漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 3/2000, s. 29-34
Bogdan Marek¹, Dariusz Kajdaniuk¹, Halina Borgiel-Marek², Beata Kos-Kud艂a¹, Zofia Ostrowska³, El偶bieta 艢wi臋tochowska³, Barbara Buntner¹, Lucyna Siemi艅ska¹, Piotr Rzytki¹, Helena 艁angowska-Adamczyk²
Niedob贸r hormonu wzrostu u doros艂ych
Growth hormone deficiency in adults
¹ Zak艂ad Patofizjologii i Endokrynologii 艢l膮skiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Kierownik Zak艂adu: dr hab. n. med. Beata Kos-Kud艂a
² Katedra i Klinika Chirurgii Szcz臋kowo-Twarzowej 艢l膮skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Helena 艁angowska-Adamczyk
³ Zak艂ad Biochemii Klinicznej 艢l膮skiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Kurator: prof. dr hab. n. med. Barbara Buntner
Streszczenie
Om贸wiono rol臋 hormonu wzrostu (GH) oraz nast臋pstwa jego niedoboru u doros艂ych (GHD). Przedstawiono zasady rozpoznania i leczenia oraz znaczenie hormonalnej terapii substytucyjnej GH u doros艂ych.
Summary
The role growth hormone (GH) and clinical consequences of its deficiency in adults (GHD) are discussed. The principles of the diagnosis and treatment of adults with GHD and significance of GH replacement therapy are presented.
S艂owa kluczowe: hormon wzrostu.
Hormon wzrostu (GH) wytwarzany jest w somatotropach – kom贸rkach cz臋艣ci gruczo艂owej przysadki m贸zgowej w ilo艣ci ok. 0,5 mg/dob臋. U os贸b zdrowych wydzielany jest do krwi pulsacyjnie, zgodnie z charakterystycznym rytmem dobowym – najwi臋ksza cz臋sto艣膰 i amplituda puls贸w przypada na godziny nocne (77). Sekrecja GH do krwi znajduje si臋 pod kontrol膮 neurohormon贸w podwzg贸rzowych – somatoliberyny (GH-RH) oraz somatostatyny (STS), jak r贸wnie偶 zale偶y od zwrotnego dzia艂ania hamuj膮cego ze strony IGF-I. GH kr膮偶y we krwi w kompleksach z bia艂kiem wi膮偶膮cym, kt贸re stanowi odszczepiony proteolitycznie pozakom贸rkowy fragment w膮trobowego receptora dla hormonu wzrostu. G艂贸wna rola GH polega na stymulacji wzrostu organizmu. Istotne jest r贸wnie偶 jego dzia艂anie anaboliczne, insulinopodobne – na tkank臋 mi臋艣niow膮 i t艂uszczow膮. W czynno艣ci prowzrostowej GH po艣redniczy insulinopodobny czynnik wzrostowy – I (IGF-I). GH mo偶e r贸wnie偶 wp艂ywa膰 mitogennie w spos贸b bezpo艣redni m.in. na tymocyty, kom贸rki 艣ciany t臋tnic, lini臋 erytrocytarn膮 kom贸rek szpiku kostnego. Oddzia艂uje te偶 na metabolizm glukozy – zar贸wno w spos贸b insulinopodobny, jak i diabetogennie w zale偶no艣ci od miejsca i czasu dzia艂ania.
Niedob贸r hormonu wzrostu (GHD – growth hormone deficiency) w postaci izolowanej lub skojarzony z wielohormonaln膮 niedoczynno艣ci膮 przysadki, jak r贸wnie偶 jego nast臋pstwa w postaci zahamowania wzrostu i dojrzewania ko艣膰ca znane s膮 od dawna u dzieci. Bardzo d艂ugo panowa艂 pogl膮d, 偶e niedob贸r tego hormonu pojawiaj膮cy si臋 dopiero w wieku doros艂ym nie odgrywa istotnej roli w regulacji proces贸w metabolicznych.
W ostatnich latach uzyskano jednak wiele dowod贸w na to, 偶e u doros艂ych z niedoborem GH obserwuje si臋 gorszy stan zdrowia. Retrospektywne badania Rosena i wsp. (82, 88) oraz Bulowa i wsp. (18) wykaza艂y zar贸wno u kobiet jak i m臋偶czyzn z niedoborem GH kr贸tszy okres prze偶ycia w stosunku do pozosta艂ej populacji ze wzgl臋du na wi臋ksz膮 cz臋sto艣膰 wyst臋powania chor贸b uk艂adu sercowo – naczyniowego u tych chorych.
Zesp贸艂 ekspert贸w obraduj膮cy w kwietniu 1997 roku na mi臋dzynarodowej konferencji w Port Stephens (Australia) zdefiniowa艂 zagro偶enia zwi膮zane z GHD u doros艂ych oraz okre艣li艂 metody skutecznego leczenia tego niedoboru (25).
Rozpoznanie GHD u doros艂ych opiera si臋 na stwierdzeniu wi臋kszo艣ci z charakterystycznych objaw贸w klinicznych. Musi by膰 r贸wnie偶 potwierdzone zmniejszonym wydzielaniem GH (poni偶ej 3 ug/l) w te艣cie hipoglikemii poinsulinowej lub innych testach diagnostycznych (m.in. z Arginin膮, GHRH, L – dopa, Heksarelin膮, GHRH + Arginin膮, GHRH + Pyridostigmin膮) po uprzednim wyr贸wnaniu ewentualnych niedobor贸w kortyzolu, tyroksyny oraz hormon贸w gonadowych. U chorych z wielohormonaln膮 niedoczynno艣ci膮 przysadki nale偶y wykona膰 jeden test, za艣 w przypadku izolowanego niedoboru GH – zaleca si臋 wykonanie dw贸ch test贸w. Niedob贸r GH rozpoznany w dzieci艅stwie wymaga potwierdzenia przy wej艣ciu w wiek doros艂y.
Dodatkowym potwierdzeniem jest stwierdzenie obni偶onego st臋偶enia IGF-I w osoczu (po wykluczeniu stan贸w niedo偶ywienia, chor贸b w膮troby, niewyr贸wnanej cukrzycy i niedoczynno艣ci tarczycy) oraz obecno艣膰 zmian w uk艂adzie podwzg贸rzowo-przysadkowym w badaniu przy u偶yciu magnetycznego rezonansu j膮drowego (MRI). Do oznacze艅 GH zaleca si臋 stosowanie swoistych metod IRMA, skalibrowanych wobec IRP pochodzenia przysadkowego 80/505 (4, 48, 100, 104).
Chorych z GHD, u kt贸rych stwierdza si臋 niedob贸r tego hormonu w wieku doros艂ym mo偶na podzieli膰 na kilka grup:
– Pacjenci z rozpoznan膮 chorob膮 przysadki m贸zgowej, guzem przysadki lub okolicy oko艂oprzysadkowej; ponad 90% os贸b z GHD w wieku doros艂ym wywodzi si臋 z grup chorych z guzem przysadki, po operacyjnym leczeniu guza przysadki, po urazach m贸zgowych lub po radioterapii ok. przysadki (82, 98). W艣r贸d innych przyczyn wymienia si臋 poporodowy udar przysadki, gru藕lic臋, sarkoidoz臋, histiocytoz臋 X oraz przyczyny autoimmunologiczne (81).
– Pacjenci z nieprawid艂owymi st臋偶eniami r贸偶nych hormon贸w przysadkowych. Sonksen i wsp. (99) stwierdzili izolowany niedob贸r GH jedynie u ok. 33% badanych przez siebie chorych, natomiast u pozosta艂ych niedob贸r ten dotyczy艂 przynajmniej dw贸ch lub wi臋cej hormon贸w przysadkowych.
– Pacjenci z rozpoznaniem i w艂膮czonym leczeniem GHD ju偶 w dzieci艅stwie; diagnoza postawiona we wczesnych latach 偶ycia nie jest wystarczaj膮ca do rozpoznania GHD w wieku doros艂ym, jednak prawdopodobie艅stwo utrzymania si臋 tego niedoboru po uzyskaniu dojrza艂o艣ci jest bardzo wysokie (15).
Objawy niedoboru GH u doros艂ych
Wg Cueno i wsp. (31) oraz innych autor贸w (24) do najistotniejszych objaw贸w subiektywnych u chorych z GHD nale偶膮:
Zmniejszenie poczucia dobrostanu psychicznego przez:
– obni偶enie energii i witalno艣ci,
– obni偶enie poczucia stanu zdrowia,
– zaburzenia samokontroli,
– zaburzenia reakcji emocjonalnych,
– stany depresji psychicznej,
– poczucie l臋ku,
– izolacja od otoczenia,
Zwi臋kszenie oty艂o艣ci brzusznej,
Zmniejszenie zdolno艣ci do wysi艂k贸w fizycznych i odporno艣ci psychicznej,
Zmniejszenie grubo艣ci i wysuszenie sk贸ry.
Do najistotniejszych objaw贸w przedmiotowych za艣 nale偶膮:
– oty艂o艣膰 trzewna (wzrost wymiaru pas-biodro),
– scie艅czenie i wysuszenie sk贸ry (prze艣wiecanie naczy艅 powierzchownych),
– zaburzenie prawid艂owego sk艂adu cia艂a (zwi臋kszenie ilo艣ci tkanki t艂uszczowej przy jednoczesnym obni偶eniu masy tkanki bezt艂uszczowej i wody pozakom贸rkowej),
– nasilenie obecno艣ci czynnik贸w ryzyka choroby wie艅cowej (hiperlipidemia, zaburzenia fibrynolizy),
– obni偶enie g臋sto艣ci mineralnej ko艣ci,
– zaburzenia funkcji nerek,
– zwi臋kszenie oporno艣ci insulinowej,
– zmniejszenie wydolno艣ci wysi艂kowej,
– zaburzenia natury psychologicznej,
Niedob贸r GH a sk艂ad cia艂a
GH w spos贸b istotny wp艂ywa na budow臋, proporcje i sk艂ad tkanek organizmu. U os贸b doros艂ych wykazuj膮cych niedob贸r tego hormonu zwraca si臋 uwag臋 przede wszystkim na zwi臋kszon膮 mas臋 tkanki t艂uszczowej (g艂贸wnie t艂uszczu trzewnego) oraz zmniejszenie tzw. bezt艂uszczowej masy cia艂a (fat – free mass – FFM) (85). Zmiany w sk艂adzie cia艂a mog膮 zatem prowadzi膰 do obni偶enia wydolno艣ci wysi艂kowej, pogorszenia samopoczucia, jak r贸wnie偶 s膮 istotnym czynnikiem ryzyka chor贸b uk艂adu kr膮偶enia.
Obecnie panuje pogl膮d, 偶e zast臋pcza terapia GH prowadzi do korzystnych zmian w zakresie sk艂adu cia艂a. Najcz臋艣ciej opisywane jej rezultaty to obni偶enie masy tkanki t艂uszczowej, szczeg贸lnie t艂uszczu trzewnego, zwi臋kszenie si臋 bezt艂uszczowej masy cia艂a oraz ca艂kowitej ilo艣ci wody w ustroju (total body water – TBW), bardziej proporcjonalny rozk艂ad t艂uszczu w organizmie (ubytek t艂uszczu w ok. brzucha) (8, 33, 58, 109). M.in. badania Mardha i wsp. (67) wykaza艂y zwi臋kszenie FFM oraz obni偶enie masy tkanki t艂uszczowej 艣rednio o kilka kilogram贸w po 12-miesi臋cznej terapii GH. D艂ugoterminowa analiza nast臋pstw podawania GH wykazuje, 偶e zmiany w zakresie tkanki t艂uszczowej oraz FFM pojawiaj膮 si臋 w czasie pierwszych 6 miesi臋cy terapii zast臋pczej i utrzymuj膮 si臋 w czasie dalszego leczenia (7, 33, 58, 62). Niekt贸rzy autorzy zauwa偶yli niewielki wzrost masy tkanki t艂uszczowej po d艂u偶szym okresie stosowania hormonu wzrostu w stosunku do okresu pierwszych 6 miesi臋cy, jednak jej ca艂kowita masa by艂a nadal istotnie ni偶sza po 2 i 3 latach leczenia w stosunku do warto艣ci wyj艣ciowych (58, 62). Na og贸艂 w trakcie substytucji GH 艣rednia masa cia艂a nie odbiega艂a w spos贸b istotny od masy cia艂a przed leczeniem, poniewa偶 wzrostowi bezt艂uszczowej masy cia艂a towarzyszy艂o obni偶enie masy tkanki t艂uszczowej (33, 58). Wydaje si臋, 偶e zwi臋kszenie FFM w czasie terapii zast臋pczej GH jest wynikiem zwi臋kszenia obj臋to艣ci wody pozakom贸rkowej (extracellular water – ECW) oraz zwi臋kszenia ca艂kowitej masy kom贸rkowej, w艂膮czaj膮c w to mas臋 mi臋艣ni. Badania Mollera i wsp. (73) wykaza艂y normalizacj臋 obj臋to艣ci wody pozakom贸rkowej ju偶 po miesi膮cu terapii. Janssen i wsp. (51) mierz膮c obj臋to艣膰 ECW i TBW przy u偶yciu techniki dilucji i impedancji bioelektrycznej stwierdzili znacz膮ce obni偶enie obu tych parametr贸w u chorych z GHD i istotny ich wzrost po 4 tygodniach terapii GH. Prawid艂owe warto艣ci pomiar贸w utrzymywa艂y si臋 r贸wnie偶 po roku leczenia.
GH wp艂ywa na sk艂ad cia艂a przede wszystkim dzi臋ki dzia艂aniu wzmagaj膮cemu lipoliz臋 oraz syntez臋 bia艂ek, istotna wydaje si臋 tu r贸wnie偶 czynno艣膰 antynatriuretyczna. Hormon wzrostu wykazuje zar贸wno bezpo艣rednie jak i po艣rednie – poprzez zwi臋kszenie wra偶liwo艣ci na inne hormony np. adrenalin臋 czy testosteron – dzia艂anie lipolityczne (36). Wi臋kszo艣膰 danych wskazuje, 偶e ta czynno艣膰 odgrywa decyduj膮c膮 rol臋 w redukcji tkanki t艂uszczowej podczas terapii zast臋pczej GH. Innym wa偶nym efektem dzia艂ania GH jest zwi臋kszenie syntezy bia艂ek. Dost臋pne dane wskazuj膮, 偶e znamienny wzrost ca艂kowitego azotu ustrojowego obserwowany jest ju偶 w okresie pierwszych 2 do 6 miesi臋cy podawania GH (86, 89).
Od dawna wiadomo, 偶e hormon wzrostu powoduje retencj臋 sodu w organizmie (110), jednak mechanizm poprzez kt贸ry przywracana jest r贸wnowaga p艂ynowa ustroju nie jest w pe艂ni poznany. Bierze si臋 pod uwag臋 zar贸wno bezpo艣redni jak i po艣redni wp艂yw GH na nerkow膮 reabsorpcj臋 sodu poprzez uk艂ad RAA (13, 51).
Niedob贸r GH a czynno艣膰 mi臋艣ni i wydolno艣膰 wysi艂kowa organizmu
U os贸b z GHD obserwuje si臋 wyra藕ne zmniejszenie zdolno艣ci do wykonywania wysi艂k贸w fizycznych, zmniejszenie maksymalnego poboru tlenu przez mi臋艣nie szkieletowe jak r贸wnie偶 wsp贸艂istniej膮ce upo艣ledzenie czynno艣ci uk艂adu kr膮偶enia (30, 32, 60). Jedna z teorii zak艂ada, i偶 obni偶ona zdolno艣膰 do utraty ciep艂a jest charakterystyczna dla chorych z GHD (wykazuj膮 upo艣ledzon膮 zdolno艣膰 do pocenia si臋) r贸wnie偶 przyczynia si臋 do zmniejszenia ich wydolno艣ci wysi艂kowej (66, 78).
Wi臋kszo艣膰 doniesie艅 wskazuje, i偶 terapia zast臋pcza GH prowadzi do zwi臋kszenia zdolno艣ci do wykonywania wysi艂k贸w fizycznych (29, 61, 109). Istniej膮 jednak publikacje, w kt贸rych takiego faktu nie potwierdzono (9, 21). Stwierdzono natomiast bez w膮tpienia zwi臋kszenie masy mi臋艣ni szkieletowych oraz ich si艂y (8, 60, 95) w nast臋pstwie stosowania GH. Terapia ta spowodowa艂a r贸wnie偶 wi臋ksze wykorzystanie tlenu przez mi臋艣nie szkieletowe (29). W badaniach obejmuj膮cych okres ponad 3 lat Jorgensen i wsp. (62) stwierdzili, 偶e zdolno艣膰 do wykonania wysi艂ku fizycznego mi臋艣nia czworog艂owego uda uleg艂a normalizacji po ok. 16 miesi膮cach terapii i pozostawa艂a prawid艂owa przez dalsze 22 miesi膮ce. Z kolei w badaniu 2-letnim Johansson i wsp. (59) wykazali wzrost si艂y zginaczy i prostownik贸w kolana po zastosowaniu terapii zast臋pczej GH, natomiast si艂a uchwytu d艂oni znacznie obni偶ona przed rozpocz臋ciem leczenia nie uleg艂a zmianie. Pomimo rozbie偶nych wynik贸w bada艅 du偶e znaczenie ma fakt, 偶e obiektywna poprawa w wykonywaniu wysi艂ku fizycznego stwierdzana u cz臋艣ci badanych jest na og贸艂 zgodna z opiniami pacjent贸w poddanych substytucyjnej terapii GH, wed艂ug kt贸rych mog膮 oni podejmowa膰 aktywno艣膰 fizyczn膮 z du偶o wi臋ksz膮 艂atwo艣ci膮 ni偶 poprzednio (29).
Niedob贸r GH a uk艂ad kr膮偶enia
Na podstawie wieloletnich bada艅 okre艣lono istotne miejsce GH w utrzymywaniu prawid艂owej czynno艣ci uk艂adu sercowo-naczyniowego. U os贸b doros艂ych z GHD wykazano cz臋stsze oraz w wi臋kszym nasileniu wyst臋powanie czynnik贸w ryzyka choroby wie艅cowej – g艂贸wnie zaburze艅 w zakresie st臋偶e艅 we krwi lipid贸w i lipoprotein oraz obni偶enie aktywno艣ci fibrynolitycznej osocza. M.in. badania Rosena i wsp. (84), Angelina i wsp. (5) oraz Wolthersa i wsp. (108) wskazuj膮 na istotne zwi臋kszenie st臋偶e艅 we krwi cholesterolu ca艂kowitego, frakcji LDL cholesterolu, tr贸jgliceryd贸w oraz apolipoproteiny B i jednoczesne obni偶enie st臋偶enia frakcji HDL cholesterolu u os贸b, u kt贸rych stwierdzono GHD. Istniej膮 jednak pojedyncze doniesienia nie potwierdzaj膮ce obecno艣ci ww. zaburze艅 w zakresie st臋偶e艅 lipid贸w u tych chorych (12). Zwi臋kszenie st臋偶enia cz膮steczek frakcji LDL-cholesterolu wynika najprawdopodobniej z obni偶onego ich klirensu z krwi obwodowej jak r贸wnie偶 ze zwi臋kszonej produkcji cz膮steczek prekursorowych – frakcji VLDL-cholesterolu (34).
Istniej膮 doniesienia wskazuj膮ce r贸wnie偶 na istotnie wy偶sz膮 aktywno艣膰 inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI) oraz wy偶sze st臋偶enie fibrynogenu we krwi chorych z GHD w por贸wnaniu do os贸b zdrowych (52). Wyniki tych bada艅 wskazuj膮 na obni偶enie aktywno艣ci fibrynolitycznej osocza i wzrost ryzyka powstawania zakrzep贸w wewn膮trznaczyniowych, przy czym nie stwierdzono r贸偶nicy pomi臋dzy grup膮 chorych z izolowanym GH a chorymi z wielohormonaln膮 niedoczynno艣ci膮 przysadki m贸zgowej.
Wewn膮trznaczyniowe badania ultrasonograficzne wykaza艂y, 偶e chorzy z niedoczynno艣ci膮 przysadki, w tym r贸wnie偶 GHD (zw艂aszcza stwierdzanym od dzieci艅stwa) wykazuj膮 obecno艣膰 znacz膮co wi臋kszej zar贸wno ilo艣ci jak i grubo艣ci blaszek mia偶d偶ycowych w t臋tnicy udowej i szyjnej wsp贸lnej w stosunku do os贸b zdrowych (22, 68, 69, 79).
GHD u doros艂ych wsp贸艂istnieje cz臋sto z patologi膮 w zakresie czynno艣ci serca, przy czym zaburzenia kardiologiczne s膮 tym wyra藕niejsze im wcze艣niej niedob贸r GH wyst膮pi艂 (91, 103). Stwierdzono m.in. zmniejszenie grubo艣ci 艣cian serca (72, 91), pojemno艣ci minutowej (3), cz臋stsze wyst臋powanie niewydolno艣ci kr膮偶enia (42) oraz zwi臋kszenie obwodowego oporu naczyniowego (16) w por贸wnaniu do zdrowej populacji. Wzrost obwodowego oporu naczyniowego oraz zmniejszenie rzutu serca mog膮 by膰 nast臋pstwem szeregu czynnik贸w, w艂膮czaj膮c w to upo艣ledzenie wytwarzania tlenku azotu (NO) w 艣r贸db艂onku naczy艅 oraz nadmiern膮 aktywno艣膰 uk艂adu wsp贸艂czulnego (16). Badania in vitro prowadzone przez Tsuhakar臋 i wsp. (102) potwierdzaj膮 zale偶no艣膰 mi臋dzy wytwarzaniem 艣r贸db艂onkowego NO a obecno艣ci膮 IGF-I, kt贸ry jest po艣rednikiem dzia艂ania GH.
Wykazano, 偶e stosowanie terapii zast臋pczej u chorych z niedoborem GH przynosi istotne korzy艣ci dotycz膮ce zar贸wno budowy mi臋艣nia sercowego i jego czynno艣ci, jak r贸wnie偶 czynnik贸w ryzyka choroby wie艅cowej. Liczne badania (3, 21, 28, 35) wskazuj膮 na zwi臋kszenie kurczliwo艣ci mi臋艣ni贸wki serca, a co za tym idzie popraw臋 obj臋to艣ci wyrzutowej oraz frakcji wyrzutowej serca, zwi臋kszenie pojemno艣ci minutowej oraz p贸藕norozkurczowej obj臋to艣ci lewej komory. Istniej膮 doniesienia (27, 45) dokumentuj膮ce przypadki bardzo wyra藕nej poprawy stanu klinicznego chorych ze skrajn膮 niewydolno艣ci膮 kr膮偶enia po zastosowaniu terapii zast臋pczej GH. U chorych tych stwierdzono GHD z pocz膮tkiem w okresie dzieci艅stwa i cie偶k膮 niewydolno艣膰 kr膮偶enia nie poddaj膮c膮 si臋 klasycznym sposobom leczenia.
Najcz臋stszym rezultatem zastosowania terapii zast臋pczej GH by艂a cz臋艣ciowa lub ca艂kowita normalizacja st臋偶enia lipid贸w i lipoprotein osocza. Szereg doniesie艅 wskazuje na istotne zmniejszenie st臋偶enia cholesterolu ca艂kowitego, frakcji LDL, apolipoproteiny B i kwasu mewalonowego oraz zwi臋kszenie st臋偶enia frakcji HDL i apolipoproteiny E w okresie od 6 tygodni do 6 miesi臋cy od rozpocz臋cia kuracji (2, 33, 41, 90).
Badania d艂ugoterminowe – prowadzone przez kilka lat – potwierdzaj膮 utrzymanie si臋 korzystnych zmian w zakresie sk艂adu lipidowego krwi przez ca艂y czas trwania terapii zast臋pczej (10, 53, 54, 58). Jak wykazuj膮 badania niekt贸rych autor贸w, stosowanie GH mo偶e prowadzi膰 w niekt贸rych przypadkach do zwi臋kszenia st臋偶enia lipoproteiny A (41, 75), kt贸ra zwi臋ksza ryzyko wyst膮pienia choroby wie艅cowej. W cz臋艣ci doniesie艅 nie wykazano jednak takiego zwi膮zku (47,90). Podkre艣la si臋 fakt, i偶 pozytywny wp艂yw GH na profil lipidowy osocza, a zw艂aszcza na st臋偶enie frakcji LDL cholesterolu stanowi przeciwwag臋 do ryzyka skojarzonego ze wzrostem st臋偶enia lipoproteiny A we krwi (74).
Utrzymywanie przez organizm r贸wnowagi w zakresie parametr贸w zwi膮zanych z krzepliwo艣ci膮 krwi r贸wnie偶 ma istotne znaczenie dla ryzyka wyst膮pienia choroby wie艅cowej.
Badania Johanssona i wsp. (57) wykaza艂y obni偶enie st臋偶enia we krwi zar贸wno fibrynogenu jak i inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI) w nast臋pstwie substytucyjnego podawania GH, a co za tym idzie zmniejszone ryzyko tworzenia zakrzep贸w 艣r贸dnaczyniowych.
Niekt贸rzy badacze odnotowali te偶 w tej grupie chorych zmniejszenie naczyniowego oporu obwodowego i obni偶enie rozkurczowego ci艣nienia krwi (21, 33, 58). Mechanizm, przez kt贸ry GH wp艂ywa na op贸r naczyniowy mo偶e by膰 zwi膮zany z po艣rednicz膮cym dzia艂aniem IGF-I oraz zwi臋kszeniem produkcji tlenku azotu w 艣r贸db艂onku (16, 71).
Niedob贸r GH a ko艣ci
Opr贸cz wp艂ywu na wzrost ko艣ci na d艂ugo艣膰 hormon wzrostu warunkuje w艂a艣ciwy sk艂ad oraz g臋sto艣膰 mineraln膮 ko艣ci. Liczne badania wykaza艂y obni偶on膮 g臋sto艣膰 mineraln膮 ko艣ci (bone mineral density – BMD) u ludzi doros艂ych wykazuj膮cych niedob贸r GH (6, 11, 23, 49, 88). Niekt贸rzy badacze takich zmian nie wykazali, jednak przedmiotem ich bada艅 byli chorzy, u kt贸rych pocz膮tek GHD mia艂 miejsce w okresie doros艂o艣ci (63, 101). Wydaje si臋 wi臋c, 偶e dla oceny wp艂ywu niedoboru GH na sk艂ad ko艣膰ca istotne jest precyzyjne okre艣lenie w jakim okresie 偶ycia niedob贸r GH zosta艂 zapocz膮tkowany. Wielokrotnie wykazywano, 偶e niewyr贸wnanie GHD w okresie dzieci艅stwa prowadzi do istotnego zmniejszenia BMD w okresie doros艂ym (6, 11, 92). Obecnie panuje pogl膮d, i偶 obni偶ona BMD stwierdzana u doros艂ych z pocz膮tkiem GHD w okresie dzieci艅stwa jest raczej wynikiem obni偶onej mineralizacji ko艣ci w okresie dzieci艅stwa ni偶 przedwczesnej demineralizacji w wieku dojrza艂ym. Shalet (97) sugeruje, 偶e wyst膮pienie GHD u ludzi doros艂ych w okresie pierwszych 10 lat po zako艅czeniu procesu wzrostu ko艣ci na d艂ugo艣膰 ma bardziej niekorzystny wp艂yw na sk艂ad i g臋sto艣膰 mineraln膮 ko艣ci ni偶 zapocz膮tkowanie GHD w wieku p贸藕niejszym. Rosen i wsp. (83, 88) stwierdzili u doros艂ych z pocz膮tkiem GHD w okresie dojrza艂ym wi臋ksz膮 cz臋sto艣膰 z艂ama艅 ko艣ci w por贸wnaniu do grupy kontrolnej co wskazuje, i偶 redukcja BMD jak膮 stwierdza si臋 u tych chorych ma jednak istotne znaczenie kliniczne. Na podstawie oceny parametr贸w obrotu kostnego oraz oceny mineralizacji ko艣ci w badaniach densytometrycznych stwierdzono, 偶e terapia GH ma istotny wp艂yw na stan uk艂adu kostnego. Szereg bada艅 wskazuje na istotny wzrost st臋偶e艅 zar贸wno marker贸w resorpcji ko艣ci (hydroksyprolina, pirydynolina, deoxypirydynolina w moczu, karboksyterminalny telopeptyd t. I w surowicy krwi) jak i ko艣ciotworzenia (fosfataza alkaliczna, osteokalcyna, karboksyterminalny propeptyd prokolagenu t. I w surowicy krwi) w nast臋pstwie podawania GH (9, 43, 46, 56, 94, 96). Wp艂yw GH na mas臋 kostn膮 jest dwufazowy. W pocz膮tkowym okresie dochodzi do obni偶enia BMD, jednak w trakcie d艂ugotrwa艂ego podawania GH ostatecznie g臋sto艣膰 mineralna ko艣ci ulega istotnemu zwi臋kszeniu (7, 38, 56, 86). Obni偶enie BMD w pocz膮tkowym okresie terapii substytucyjnej GH jest najpewniej zwi膮zane z nasileniem proces贸w obrotu kostnego i resorpcji ko艣ci na pocz膮tku terapii (17). Ostateczny korzystny wp艂yw GH na g臋sto艣膰 mineraln膮 ko艣ci jest wynikiem przewagi proces贸w ko艣ciotworzenia nad procesami resorpcji w trakcie d艂ugotrwa艂ej terapii. Wi臋kszo艣膰 autor贸w opisuje istotne zwi臋kszenie BMD w stosunku do warto艣ci wyj艣ciowych w okresie 12-24 miesi臋cy terapii (7, 56, 105). Badania Johannssona i wsp. (56) wykaza艂y, 偶e korzystne zmiany BMD by艂y szczeg贸lnie wyra藕ne u chorych z niskimi pocz膮tkowymi warto艣ciami tego parametru. Baum i wsp. (7) w 18-miesi臋cznym badaniu nie zanotowali opisywanego przez wi臋kszo艣膰 autor贸w pocz膮tkowego obni偶enia BMD przypisuj膮c to do艣膰 niskim dawkom podawanego GH. Degerblad (38) oraz O?Holloran i wsp. (76) sugeruj膮 wi臋kszy wp艂yw terapii GH na ko艣膰 beleczkow膮 w stosunku do jej cz臋艣ci korowej. Uzyskali oni znaczniejszy oraz szybszy przyrost BMD w cz臋艣ciach ko艣ci d艂ugich i w kr臋gach zawieraj膮cych w przewadze ko艣膰 beleczkow膮. Przeciwne wyniki prezentuj膮 Bravenboer i wsp. (17), kt贸rzy po 12-miesi臋cznej terapii GH uzyskali istotne zwi臋kszenie grubo艣ci ko艣ci korowej przy braku zmian w obr臋bie ko艣ci beleczkowej. Obecnie s膮dzi si臋, i偶 d艂ugotrwa艂a substytucja GH b臋dzie prowadzi艂a do zmniejszenia z艂ama艅 w艣r贸d grupy chorych z GHD, jednak ostateczne wnioski wymagaj膮 d艂ugoterminowych bada艅 na du偶ych grupach pacjent贸w.
Niedob贸r GH a jako艣膰 偶ycia
W ostatnich latach do oceny dobrostanu socjalnego i psychofizycznego pacjent贸w coraz cz臋艣ciej u偶ywany jest termin jako艣ci 偶ycia. Uwzgl臋dnia on wp艂yw choroby oraz podj臋tego leczenia na stan psychiczny chorego. Okre艣la si臋 go przy pomocy r贸偶nych kwestionariuszy psychologicznych np. NHP – Notthingham Health Profile, PGWG – Psychological General Well – Being Index czy LES – Life Events Schedule opisuj膮cych kilkadziesi膮t szczeg贸艂贸w 偶ycia chorego (33, 106, 107). U os贸b z niedoborem GH stwierdzano generalnie obni偶enie si臋 poczucia dobrostanu psychofizycznego (37, 87, 93). Cz臋sto obserwuje si臋 zaburzenia emocjonalne prowadz膮ce do znacznej izolacji spo艂ecznej, sk艂onno艣膰 do depresji, zmniejszenie zainteresowa艅, niski poziom samooceny (70, 87), cz臋艣ciej w tej grupie chorych odnotowuje si臋 zaburzenia psychotyczne (80). Burman i wsp. (19) stwierdzili dodatni膮 korelacj臋 pomi臋dzy nasileniem niekorzystnych objaw贸w psychologicznych a d艂ugo艣ci膮 trwania GHD.
Wi臋kszo艣膰 doniesie艅 opartych na wieloo艣rodkowych badaniach z u偶yciem podw贸jnie 艣lepej pr贸by wykazuje istotn膮 popraw臋 poczucia dobrostanu psychofizycznego, ograniczenie izolacji spo艂ecznej, wzrost energii 偶yciowej w nast臋pstwie stosowanej terapii zast臋pczej GH (1, 6, 8, 33, 67, 70, 107). Nie wszyscy jednak autorzy potwierdzaj膮 dobroczynny wp艂yw terapii GH na stan psychiczny chorych (7, 39, 44). Mechanizmy, na drodze kt贸rych uzyskano korzystne rezultaty leczenia w tym zakresie nie s膮 do ko艅ca poznane. GH wp艂ywa na popraw臋 dobrostanu psychofizycznego cz臋艣ciowo poprzez normalizacj臋 sk艂adu cia艂a, zmniejszenie oty艂o艣ci, zwi臋kszenie si艂y mi臋艣ni szkieletowych i popraw臋 wydolno艣ci fizycznej, popraw臋 czynno艣ci uk艂ad贸w kr膮偶enia i oddechowego. Przypuszcza si臋 jednak, i偶 du偶e znaczenie ma bezpo艣redni wp艂yw GH na struktury o艣rodkowego uk艂adu nerwowego. Stwierdzono, 偶e receptory GH i IGF-I obecne s膮 w przysadce m贸zgowej, hipokampie – strukturze odpowiedzialnej m.in. za funkcje zapami臋tywania, w splocie naczyni贸wkowym, w m贸偶d偶ku, we wzg贸rzu (64). Badania na zwierz臋tach wykaza艂y, 偶e GH wp艂ywa na tkank臋 m贸zgow膮 wywo艂uj膮c proliferacj臋 neuron贸w i kom贸rek glejowych, stymuluje mielinizacj臋 i syntez臋 RNA oraz zmienia w okre艣lonych obszarach m贸zgu metabolizm dopaminy i noradrenaliny. IGF-I z kolei nasila wzrost dendryt贸w, r贸偶nicowanie neuron贸w i transport glukozy (55). GH obecny w m贸zgu jest nie tylko produkowany lokalnie, ale przechodzi te偶 przez barier臋 krew – p艂yn m贸zgowo-rdzeniowy (55). St臋偶enie GH w p艂ynie m贸zgowo-rdzeniowym jest dziesi臋ciokrotnie wi臋ksze u doros艂ych z GHD poddanych terapii substytucyjnej GH ni偶 w grupie os贸b z GHD otrzymuj膮cej placebo. Terapia ta prowadzi te偶 do 50% przyrostu st臋偶enia IGF-I w p艂ynie m贸zgowo-rdzeniowym (65). GH modyfikuje te偶 funkcje neuroprzeka藕nik贸w. U chorych otrzymuj膮cych ten hormon zanotowano m.in. obni偶one st臋偶enie kwasu homowanilinowego – metabolitu dopaminy oraz VIPu, jak r贸wnie偶 podwy偶szone st臋偶enie beta--endorfiny w p艂ynie m贸zgowo-rdzeniowym (20, 55). Badania z u偶yciem emisyjnej tomografii pozytronowej sugeruj膮, 偶e GH mo偶e wp艂ywa膰 pobudzaj膮co na metabolizm i aktywno艣膰 wi臋kszo艣ci obszar贸w m贸zgu (26).
Niedob贸r GH – leczenie
Wszyscy pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem ci臋偶kiego niedoboru hormonu wzrostu wymagaj膮 leczenia substytucyjnego prowadzonego przez ca艂e 偶ycie. Jego celem jest ograniczenie lub zniwelowanie objaw贸w klinicznych zwi膮zanych z omawianym zaburzeniem. Bezwzgl臋dne przeciwwskazania do stosowania GH u os贸b doros艂ych s膮 nieliczne. S膮 to: choroba nowotworowa (w szczeg贸lno艣ci rak sutka i gruczo艂u krokowego), nadci艣nienie 艣r贸dczaszkowe, retinopatia proliferacyjna oraz II i III trymestr ci膮偶y. Zaleca si臋 rozpoczynanie leczenia od ma艂ych dawek (0,15-0,3 mg/dzie艅), kt贸re nale偶y co miesi膮c zwi臋ksza膰. Lek podaje si臋 podsk贸rnie, codziennie przed snem. Dawka hormonu powinna by膰 dobrana w ten spos贸b, aby st臋偶enia kontrolnie oznaczanego IGF-I (pocz膮tkowo co 1-2 miesi膮ce, p贸藕niej co 6-12 miesi臋cy) znajdowa艂y si臋 w granicach normy. Kontrola leczenia powinna polega膰 r贸wnie偶 na okresowym badaniu fizykalnym, pomiarze st臋偶enia glukozy i lipid贸w osocza, ocenie sk艂adu masy cia艂a metod膮 dwuenergetycznej absorpcjometrii lub bioimpedancji elektrycznej co 6 miesi臋cy i g臋sto艣ci mineralnej ko艣ci co 12 miesi臋cy (100). Mimo braku dowod贸w na to, 偶e terapia GH zwi臋ksza cz臋sto艣膰 nawrot贸w choroby nowotworowej czy te偶 indukuje proces nowotworowy, chorzy z wywiadem onkologicznym powinni by膰 podczas substytucji szczeg贸lnie wnikliwie monitorowani. R贸wnie偶 u os贸b starszych nale偶y starannie monitorowa膰 leczenie z uwzgl臋dnieniem wysoko艣ci dawki i uzyskiwanych efekt贸w terapeutycznych.
Na og贸艂 terapia GH jest dobrze tolerowana przez chorych a efekty uboczne przy rozpoczynaniu leczenia od ma艂ych dawek wyst臋puj膮 rzadko lub z niewielkim nasileniem (14, 50, 59). Do najcz臋艣ciej wyst臋puj膮cych objaw贸w ubocznych nale偶膮 obrz臋ki ze wzgl臋du na retencj臋 p艂yn贸w oraz b贸le stawowe i mi臋艣niowe. Objawy te, je偶eli wyst臋puj膮, s膮 na og贸艂 przemijaj膮ce i ust臋puj膮 samoistnie lub po redukcji dawki GH (33, 67). Do rzadko wymienianych objaw贸w ubocznych nale偶膮 zesp贸艂 cie艣ni nadgarstka, parestezje, b贸le g艂owy, nudno艣ci (67). Na og贸艂 wi臋kszo艣膰 objaw贸w ubocznych wyst臋puje w pierwszych 3 miesi膮cach terapii, p贸藕niej odsetek pacjent贸w, u kt贸rych s膮 one stwierdzane maleje (33, 67).
Badania KIMS, prowadzone od 1988 roku w wielu o艣rodkach klinicznych udowodni艂y korzystny wp艂yw substytucyjnego leczenia GH na sk艂ad cia艂a, zaburzenia biochemiczne oraz jako艣膰 偶ycia chorych z nabytym niedoborem hormonu wzrostu. Na podstawie przeprowadzonych dot膮d analiz stwierdzono, 偶e uzupe艂nienie niedoboru GH u doros艂ych mo偶e odgrywa膰 istotn膮 rol臋 w przeciwdzia艂aniu post臋powi procesu starzenia, mia偶d偶ycy i osteoporozy, g艂贸wnym jednak czynnikiem ograniczaj膮cym mo偶liwo艣ci terapii we wszystkich przypadkach s膮 wysokie ekonomiczne koszty takiego post臋powania.
Pi艣miennictwo
1. Almqvist O. et al.: Psychoneuroendocrinology, 1986, 11, 347.
2. Al.-Shoumer K.A.S. et al.: Clin Endocrinol., 1998, 48, 795.
3. Amato G. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 77, 1671.
4. Andersen M. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 3513.
5. Angelin B., Rudling M.: Curr. Opin. Lipid, 1994, 5, 160.
6. Attanasio A.F. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 82.
7. Baum H.B.A. et al.: Ann. Intern. Med., 1996, 125, 883.
8. Bengtsson B.A. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 76, 309.
9. Beshyah S.A. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1994, 40, 383.
10. Beshyah S.A. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 356.
11. de Boer H. et al.: J. Bone Miner. Res., 1994, 9, 1319.
12. de Boer H. et al.: Metabolism, 1994, 43, 199.
13. de Boer H. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 2069.
14. de Boer H. et al.: Horm. Res., 1997, 48 (Suppl. 5), 21.
15. de Boer H., van der Veen E.A.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 2032.
16. Boger R.H. et al.: J. Clin. Invest., 1996, 98, 2706.
17. Bravenboer N. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 1818.
18. Bulow B. et al.: Clin. Endocrinol (Oxf), 1997, 82, 1818.
19. Burman P. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 3585.
20. Burman P. et al.: Clin. Endocrinol., 1996, 44, 319.
21. Caidahl K., Eden S., Bengtsson B.A.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1994, 40, 393. 22.Capaldo B. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 1378.
23. Carrascosa A. et al.:Paediatric osteology. New developments in diagnostics and therapy. 1996, Amsterdam, Elsevier, 93.
24. Carroll P.V. et al.: J. Clin. Endocrinol. Matab., 1998, 83, 382.
25. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary statement of the growth hormone research society workshop on adult growth hormone deficiency.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 2, 379.
26. Cranston I. Et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 4 (Suppl. B), 99.
27. Cuneo R.C. et al.: Lancet, 1989, I, 838.
28. Cuneo R.C. et al.:Clin.Sci., 1991, 81, 587.
29. Cuneo R.C. et al.: J. Appl. Physiol., 1991, 70, 695.
30. Cuneo R.C. et al.: J.Appl. Physiol., 1991, 70, 688.
31. Cuneo R.C.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1992, 37, 387.
32. Cuneo R.C. et al.: Horm. Res., 1992, 37, 23.
33. Cuneo R.C. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 107.
34. Cummings M.H.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 2010.
35. Cuocolo A. et al.: Eur. J. Nucl. Med., 1996, 23, 390.
36. Dawidson M.B.: Endocr. Rev., 1987, 8, 115.
37. Dean H.J. et al.: Am. J. Dis. Child, 1985, 139, 1105.
38. Degerblad M. et al.: Acta Endocrinol., 1992, 126, 387.
39. Deijen J.B., van der Veen E.A.: Psychoneuroendocrinology, 1998, 23, 45.
40. Doerga M.E. et al.: Endocrinol. Metab., 1994, 1 (Suppl.), 5.
41. Eden S. et al.: Arterioscler. Thromb., 1993, 13, 296.
42. Fazio S. et al.: Eur. Heart J., 1997, 18, 340.
43. Finkestedt G. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1997, 136, 282.
44. Florkowski C.M. et al.: Psychoneuroendocrinology, 1998, 23, 57.
45. Frustaci A. et al.:Am. J. Clin. Pathol., 1992, 97, 503.
46. Hansen T.B. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81, 3352.
47. Hassan H.M.S. et al.: Acta Paediatr, 1996, 85, 899.
48. Hoffman D.M. et al.: Lancet, 1994, 343, 1064.
49. Holmes S.J. et al.: Clin. Endocrinol. Metab., 1994, 78, 669.
50. Janssen Y.J.H. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 129.
51. Janssen Y.J.H. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 197, 82, 3349.
52. Johansson J.O. et al.: Arterioscler. Thromb., 1994, 14, 434.
53. Johansson J.O. et al.: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1995, 15, 2142.
54. Johansson J.O. et al.: Metabolism, 1995, 44, 1126.
55. Johansson J.O. et al.: Neuroendocrinology, 1995, 61, 57.
56. Johansson J.O. et al.: J.Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81, 1575.
57. Johansson J.O. et al.: Thromb. Haemost., 1996, 76, 422.
58. Johansson J.O. et al.: Endocrinol. Metab., 1996, 3 (Suppl. A), 3.
59. Johansson J.O. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1997, 47, 571.
60. Johansson J.O. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 2877.
61. Jorgensen J.O. et al.: Lancet, 1989, i, 1221.
62 Jorgensen J.O.L. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1994, 130, 224.
63. Kaji H. et al.: Endocrinol. Metab., 1997, 4, 163.
64. Lai Z. et al.: Brain Res., 1991, 56, 225.
65. Lopez-Fernandez J. et al.: Endocrinology, 1996, 137, 4384.
66. Main K. et al.: Scan. J. Clin. Lab. Invest., 1991, 51, 475.
67. Mardh D. et al.: Endocrinol Metab., 1994, 1 (Suppl. A), 43.
68. Markussis V. et al.: Lancet 1992, 340, 1188.
69. Markussis V. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1997, 136, 157.
70. Mc Gauley G.A.: Acta Pediatr. Scand. (Suppl.), 1989, 356, 70.
71. Mc Grath S., Morris M., Boulox P.M.: Growth Hormone and IGF Research, 1999, 9, 9.
72. Merola B. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 77, 1658.
73 Moller J. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1996, 44, 533.
74. Mooser V., Hobbs H.H.: Eur. J. Endocrinol., 1997, 137, 450.
75. Nolte W. et al.: Eur J. Endocrinol., 1997, 137, 459.
76. O?Halloran D.J. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 76, 1344.
77. Pawlikowski M.: Leczenie hormonami i pochodnymi hormon贸w, PZWL, 1996.
78. Pedersen S.A. et al.: Lancet, 1989, ii, 689.
79. Pfeifer M., Verhovec R., Zizek B.: Growth Hormone and IGF Research, 1999, 9, 25.
80. Rikken B. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1995, 43, 205.
81. Romer T.E.: Endokrynologia Kliniczna, Springer PWN, 1998.
82. Rosen T., Bengtsson B.A.: Lancet, 1990, 336, 285.
83. Rosen T. et al.: Acta Endocrinol., 1993, 129, 201.
84. Rosen T. et al.: Acta Endocrinol., 1993, 129, 195.
85. Rosen T. et al.: Clin. Endocrinol., 1993, 38, 63.
86. Rosen T. et al.: Endocrinol. Metab., 1994, 1, 55.
87. Rosen T. et al.: Clin. Endocrinol., 1994, 40, 111.
88. Rosen T. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1997, 137, 240.
89. Russel-Jones D.L. et al.: Acta Endocrinol., 1993, 128 (Suppl. 2), 44.
90. Russel-Jones D.L. et al.: Endocrinol. Metab., 1994, 1 (Suppl), 13.
91. Sacca L., Cittadini A., Fazio S.: Endocr. Rev., 1994, 15, 555.
92. Saggese G. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 82, 3077.
93. Sartorio A. et al.: J. Endocrinol. Invest., 1990, 13, 593.
94. Sartorio A. et al.: J. Endocrinol. Invest., 1993, 16, 893.
95. Sartorio A. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1995, 132, 37.
96. Schlemmer A. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1991, 35, 471.
97. Shalet S.M.: Endocrinol. Metab., 1997, 4, 153.
98. Sonksen P.H.: Horm. Res., 1990, 33, (Suppl. 4), 45.
99. Sonksen P.H., Weissberger A.W., Verikiou K.: Diagnosis growth hormone deficiency in adults, New York, Springer-Verlag, 1995.
100. Tekst Konferencji Uzgodnie艅 dotycz膮cej rozpoznania i leczenia niedoboru hormonu wzrostu u doros艂ych, Szczecin, 1998.
101. Toogood A.A. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 1462.
102. Tsuhakara H. et al.: Kidney Int., 1994, 45, 598.
103. Valcavi R. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 659.
104. Valetto M.R. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 568.
105. Vandeweghe M. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1993, 39, 409.
106. Verhelst J. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1997, 47, 485.
107. Wiren L. et al.: Clin. Endocrinol., 1998, 48, 613.
108. Wolthers T. et al.: Metabolism, 1996, 45, 1016.
109. Whitehead H.M.: Clin. Endocrinol.. (Oxf), 1992, 36, 45.
110. Whitney J.E. et al.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1952, 79, 584.
Post阷y Nauk Medycznych 3/2000
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych