© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2000, s. 33-39
Janusz Hansz
Współczesna terapia przewlekłej białaczki szpikowej
Contemporary therapy of chronic myeloid leukemia
Klinika Hematologii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Janusz Hansz
Summary
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) with matched related or unrelated donors in chronic phase chronic myeloid leukemia (CML) is associated with long-term disease-free survival and many of such patients may be potentially curable. Treatment with interferon-alpha (IFN), alone or in combination with cytarabine in low doses improves survival, especially in patients who achieved at least major cytogenetic response. At the present time, autologous HSCT is still an experimental treatment, with long-term survival in a selected group of patients. Chemotherapy with hydroxyurea is usually applied as temporary treatment before HSCT or in combination with IFN. Newer agents such as decitabine, homoharringtonine and tyrosine kinase inhibitors are currently being investigated in clinical trials with encouraging preliminary results.
Przewlekła białaczka szpikowa (p.b.sz.) powstaje w wyniku mutacji i proliferacji klonalnej hematopoetycznej komórki macierzystej. Cechą charakterystyczną choroby jest obecność chromosomu Ph (Filadelfia) w badaniu cytogenetycznym, a na poziomie molekulanym onkogenu BCR/ABL. Chromosom Ph wykrywany jest u około 95%, a onkogenu BCR/ABL prawie u 100% chorych. Wysoka częstość występowania tych markerów określa ich przydatność dla rozpoznania oraz monitorowania skuteczności stosowanego leczenia.
Przewlekła białaczka szpikowa stanowi około 20% wszystkich białaczek u dorosłych. Zachorowalność na tę chorobę wynosi 1/100 000 populacji rocznie. Może ujawnić się w każdym wieku, jednak z największą częstością występuje pomiędzy 50-60 rokiem życia. Około 45% chorych jest w wieku powyżej 55 lat.
Naturalny przebieg i rokowanie
Przewlekła białaczka szpikowa jest chorobą pod wieloma względami bardzo złożoną. Dotyczy to zwłaszcza występowania różnych postaci klinicznych, dynamiki jej naturalnego przebiegu i zróżnicowanego rokowania. W przebiegu choroby wyróżnia się trzy okresy: przewlekły, akceleracji oraz przełomu blastycznego. Szybkość przejścia z fazy przewlekłej w stan akceleracji i/lub przełom blastyczny jest różna u poszczególnych chorych. Określenie czasu trwania fazy przewlekłej – mającego istotne znaczenie rokownicze utrudnia fakt, że choroba początkowo ma przebieg utajony i w krajach rozwiniętych tylko 50% pacjentów w tym okresie zaawansowania ma ustalone rozpoznanie. Ogólnie średni czas przeżycia chorych otrzymujących chemioterapię konwencjonalną wynosi 3-4, a ostatnio 5-6 lat. Obserwowana poprawa przeżycia chorych wynika głównie z wcześniejszego obecnie rozpoznawania fazy przewlekłej oraz lepszej skuteczności leczenia postaci zaawansowanych choroby. Dynamikę rozwoju p.b.sz. z dużym prawdopodobieństwem można przewidzieć, określając tzw. wskaźnik Sokala (25). Wyróżnia on trzy grupy ryzyka szybkiego postępu choroby na podstawie wieku chorego, wielkości śledziony, liczby płytek krwi oraz komórek blastycznych we krwi. W grupie ryzyka niskiego ze wskaźnikiem poniżej 0,8 mediana przeżycia wynosi 60 mies., pośredniego, określanego wskaźnikiem 0,8-1,2, około 46 mies. oraz zaledwie 32 mies. w przypadku wysokiego przy wskaźniku powyżej 1,2. Ocena rokownicza wg. Sokala ma uznaną przydatność praktyczną, umożliwiając kwalifikację chorego do odpowiedniego leczenia.
Leczenie
W leczeniu chorych na p.b.sz obecnie zastosowanie znajduje wysokodawkowa terapia i transplantacja komórek hematopoetycznych (t.k.h.) szpiku/krwi allogenicznych lub autologicznych, interferon-alfa (IFN) oraz chemioterapia konwencjonalna. Wynik leczenia oceniany jest na trzech poziomach: hematologicznym, cytogenetycznym i molekularnym, różniących się precyzją rozpoznania stopnia eliminacji z ustroju komórek nowotworowych. Remisję hematologiczną rozpoznaje się w przypadku ustąpienia powiększenia śledziony, liczby leukocytów we krwi poniżej 9,0x109/l i ich prawidłowego składu. Podstawą stwierdzenia remisji cytogenetycznej jest niewykazanie obecności komórek Ph(+), natomiast molekularnej jeśli doszło do eliminacji onkogenu BCR/ABL.
Dotychczas jedyną sprawdzoną metodą terapii p.b.sz., dającą przeżycie wieloletnie i możliwość wyleczenia jest t.k.h. allogenicznych. Jednak, nawet przy uwzględnieniu odpowiedniej do potrzeby dostępności zgodnych tkankowo dawców niespokrewnionych, ten sposób leczenia może być zastosowany jedynie u około 50% chorych. U pozostałych, w zależności od wieku oraz kwalifikacji prognostycznych rozważyć należy zastosowanie IFN, wysokodawkowej terapii w połączeniu z t.k.h. autologicznych oraz chemioterapii konwencjonalnej.
Transplantacja komórek hematopoetycznych allogenicznych
W określonej grupie chorych na p.b.sz. t.k.h. allogenicznych jest obecnie jedyną metodą terapii dającą wieloletnie przeżycie oraz szansę wyleczenia. Jest to wynikiem nie tylko stosowanej bezpośrednio przed przeszczepieniem wysokodawkowej terapii, lecz przede wszystkim efektu biologicznego wywołanego przez cytotoksyczne limfocyty T dawcy. Jeśli t.k.h. poprzedza wysokodawkowa terapia, do leczenia takiego kwalifikowani są chorzy w fazie przewlekłej oraz akceleracji w wieku poniżej 40-50 lat. W przypadku stosowania tylko immunosupresji i tzw. minitransplantacji, leczenie to znajduje obecnie zastosowanie również w starszym wieku. Najlepsze wyniki uzyskiwane są w przypadku t.k.h. pozyskiwanych od zgodnego w układzie HLA rodzeństwa. Jednak ze względu na rozkład zachorowalności na p.b.sz. w zależności od wieku, tylko około 55% chorych jest poniżej 50 lat. Spośrod nich zaledwie około 30% ma zgodnego tkankowo dawcę wśród rodzeństwa. Dodatkowych 20-30% chorych tej grupy wieku może być leczonych t.k.h. od zgodnych w HLA dawców niespokrewnionych.
Wyniki t.k.h. zależą od wielu czynników i uwarunkowań. Do najważniejszych z nich należy wiek chorych. U pacjentów powyżej 40 lat są one znacznie gorsze, ze względu na wyższą śmiertelność okołoprzeszczepową, głównie z powodu częściej występującej i bardziej nasilonej reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, oraz infekcji. Istotne znaczenie ma także stopień zaawansowania p.b.sz. Wyniki są nie tylko lepsze w fazie przewlekłej niż akceleracji, lecz także są znacząco korzystniejsze jeśli czas od rozpoznania do przeszczepienia jest krótszy niż 12 mies. (1). Bardzo ważny dla końcowego wyniku leczenia jest właściwy dobór biorcy i dawcy pod względem zgodności antygenów HLA, obecnie określany również z zastosowaniem technik molekularnych. Pogarsza wynik przeszczepienia jeśli dawcą dla mężczyzny jest kobieta, szczególnie w wywiadzie z przebytymi ciążami.
Transplantacja komórek hematopoetycznych allogenicznych od rodzeństwa
Obecnie przeszczepienia tego typu polegają na transplantacji szpiku lub komórek hematopoetycznych pozyskiwanych z krwi dawcy. Dotychczas większość chorych była leczona transplantacją szpiku. Z danych Międzynarodowego Rejestru Transplantacji Szpiku dotyczących 2231 chorych na p.b.sz. wynika, iż 3-letnie przeżycie wolne od choroby ma 57% pacjentów, a częstość wznowy wynosi 13% (14). Europejski Rejestr obejmujący 8-letnią obserwację 373 chorych określa, iż dla tego okresu przeżycia wynosiło 54%, a przyczyną niepowodzenia w 19% była wznowa choroby (30). Wśród licznych ośrodków transplantacyjnych, najlepsze wyniki ma Fred Hutchinson Cancer Center w Seattle; spośród 351 chorych przeszczepionych 10-letnie przeżycie miało 70% (3).
W ostatnich latach wznowa p.b.sz. po t.k.h. allogenicznych jest leczona z dużą skutecznością za pomocą immunoterapii adoptywnej, polegającej na infuzji limfocytów T dawcy (20). Wynik takiego leczenia jest zróżnicowany w zależności od rodzaju wznowy. W przypadku wznowy cytogenetycznej i hematologicznej około 80% chorych uzyskuje remisję. Jednak przy wznowie cytogenetycznej 6-letnie przeżycie ma 80% leczonych, a w przypadku pogorszenia hematologicznego po okresie 8 lat tylko 58% pacjentów jest w remisji.
Obecnie poza transplantacją szpiku w p.b.sz. z wzrastającą częstością przeprowadzane jest przeszczepianie komórek krwiotwórczych pozyskiwanych z krwi zgodnego tkankowo dawcy. Wedle dotychczasowych obserwacji, ten rodzaj transplantacji łączy się ze zmniejszeniem częstości wznowy w porównaniu z przeszczepieniem szpiku, lecz w większej liczbie chorych dochodzi do wystąpienia przewlekłej reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi (5).
Transplantacja komórek hematopoetycznych allogenicznych od dawców niespokrewnionych
Przewlekła białaczka szpikowa u chorych poniżej 50 lat, a zwłaszcza młodszych jest najczęściej rozważanym wskazaniem do tego rodzaju transplantacji. Szansę znalezienia odpowiedniego dawcy zwiększa stale wzrastająca ich liczba, obecnie obejmująca już około 6 mln zarejestrowanych w Światowym Rejestrze Dawców Niespokrewnionych. Wyniki t.k.h. od dawców niespokrewnionych w ostatnich latach uległy wyraźnej poprawie. Jest to przede wszystkim następstwem lepszego doboru biorcy i dawcy dzięki zastosowaniu metod molekularnych w badaniach zgodności układu HLA, przeprowadzania transplantacji w okresie krótszym niż 12 mies. od rozpoznania, poszerzonej prewencji reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, profilaktyki i wczesnego wykrywania oraz leczenia zakażeń wirusem cytomegalii. Wedle danych Amerykańskiego Rejestru Dawców Niespokrewnionych wśród 1000 transplantowanych chorych wolne od choroby przeżycie 3-letnie ma 40%, a wznowę 5% pacjentów (21). Doświadczenia Ośrodka Transplantacyjnego w Seattle odnoszące się do 196 chorych na p.b.sz., którzy otrzymali przeszczep od dawcy niespokrewnionego dowodzą, że tym sposobem leczenia można uzyskać 5-letnie wolne od choroby przeżycie u 57%, z możliwością podwyższenia wyniku do 74%, jeśli u pacjentów poniżej 50 lat przeszczepienie zostanie przeprowadzone w okresie pierwszych 12 mies. od rozpoznania (10).
Interferon-alfa
IFN należy do rodziny glikoprotein o szerokim zakresie działania przeciwwirusowego, antyproliferacyjnego oraz immunomodulacyjnego. Do terapii p.b.sz. został wprowadzony na początku lat 80-tych. Wyniki uzyskane w pierwszym okresie lekiem pochodzenia leukocytarnego, zostały następnie potwierdzone i pogłębione w badaniach z zastosowaniem IFN rekombinowanego. Pomimo wieloletniego już stosowania IFN-alfa w terapii p.b.sz. i rejestracji wielu korzystnych efektów klinicznych, dokładny mechanizm jego działania nie jest w pełni poznany. Zbyt mało jest dowodów, że jest to wpływ bezpośredni na proliferujące komórki białaczkowe i tą drogą oddziaływanie na całą hematopoezę w p.b.sz. Uważa się raczej, że w wyniku działania IFN dochodzi do zmian w mikrośrodowisku szpiku i w następstwie do lepszej adhezji komórek białaczkowych do zrębu, co w konsekwencji podporządkowuje je normalnym mechanizmom kontroli proliferacji i dojrzewania.
Zgodnie z pierwszymi spostrzeżeniami poczynionymi przez zespół z M.D. Anderson Cancer Center w Houston, stosując IFN-alfa w fazie przewlekłej p.b.sz. trwającej krócej niż 12 mies., bez uprzedniego leczenia lub tylko z krótkotrwałym stosowaniem hydroksymocznika, jest możliwe uzyskanie remisji hematologicznej u 70-80% chorych, jednak remisję cytogenetyczną osiąga zaledwie kilkanaście procent pacjentów (26). Z badań tych wynika, że u chorych z remisją hematologiczną leczenie IFN powodowało przedłużenie życia o 2 lata, lub więcej jeśli uzyskano korzystną odpowiedzią cytogenetyczną.
Zależność stopnia przedłużenia życia od określonego wyniku terapii IFN-alfa spowodowało konieczność wprowadzenia szczegółowego systemu oceny: remisji hematologicznej, odpowiedzi cytogenetycznej większej, jeśli liczba metafaz Ph/+/ jest poniżej 35% oraz remisji cytogenetycznej przy całkowitym wyeliminowaniu komórek Ph-dodatnich. Najdłużej żyją chorzy, którzy w wyniku stosowania IFN-alfa uzyskali remisję lub większą odpowiedź cytogenetyczną.
Przeprowadzone w różnych krajach badania wieloośrodkowe i randomizowane nie dały jednak tak jednoznacznych wyników. Dużą skuteczność IFN potwierdziły badania włoskie, wykazując dłuższe przeżycie chorych, zwłaszcza z remisją i większą odpowiedzią cytogenetyczną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko hydroksymocznik (15). Wyniki badań randomizowanych przeprowadzone w Wielkiej Brytanii wskazują, że przedłużenia życia uzyskuje się u wszystkich leczonych IFN-alfa chorych, szczególnie jednak u tych z remisją i większą odpowiedzią cytogenetyczną (1). Jednak w badaniach tych skuteczność IFN porównywano z busulfanem i hydroksymocznikiem. Powoduje to zastrzeżenie, iż gorszy wynik w ramieniu kontrolnym mógł być spowodowany przez busulfan, ze względu na związane z jego stosowaniem powikłania. Jeśli wyniki uzyskane w grupie leczonej IFN porównano z otrzymanymi u chorych poddanych terapii hydroksymocznikiem, korzyści wynikające ze stosowania IFN były mniej przekonywające. Natomiast badania wieloośrodkowe przeprowadzone w Niemczech oraz w USA w ramach Cancer and Leukemia Group B nie wykazały istotnej wyższości IFN-alfa w leczeniu chorych na p.b.sz w porównaniu z hydroksymocznikiem (12, 23). Sądzić należy, że brak jednomyślności w ocenie przydatności IFN-alfa w przeprowadzonych badaniach wieloośrodkowych mógł być następstwem dużej złożoności p.b.sz. i objęcia leczeniem różnorodnych chorych w ramach tego samego rozpoznania. Metaanaliza wyników dotychczas publikowanych badań wieloośrodkowych i randomizowanych wskazuje jednak, że IFN-alfa umożliwia uzyskanie przeżycia 5-letniego w większej liczbie chorych aniżeli hydroksymocznik, odpowiednio 58% i 46%.
Z dotychczasowych doświadczeń wynika, że do leczenia IFN-alfa należy kierować przede wszystkim chorych w fazie przewlekłej, trwającej krócej niż 12 mies., z grupy niskiego ryzyka wg. Sokala oraz nie wykazujących innych poza chromosomem Ph aberracji cytogenetycznych (17).
Skuteczność leczenia IFN-alfa zależy także od wielkości dawki. Najlepsze wyniki uzyskiwane są przy dawce 5 x 106U/m2 dziennie. Po 3 mies. stosowania leku w tej dawce 60-70% chorych ma remisję hematologiczną, a po 12 mies. około 20-30% także remisję wzgl. większą odpowiedź cytogenetyczną. Przedłużenie terapii do 2 lat lub dłużej u części chorych z remisją hematologiczną umożliwia uzyskanie korzystnego wyniku cytogenetycznego. Niestety około 20% tak leczonych chorych ma objawy mielosupresjii i wymaga redukcji dawek leku. W związku z tym, innym możliwym sposobem podania IFN jest rozpoczęcie leczenia od 3 x 106U dziennie, następnie 3 x 106U/m2 ze stopniowym wzrostem dawki do 5 x 106U/m2 wzgl. najwyższej dobrze tolerowanej (26).
Dowodem korzystnej odpowiedzi na leczenie IFN jest stwierdzenie remisji hematologicznej, zwykle ocenianej po upływie 3 mies. terapii. Tylko chorzy z remisją hematologiczną mogą uzyskać dalszą poprawę, ocenianą już na poziomie cytogenetycznym. Natomiast zaledwie u pojedynczych chorych w wyniku stosowania IFN-alfa dochodzi do eliminacji onkogenu BCR/ABL (13).
W ostatnich latach skuteczność IFN w leczeniu chorych z fazą przewlekłą p.b.sz. uległa zwiększeniu przez dodanie arabinozydu cytozyny w małych dawkach. Z badań pojedynczych ośrodków wynika, iż podanie chorym IFN-alfa w dawce 5 x 106U/m2 dziennie oraz cytarabiny 20 mg/m2 przez okres 10 dni każdego miesiąca podwyższa częstość uzyskiwanych remisji hematologicznych do 54-93%, remisji cytogenetycznej w granicach 15-30% oraz większej odpowiedzi cytogenetycznej w przedziale 7-35% (16, 24, 28). Spostrzeżenia te zostały potwierdzone w badaniach wieloośrodkowych. W badaniach Grupy Francuskiej obejmującej 360 chorych w każdym z ramion, w wyniku zastosowania IFN w połączeniu z cytarabiną w małych dawkach, po 6 mies. leczenia uzyskano remisję hematologiczną u 66% v. 55%, jeśli podawano tylko interferon. Przeprowadzona po 12 mies. ocena cytogenetyczna wykazała, iż 15% chorych otrzymujących leczenie skojarzone miało remisję cytogenetyczną, a 10% jeśli stosowano tylko sam IFN. Większą odpowiedź cytogenetyczną miało odpowiednio 25% i 16% pacjentów. Połączenie IFN z cytarabiną w małych dawkach umożliwiło także uzyskanie lepszego przeżycia 5-letniego niż po samym interferonie, odpowiednio 70% v. 60%. Ocena prognostyczna przeprowadzona po 2 latach leczenia IFN-alfa w skojarzeniu z cytarabiną jednoznacznie dowiodła, iż znaczące przedłużenie życia zależy od rodzaju odpowiedzi cytogenetycznej. Jeśli uzyskano remisję cytogenetyczną przeżycie 7-letnie miało 85% chorych, w przypadku większej odpowiedzi 62%, a jeśli nie otrzymano takiego wyniku tylko 25% pacjentów (8).
Wyniki badań wieloośrodkowych i randomizowanych przeprowadzone przez badaczy włoskich z objęciem w każdym z ramion 270 chorych potwierdzają, iż skojarzenie IFN z cytarabiną w małych dawkach zwiększa częstość uzyskiwanych korzystnych odpowiedzi cytogenetycznych. Jednakże w przypadku tych badań znaczne, statystycznie znamienne przedłużenie życia dotyczyło jedynie chorych z grupy niskiego ryzyka wg Sokala (29).
W ostatnim okresie podejmowane są próby leczenia chorych na p.b.sz. we wczesnej fazie przewlekłej za pomocą IFN w połączeniu z cytarabiną w dawce 10 mg dziennie, stosowaną każdego dnia, bez przerw. Wskazują one, że przy takim postępowaniu można uzyskać podwyższenie częstości remisji hematologicznej do 92%, remisji cytogenetycznej do 31%, a większej odpowiedzi do 19% (19). Wydaje się, że są to wyniki lepsze aniżeli uzyskiwane za pomocą IFN i cytarabiny stosowanej w sposób przerywany. Jednak na jednoznaczną ocenę pozwolą dopiero przeprowadzane obecnie badania randomizowane.
Ostatnio poddawane są próbom klinicznym pierwszej fazy badania zmodyfikowanej cząsteczki interferonu-alfa przez kowalencyjne połączenie z glikolem polietylenowym. Preparat ten jest mniej toksyczny, ma dłuższy półokres trwania i stosowany jest raz w tygodniu. Dotychczas uzyskane wyniki są bardzo zachęcające i wskazują na możliwość prowadzenia mniej uciążliwego leczenia interferonem chorych na p.b.sz. w najbliższej przyszłości (27).
Dotychczas nie ustalono jednoznacznie zasad postępowania po uzyskaniu remisji wzgl. większej odpowiedzi cytogenetycznej. Wstrzymanie leczenia u chorych z remisją cytogenetyczną, u części z nich łączy się z długotrwałym utrzymywaniem tego wyniku, bez potrzeby terapii podtrzymującej. U innych w różnym czasie dochodzi do wznowy cytogenetycznej, z możliwością uzyskania poprawy po ponownym podaniu IFN-alfa. Na ogół uważa się, że chorzy z większą odpowiedzią cytogenetyczną powinni otrzymywać leczenie podtrzymujące, zwykle w dawce 3 x 106U/m2 co drugi dzień.
Terapia INF-alfa może powodować wystąpienie objawów niepożądanych. Ich obecność zależna jest od wielkości dawki. W okresie pierwszych dwóch tygodni najczęściej mają one charakter rzekomo-grypowy z wystąpieniem gorączki, bólów stawowych i mięśniowych, ogólnego rozbicia. Przy dłuższym stosowaniu leku może wystąpić anoreksja, zmiany usposobienia, utrata wagi ciała, wyłysienie oraz zaburzenia funkcji wątroby. Objawy te są bardziej nasilone w przypadku stosowania IFN w połączeniu z cytarabiną w małych dawkach.
Transplantacja komórek hematopoetycznych allogenicznych a leczenie interferonem
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Allan N.C., Richards S.M.: Shephered PCA for the Medical Research Council´s. Working Party for Therapeutic Trials in Adult Leukemia: Lancet, 1995, 345, 1392.
2. Elmaagacli A.H. et al.: Blood, 1999, 94, 38.
3. Carella A.M. et al.: Bone Marrow Transplant, 1996, 17, 201.
4. Clift R.A., Anasetti C.: Baillieres Clin Haematol, 1997, 10, 319.
5. Druker B.J. et al.: Proc Asco, 1999, 18, 24a.
6. Gale R.P. et al.: Blood, 1998, 91, 1810.
7. Gratwohl A. et al.: Lancet, 1998, 352, 1087.
8. Guilhot F. et al.: New Engl J Med., 1997, 337, 223.
9. Hansz J. i wsp.: Acta Haematol Pol, 1994, 25, 234.
10. Hansen J.A. et al.: New Engl J Med, 1998, 338, 962.
11. Hehlmann R. et al. Blood, 1993, 82, 398.
12. Hehlmann R. et al.: Blood 1994, 84, 4046.
13. Hochhaus A. et al.: Blood 1996, 87, 1549.
14. Horowitz M.M. et al: Bone Marrow Transplant, 1996, 17, Suppl 3, s5.
15. Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia.New Engl J Med, 1994, 330, 820.
16. Kantarjian H. et al.: J Clin Oncol, 1992 10, 772.
17. Kantarjian H. et al.: Ann Intern Med, 1995, 122, 254.
18. Kantarjian H. et al.: Leukemia, 1997, 11, 1617.
19. Kantarjian et al.: J Clin Oncol, 1999, 17, 284.
20. Kolb H.J. et al.: Blood, 1995, 86, 2041.
21. McGlave P. et al.: Blood, 1996, 88, Suppl. 1, 483a.
22. O´Brien S. et al.: Blood, 1999, 93, 4149.
23. Ozer H. et al.: Blood, 1993, 82, 2975.
24. Silver R. et al.: Blood, 1999, 88, Suppl 1, 638a.
25. Sokal J.E. et al.: Blood, 1984, 63, 789.
26. Talpaz M. et al.: Ann Intern Med, 1991, 114, 532.
27. Talpaz M. et al.: Blood, 1998, 92, Suppl 1, 251.
28. Thaler J. et al.: Leukemia Res, 1997, 21, 75.
29. Tura S on behalf of the Italian Cooperative Study Group on CML: Blood, 1998, 92, Suppl. I, 317a.
30. Van Rhee F. et al.: Bone Marrow Transplant, 1997, 20, 553.
