorób wątroby próbuje się obecnie tłumaczyć na poziomie genetycznym.
Aby móc omówić niektóre genetyczne uwarunkowania chorób wątroby, należy pokrótce przedstawić kilka podstawowych pojęć.
Rola systemu immunologicznego polega w największym uproszczeniu na zdolności rozróżniania własnych antygenów od obcych. Dzięki temu możliwe jest zwalczanie szeregu zakażeń, niszczenie komórek zmienionych nowotworowo i tolerancja własnych antygenów. Broń ta działa obosiecznie, albowiem uniemożliwia akceptację allogenicznych przeszczepów, stwarzając tym samym podstawowy problem w transplantologii. „Postrzeganie” obcych antygenów przez układ immunologiczny, a dokładnie przez komórki efektorowe, którymi są limfocyty T, odbywa się przy współudziale antygenów HLA (HLA – human leukocyte antigens), które są produktami genów głównego układu zgodności tkankowej (MHC – major histocompatibility complex). Immunogenetyka zajmuje się teoretycznie wszystkimi elementami przejawiającymi funkcję immunologiczną, ale największe znaczenie w procesie przetwarzania antygenu i najlepiej poznane są produkty genów należących do tzw. nadrodziny genów immunoglobulinopodobnych. Są to geny kodujące immunoglobuliny (Ig), znajdujące się na chromosomie 14, geny dla receptora T (TCR – T cell receptor), obecne na chromosomach 7 i 14, oraz geny MCH, znajdujące się na ramieniu krótszym chromosomu 6 w regionie 6p21.3 (5). Wszystkie wymienione układy genów cechują się wybitnym polimorfizmem, ale o ile w przypadku genów dla TCR i Ig źródłem polimorfizmu są mutacje punktowe, rekombinacje, czy crossing over, to w przypadku genów MCH polimorfizm wynika głównie z konwersji genów. Zaburzenia zdolności rozróżniania antygenów własnych od obcych prowadzą do szeregu chorób autoimmunologicznych, których istotą jest atak na własne antygeny. W rozważaniach nad patogenezą chorób autoimmunologicznych i infekcyjnych wątroby, zwłaszcza zakażeń wirusami hepatotropowymi, niezwykły polimorfizm genów MCH ma być jedną z przyczyn skłonności bądź oporności na dane schorzenie (15).
Organizacja ludzkiego MCH jest dość skomplikowana. Region 6p21.3 dzieli się na trzy grupy genów: geny kodujące antygeny HLA klasy I (HLA-I), geny dla HLA klasy II (HLA-II) i geny dla HLA klasy III (HLA-III), znajdujące się pomiędzy genami grupy I i II (5).
Region dla HLA-I, składający się z ponad stu genów lub sekwencji genowych, koduje klasyczne antygeny A, B i C, a ponadto antygeny E, F i G oraz antygeny bliżej nieznane. Niektóre sekwencje genowe tego regionu nie mają swoich produktów, stąd nazywane są pseudogenami. Geny dla HLA-I A, B i C cechują się wybitnym polimorfizmem. Opisano 84 allele, czyli warianty tego samego genu w danym locus, dla HLA-I A, 186 alleli dla HLA-I B i 49 wariantów genowych dla HLA-I C (4). Produktami genów A, B i C są łańcuchy polipeptydowe a, które tworzą wraz z b2-mikroglobuliną cząsteczkę HLA klasy I. Gen dla b2-mikroglobuliny jest obecny na chromosomie 15 i nie jest polimorficzny. Zadaniem cząsteczek klasy I jest prezentacja antygenów pochodzących z cytoplazmy komórkowej, czyli endogennych, limfocytom CD8+. Cząsteczki te obecne są na wszystkich komórkach, posiadających jądro, aczkolwiek na hepatocytach ekspresja HLA-I jest znikoma (3).
Region dla antygenów HLA klasy II zawiera ok. 30 genów, kodujących tzw. klasyczne antygeny transplantacyjne (HLA DR, DQ i DP), geny kodujące wewnątrzkomórkowe białka TAP, LPM i DM, ponadto gen dla kolagenu i szereg pseudogenów (5). Układ genów w tym regionie jest niezwykle skomplikowany, co zwłaszcza dotyczy podregionu DR. Składa się on ze stałego genu DRA, kodującego łańcuch a cząsteczki HLA klasy II oraz z dziewięciu wybitnie polimorficznych genów DRB dla łańcucha b. Do chwili obecnej opisano ponad 220 alleli tych genów. Łańcuchy b kodowane są przez DRB1, DRB3, DRB4 i DRB5, a pozostałe geny są pseudogenami. W podregionach DQ i DP znajdują się funkcjonalne geny A i B, jedne i drugie cechujące się daleko idącym polimorfizmem. Oznaczono 18 alleli DQA, 31 alleli DQB, 10 alleli DPA i 77 alleli DPB (4). Molekuły DR, DQ i DP znajdują się na wyspecjalizowanych komórkach prezentujących antygen, komórkach B, monocytach, makrofagach tkankowych, komórkach dendrytycznych i do pewnego stopnia na komórkach endotelium oraz komórkach epitelialnych przewodów żółciowych, ale nie występują na samych hepatocytach. Ich zadaniem jest prezentacja antygenów zewnątrzkomórkowych, egzogennych, w obecności cząsteczki CD4+.
Fakt słabej ekspresji cząsteczek HLA-I i brak cząsteczek HLA-II na hepatocytach powoduje, że przy przeszczepach wątroby niekonieczna jest identyfikacja antygenów HLA dawcy i biorcy (11).
Produkty genów TAP, LPM i DM są białkami o wewnątrzkomórkowej ekspresji, wymaganymi do przetworzenia i prezentacji antygenu. Geny te są zlokalizowane pomiędzy podregionami DQ i DP. Geny LPM i DM jako niepolimorficzne, budzą małe zainteresowanie immunogenetyków, ale opisano pięć alleli genu TAP1 i cztery allele genu TAP2.
Region dla antygenów HLA klasy III zawiera ponad 70 genów, których produktami jest szereg białek o aktywności immunologicznej, m.in. białka klasycznej drogi dopełniacza C2, C4 (A i B), czynnik B (Bf, B factor), czynnik martwicy nowotworu a (TNF-a, tumor necrosis factor), limfotoksyna a i b (LT-a i LT-b), białka szoku termicznego (HSP, heat shock proteins) oraz wiele enzymów. Region ten zawiera również szereg pseudogenów. Zaburzenia funkcji dopełniacza opisywane są w przewlekłych schorzeniach wątroby, ale nie ma jasności, czy jakąś rolę pełni tu polimorfizm genów dla tych białek, czy dysfunkcja dopełniacza jest wtórna do uszkodzenia miąższu wątroby. Wiadomo jedynie, że osoby bez ekspresji genów dla C2 i C4 częściej rozwijają schorzenia toczniopodobne. TNF, istotny mediator alkoholowego lub polekowego zapalenia wątroby, jest produktem regionu w znacznym stopniu polimorficznego, choć nie wszystkie allele mają znaczenie funkcjonalne. Na uwagę zasługują allele TNF208 i TNF308 (1, 25).
Istnieje cały szereg genów innych niż MCH, których produkty przejawiają funkcje immunologiczne, jednakże w patogenezie chorób wątroby jak dotąd znaczenie przypisuje się jeszcze genom dla TCR, cytokin i immunoglobulin. TCR połączony jest wiązaniem niekowalentnym z cząsteczką CD3+ limfocytów T. Stabilizuje to receptor i pozwala na transdukcję sygnału. Zmienność TCR generowana jest przez mutacje somatyczne i rekombinacje, a udział polimorfizmu genów ma niewielkie znaczenie. Struktura receptora, a tym samym organizacja regionu kodującego, jest złożona (8). Każdy łańcuch peptydowy TCR składa się z podjednostek kontrolowanych przez odmienne regiony genomu, określane jako region zmienny (V, variable), stały (C, constant), łączący (J, joining) i zróżnicowany (D, diverse). Początkowo interesowano się zmiennością genu V w patogenezie autoimmunologicznego zapalenia wątroby (AIH, autoimmune hepatitis), ale wyniki nie były zachęcające. Ostatnio opisano związek polimorfizmu genu C TCR z takimi chorobami jak cukrzyca insulinozależna, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów czy AIH.
Różnorodność i zmienność cząsteczek Ig są, podobnie jak w przypadku TCR, wynikiem mutacji somatycznych i rekombinacji. W szczególności na uwagę zasługuje udział genu dla stałego regionu łańcucha ciężkiego Ig (Gm) w patogenezie AIH. Gen ten znajduje się w chromosomie 14 i dziedziczy się w połączeniu z genami dla fragmentów zmiennych łańcuchów ciężkich.
Duże zainteresowanie wzbudzają badania nad związkiem zmienności genów dla cytokin i wrażliwością na pewne choroby. Kluczową rolę odgrywają tu: cytokina prozapalna IL-1 i przeciwzapalna IL-10 limfocytów TH2. Rodzina genów dla IL-1 znajduje się na ramieniu dłuższym chromosomu 2 i obejmuje geny kodujące dwie agonistyczne formy IL-1 – IL-1A dla IL-1a oraz IL-1B dla IL-1b i antagonisty receptora IL-1 (IL1-ra) (16). Geny dla IL-1 cechują się ograniczonym polimorfizmem. Jak dotąd opisano dwa allele IL-1A, dwa allele IL-1B i pięć alleli IL1-ra. Wydaje się, że istnieje związek pomiędzy allelem IL-1B2 i IL1-ra2 a wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (16). Rodzina genów dla IL10 zlokalizowana jest na chromosomie 1. Najnowsze badania wykazały trzy substytucje w pojedynczych parach zasad genu promocyjnego dla IL10 (22).
Dzięki postępom genetyki molekularnej powstały warunki do bezpośredniej identyfikacji genów z wykorzystaniem stosownych sond molekularnych. Stwierdzony polimorfizm genów MCH narzucił konieczność wprowadzenia porządku do nazewnictwa. Nowa nomenklatura, oparta na sekwencji DNA, została zaproponowana przez Bodmera i wsp., i przyjęta przez WHO (4). Pierwsze cztery znaki przed gwiazdką, tj. trzy litery i cyfra, oznaczają locus HLA (np. DRB1, DQA1, itd.), dwie pierwsze cyfry po gwiazdce podają grupę alleli, będącą ekwiwalentem starego nazewnictwa, bazującego na serologii (np. DRB1*03 = DR3), a następne cyfry reprezentują konkretne allele, określone na podstawie sekwencji DNA (np. DRB1*03011) (tab. 1).
Tabela 1. Przyklady nomenklatury antygenów HLA i odpowiadajacych im genotypów, najczesciej wymienianych w tekscie.
Determinanty serologiczneAllele
Dawne nazewnictwoObecne nazewnictwo
HL-A1A1A*0101, A*0102
HL-A8B8B*0801, B*0802
HL-A12B12B*4402-B*4406
Dw2/Dw12DR2DRB1*1501, DRB1*1502
Dw3DR3DRB1*03011, DRB1*03012
Dw4DR4DRB1*0401
Dw15DR4DRB1*0405
DRw8DR8DRB1*0801-DRB1*0811
DRw52a/Dw24DR52DRB3*0101
DQ2/Dw3DQ2DQB1*0201
Dla pełniejszego zrozumienia roli HLA w patogenezie chorób należy wyjaśnić pojęcie tzw. niezrównoważenia sprzężeń (linkage disequilibrium). Oznacza ono nieprzypadkowy związek dwóch lub więcej alleli różnych genów, znajdujących się w odmiennych loci, które dziedziczą się en bloc i występują w danej populacji częściej, niż to wynika z częstości występowania danego allelu z osobna. Związek dwóch lub więcej alleli nazywa się haplotypem. Dobrym przykładem niezrównoważenia sprzężeń są antygeny HLA, których allele dziedziczą się w określonych haplotypach. W populacji europejskiej aż 12-16% ludzi ma haplotyp HLA A1-B8-DR3 przy częstości występowania każdego allelu z osobna nie przekraczającej 2-3%. Określone haplotypy są zwykle swoiste dla danej grupy rasowej. W Japonii DR8 dziedziczy się zwykle z DQB1*0301 i DPB1*0501, a w Europie z DQB1*0402 i często z DPB1*0301 (9). W Polsce najczęstszy haplotyp w zakresie HLA-II to DRB1*0101-DQA1*0101-DQB1*0501 (16%) (13).
Implikacje kliniczne
Antygeny HLA DR3 i DR4 zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka w autoimmunologicznych chorobach wątroby. Co najmniej jeden z tych antygenów znajdowany jest u ponad 80% chorych z AIH. Stwierdzono ponadto związek fenotypu DR z wiekiem, w którym dochodzi do manifestacji klinicznej choroby. Fenotyp DR3 ma być odpowiedzialny za pojawienie się AIH w młodym wieku i większą oporność na leczenie, natomiast antygeny DR4 związane są z zachorowaniem u osób starszych i częstszą manifestacją pozawątrobową. Potwierdzają to badania w populacji japońskiej, gdzie antygeny DR3 są rzadkością, stąd ponad 90% chorych z AIH ma fenotyp DR4 jak również późną manifestację kliniczną choroby (10).
Rozszerzony haplotyp HLA A1-B8-DR3, typowy zresztą dla rasy kaukaskiej, stwierdzono w 37% przypadków AIH, co zapewne wynika ze zjawiska niezrównoważenia sprzężeń. Dzięki genotypowaniu metodą PCR i badaniom porównawczym pomiędzy populacjami zidentyfikowano, że gen/y „wrażliwości” dla AIH znajdują się w regionie DRB. Haplotyp DRB1*0301-DRB3*0101-DQA1*0501-?DQB1*0201 występuje 3-4 razy częściej u chorych z AIH w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto stwierdzono silny związek AIH z jednym z alleli DR4, mianowicie z DRB1*0401 (20). Badania przeprowadzone w Wielkiej Brytanii na dużej grupie chorych nie wykazały szczególnego związku AIH z jakimkolwiek z alleli DQA, DQB, czy DPB innego, niż to wynika ze sprzężenia z allelami DRB, stąd wydaje się, że to DRB1*0301 lub DRB3*0101 jest odpowiedzialny za większą podatność na reakcje autoimmunologiczne (20). Ponadto trzeba dodać, że związek antygenów DR z chorobami autoimmunologicznymi nie dotyczy tylko wątroby, ale bywa obserwowany w takich stanach jak autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, RZS czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego kiedy to obserwuje się częściej fenotyp DR4.
Podobnie jak genów zwiększających wrażliwość na daną chorobę, poszukuje się również genów „oporności”, choć w przypadku AIH udało się znaleźć jedynie słaby negatywny związek tej choroby z haplotypem B7-?DRB1*1501-DRB5*0101-DQA1*0102-DQB1*0602. Al?lelem, który być może chroni przed AIH, wydaje się być DRB1*150 (20).
Ponieważ geny DR głównego układu zgodności tkankowej odgrywają zasadniczą rolę w kontroli odpowiedzi immunologicznej na antygeny obce i własne, mogą również wpływać na manifestację immunologiczną innych, niż AIH, chorób wątroby. W sferze zainteresowania immunogenetyków są aktualnie związki pomiędzy MCH a takimi chorobami jak wirusowe zapalenie wątroby, przede wszystkim typu C, marskość żółciowa pierwotna (PBC, primary biliary cirrhosis), pierwotne sklerotyzujące zapalenie dróg żółciowych (PSC, primary sclerosing cholangitis) i NASH (nonalcoholic steatohepatitis).
Zagadnienie związku pomiędzy HLA a chorobami zakaźnymi zyskało na znaczeniu po odkryciu genu oporności na malarię (12). Również przebieg AIDS, zróżnicowany u różnych chorych, próbuje się tłumaczyć obecnością takiego czy innego układu HLA. Stąd odżyło zainteresowanie immunogenetyków związkiem pomiędzy podatnością bądź opornością na zakażenia wirusami hepatotropowymi, a antygenami HLA.
W przypadku zakażenia wirusem typu B relacje takie wydawały się wątpliwe. Dopiero z zastosowaniem technik immunogenetycznych wykazano zmniejszoną częstość DR2 i częstsze występowanie DR7 u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby (pzw) typu B w Katarze oraz ochronny efekt jednego z alleli DR6 (DRB1*1302) u chorych w Gambii (2, 21). Są to interesujące obserwacje, ponieważ poniekąd potwierdzają wcześniejsze badania, w których wykryto słabszą odpowiedź na szczepienia przeciwko HBV u osób o fenotypie DR7 oraz związek dobrej eliminacji HBV z fenotypem DR6 i lepszą odpowiedzią na interferon u tych chorych (17, 19).
Zadziwiająco dużo badań pojawiło się w immunogenetyce zakażenia HCV. Wynika to zapewne z próby znalezienia odpowiedzi na zasadnicze pytanie – dlaczego aż 80% zakażeń tym wirusem przechodzi w postać przewlekłą. Wyniki badań były sprzeczne, a wręcz wskazywały na brak związku pomiędzy polimorfizmem genów dla HLA a zakażeniem HCV. Z pewnością nie znaleziono do tej pory zależności pomiędzy chorobą a układem HLA klasy I. Uwagę skoncentrowano więc na antygenach HLA klasy II. Interesującą pracę przedsta- wili badacze z Sardynii, stwierdzając, że haplotyp DRB1*1601-DQB1*0502 ma związek ze zmniejszonym ryzykiem zakażenia HCV u osób cierpiących na talasemię i poddawanych wielokrotnym transfuzjom krwi (6). Ponieważ haplotyp ten jest bardzo rzadki poza Sardynią, badanie nie znalazlo potwierdzenia w innych opracowaniach, ale zwróciło uwagę na znaczenie pewnych odmienności genetycznych w podatności bądź oporności na zakażenie. Badacze japońscy donieśli o związku pomiędzy DRB1*0405-DQB1*0401 a agresywnym przebiegiem zakażenia HCV prowadzącym do marskości, a także związku innego haplotypu DRB1*0901-?DQB1*0303 z opornością na zakażenie (14). W dwóch badaniach włoskich i jednym polskim stwierdzono częstsze występowanie zakażenia HCV u osób o fenotypie DR5 (18, 24). W końcu dzięki pracom brytyjskim zaczął wyłaniać się pewien ogólny trend, przynajmniej jeżeli chodzi o Europę, w rozumieniu zjawisk immunogenetycznych w zakażeniu HCV. Stwierdzono bowiem i potwierdzono w innej pracy, że eliminacji zakażenia sprzyja obecność allelu DQB1*0301 oraz, że haplotyp DRB1*04-DQA1*03 ma chronić przed rozwojem pzw typu C (7). Ten efekt ochronny wydaje się być związany bardziej z allelami DQA niż DR, stąd być może prace oparte na badaniach HLA A, B i DR długo nie wykazywały jakichkolwiek zależności. Dla ostatecznego potwierdzenia wpływu MCH na przebieg zakażenia HCV konieczne są prace porównawcze wśród różnych subpopulacji.
W PBC badano związki pomiędzy HLA a częstością występowania tej choroby, udowadniając jedynie, że istnieje pewna zależność z DR8, choć dotyczy to jedynie od 11 do 36% populacji europejskiej z PBC. Wynika to z rzadkości, jaką stanowi obecność DR8 wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej. Związek ten jest dużo silniejszy w Japonii, gdzie wśród chorych na PBC aż 80% stanowią ludzie o fenotypie DR8, a konkretnym allelem, odpowiedzialnym za pojawianie się tego schorzenia ma być według badaczy japońskich DRB1*0803. Brak wyraźnych zależności PBC od antygenów HLA klasy I bądź II skłania immunogenetyków do poszukiwania związków poza tymi układami. Ostatnio zwrócono uwagę na rolę polimorfizmu genów dla TNF w patogenezie PBC.
Badania nad immunogenetyką PSC wykazały istnienie związku pomiędzy częstością B8 i DR3, a występowaniem tej choroby. HLA A1 są częściej obecne u chorych z PSC zapewne z powodu sprzężenia z B8 i DR3. Następne doniesienia mówiły o silnym związku PSC z antygenami DR2. Dzięki genotypowaniu wykazano znamiennie częstsze występowanie haplotypu A1?B8-DRB3*0101-DRB1*0301-DQA1*0501-?DQB1*0201 i DRB1*1301-DRB3*0101-DQA1*0103-?DQB1*0603 oraz negatywny związek PSC z allelami DRB1*04 (23). Podobnie jak w przypadku AIH, i tutaj nie wykazano statystycznie istotnego związku choroby z antygenami DQA, DQB czy DPB, rolę genu wrażliwości przypisując jednemu z alleli DRB. Obecnie panuje zgodny pogląd, że jest to albo DRB1*0301 albo DRB3*0101, choć najsilniejszy związek istnieje z allelem DRB3*0101. Nie stwierdzono natomiast, aby któryś z tych alleli związany był z wiekiem, w którym pojawiają się objawy kliniczne, ani z rokowaniem w tej chorobie. Ponieważ istnieje wyraźny związek pomiędzy PSC a wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, zwrócono uwagę na możliwą rolę genów innych, niż MCH, w patogenezie PSC. We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego udowodniono mianowcie związek pomiędzy występowaniem tej choroby a rodziną genów IL-1 (IL-1B i IL1-ra) (16). Jednakże badania immunogenetyczne nad związkiem PSC z genami IL-1 nie potwierdziły tej zależności.
Badania immunogenetyczne prowadzono również w alkoholowej chorobie wątroby. Podstawą do tych badań są znaczne różnice w tolerancji alkoholu u ludzi i odmienny przebieg choroby alkoholowej bez związku z ilością i rodzajem wypijanego alkoholu a także czasem trwania nałogu, co każe myśleć o możliwej roli polimorfizmu genów w patogenezie tego zjawiska. Jednakże wyniki badań były w znacznej mierze rozczarowujące i nie doprowadziły do konkretnych wniosków. Trzeba jednak pamiętać, że związki te badano intensywnie w dwóch poprzednich dekadach, a więc przed erą genotypowania, możliwe jest więc, że nastąpi w niedługim czasie zmiana poglądów na ten temat.
Istnieje jeszcze cały szereg innych chorób wątroby, w których badanie zależności genetycznych znajduje zastosowanie i jest w sferze intensywnych badań, jak chociażby niedobór a1-antytrypsyny, atrezja dróg żółciowych czy zwyrodnienie wielotorbielowate, ale szczegółowe omawianie poszczególnych wyników przekracza ramy tego opracowania. Autorka pragnie jedynie zwrócić uwagę na fakt, że patogeneza wielu chorób wątroby jest najpewniej złożona, a jednym z elementów może być zróżnicowanie genetyczne pomiędzy osobnikami, co pociąga za sobą zróżnicowaną wrażliwość na daną chorobę i odmienną prezentację kliniczną. Nie powinien dziwić fakt, że w sumie największą uwagę skupiono na polimorfizmie genów dla HLA klasy II, a zwłaszcza na antygenach DR, ponieważ to dzięki nim odbywa się podstawowe zjawisko w immunologii – rozpoznawanie antygenów własnych i odróżnianie od obcych. Zaburzenia tego rozpoznawania są, jak wiadomo, istotą chorób autoimmunologicznych. Zapewne występowanie odmiennych alleli DR powoduje zmianę konfiguracji cząsteczki HLA, a tym samym chwytanie antygenów i prezentowanie ich komórkom efektorowym z różną siłą. Nie jest wykluczone, że występowanie chorób autoimmunologicznych jest ceną, jaką płacimy za selekcję genetyczną w kierunku oporności na zakażenia (te haplotypy, które uwrażliwiają nas na AIH zapewniają nam jednocześnie odporność na zakażenie HCV). Tym niemniej przyszłość immunogenetyki leży także w badaniach polimorfizmu genów poza układem MCH, zwłaszcza genów dla cytokin, TCR i immunoglobulin.
Piśmiennictwo
1. Alfonso S.D., Richiardi Momigliano P.: Immunogenetics, 1994, 39: 150.
2. Almarri A., Batchelor J.R.: Lancet, 1994, 344: 1194.
3. Bjorkman P.J. et al.: Nature, 1987, 328: 506.
4. Bodmer J.G. et al.: Tissue antigens, 1997, 49: 297.
5. Campbell R.D., Trowsdale J.: Immunology Today, 1997, 18: 43.
6. Congia M. et al.: Hepatology, 1996, 24: 1338.
7. Cramp M.E. et al.: J. Hepatol. 1998, 29: 207.
8. Davis M.M., Bjorkman P.J.: Nature, 1988, 334: 395.
9. Doherty D.G. et al.: Human Immunology, 1992, 34: 53.
10. Donaldson P.T. et al.: Hepatology, 1994, 20: 225.
11. Donaldson P.T., Williams R.: Transplantation, 1997, 63: 789.
12. Hill A.V.S. et al.: Nature, 1992, 360: 434.
13. Krokowski M. et al.: Eur. J. Immunogenet. 1997, 25: 5.
14. Kuzushita N. et al.: Hepatology, 1998, 27: 240.
15. Manns M.P., Kruger M.: Gastroenterology, 1994, 106: 1676.
16. Mansfield J.C. et al.: Gastroenterology, 1994, 106: 637.
17. McDermott A.B. et al.: Tissue Antigens, 1997, 50: 8.
18. Peano G. et al.: Arch. Intern. Med. 1994, 154: 2733.
19. Scully L.J. et al.: Hepatology, 1990, 12: 1111.
20. Strettell M.D.J. et al.: Gastroenterology, 1997, 112: 2028.
21. Thursz M.R. et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 332: 1065.
22. Turner D.M. et al.: Eur. J. Immunogenet. 1997, 24: 1.
23. Underhill J.A. et al.: Hepatology, 1995, 21: 959.
24. Urbanowicz W. et al.: Nephron,1999, praca w druku.
25. Wilson A.G. et al.: Journal of Inflammation, 1995, 45: 1.
Postępy Nauk Medycznych 1/2000
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych