Mija obecnie pół wieku od czasu kiedy Dameshek (1) wprowadził pojęcie zespołów mieloproliferacyjnych i zaliczył do nich opisaną w 1934 roku nadpłytkowość samoistną (NS). Znaczny postęp wiedzy jaki dokonał się w tym czasie pozwolił na lepsze poznanie tego zespołu chorobowego. Jednak wyniki badań nie rozstrzygnęły dotąd wszystkich wątpliwości, a niekiedy wręcz stają się przyczyną nowych. Jeszcze niespełna kilkanaście lat temu zagadnienia te mogły być uznawane za przedmiot dociekań wąskiego grona hematologów, bowiem NS była uznawana za najrzadziej występujący zespół mieloproliferacyjny. Wprowadzenie do rutynowych analiz morfologii krwi automatycznych analizatorów, uwzględniających każdorazowo badanie liczby płytek krwi, pozwala na stwierdzenie, że nadpłytkowość występuje u znacznie większego odsetka chorych niż pierwotnie przypuszczano. Częstość występowania NS jest porównywalna z częstością występowania czerwienicy prawdziwej. Stawia to przed problemami diagnostyki i leczenia nadpłytkowości nie tylko hematologów, ale przede wszystkim, lekarzy pierwszego kontaktu.

Podłożem zmian obserwowanych w NS jest klonalna proliferacja megakariocytów w szpiku. (2) Objawia się to zwiększoną liczbą płytek we krwi obwodowej oraz zaburzeniami w mikrokrążeniu spowodowanymi wewnątrznaczyniową aktywacją i agregacją nadreaktywnych płytek, co z kolei może być przyczyną zwężenia lub zamknięcia światła naczynia. Patomechanizm procesów zachodzących w szpiku i we krwi obwodowej jest ciągle przedmiotem badań i wiąże się ściśle z poszukiwaniem charakterystycznych markerów rozpoznania choroby, a w szczególności określenia parametrów różnicujących nadpłytkowość samoistną i wtórną. Wyniki najnowszych badań nad klonalnym charakterem megakariopoezy w NS dostarczyły zaskakujących wniosków. Badania molekularne polimorfizmu markerów związanych z chromosomem X w oparciu o ocenę izoenzymów dehydrogenazy glukozo-6-fosfatazy (G6P), różnic w stopniu metylacji DNA genów w aktywnym i nieaktywnym chromosomie X (np. genu HUMARA) oraz ekspresji transkryptów polimorficznych genów (np. IDS) wydawały się w pełni potwierdzać klonalny charakter zmian obserwowanych w NS. Krytyczna ocena wyników tych badań dokonana w 1999 roku przez Harrisona i wsp. (3) uwzględniająca indywidualny, wrodzony stopień inaktywacji chromosomu X (XCPI) oraz zmiany zachodzące wraz z wiekiem doprowadziły do wniosku, że u 25% chorych z rozpoznaną, według obowiązujących kryteriów, NS zmiany w hemopoezie mogą nie mieć charakteru klonalnego. Poliklonalny charakter może wynikać z mutacji genu dla trombopoetyny lub jej receptora, co wykazano w pojedynczych przypadkach poza rodzinną postacią NS. Badana przez Harrisona grupa była zbyt mała aby ocenić różnice w przebiegu klinicznym u chorych z poliklonalną i monoklonalną postacią choroby. Warto jednak odnotować fakt, że w grupie z monoklonalną hemopoezą obserwowano w dwóch przypadkach transformację do mielofibrozy oraz zwiększony odsetek powikłań zakrzepowych. Odkrycie to w istotny sposób zaważyło na obecnym, bardzo ostrożnym podejściu terapeutycznym do NS.

Badania cytogenetyczne nie wykazały typowych dla NS zmian w kariotypie ocenianym w okresie rozpoznania. Odnotowano jednak zwiększony odsetek delecji krótkich ramion chromosomu 17 (17p) u chorych z transformacją blastyczną NS leczonych wcześniej hydroksymocznikiem (4).

Testy klonogenności wykazujące spontaniczny wzrost kolonii, pomocne w diagnostyce czerwienicy prawdziwej nie wykazały tej samej użyteczności diagnostycznej w NS. Ocena wyników opublikowanych dotąd badań, wykazujących spontaniczny wzrost kolonii megakariocytarnych na podłożach pozbawionych egzogennej trombopoetyny u ok. 80% chorych z NS, jest utrudniona przez zastosowanie przez badaczy różnych warunków hodowli komórkowych. Ponadto wykazano, że podobne wyniki uzyskuje się również u chorych z nadpłytkowością wtórną i innymi zespołami mieloproliferacyjnymi, co wyklucza różnicującą wartość testu (5).

Wysunięta w oparciu o badania na zwierzętach hipoteza istotnej roli trombopoetyny (TPO) w indukcji nadpłytkowości nie znalazła potwierdzenia u chorych z NS. Zarówno stężenia tego czynnika wzrostu we krwi obwodowej i w szpiku, jak i ekspresja mRNA dla TPO w komórkach podścieliska szpiku oraz ekspresja receptorów dla TPO (c-Mpl) na komórkach nie pozwalają na różnicowanie chorych z NS, nadpłytkowością wtórną i zdrowych. Wyjątek stanowi rodzinna postać nadpłytkowości, gdzie wykazano zwiększoną ekspresję receptorów dla TPO. (6) W praktyce klinicznej nie wydaje się również użyteczną stwierdzona ostatnio korelacja między stężeniem TPO w surowicy, całkowitą ilością c-Mpl i liczbą płytek (7).

Nie inaczej przedstawiają się rozważania nad patomechanizmami obwodowych zaburzeń hemostazy w NS. Brak jest charakterystycznych zmian w badaniach koagulologicznych stwierdzanych u wszystkich chorych z NS. W dotychczasowych doniesieniach wykazano, że zwiększonej liczbie płytek u niewielkiego odsetka chorych może towarzyszyć wydłużenie czasu krwawienia (8). Zaburzenia agregacji płytek najczęściej pod postacią nasilenia spontanicznej agregacji i jej zmniejszenia lub braku pod wpływem epinefryny lub kolagenu również wykazuje jedynie część chorych (8). Różnorodność zaburzeń może tłumaczyć dwoistość powikłań, a ich brak u wielu chorych tendencję do wieloletnich, bezobjawowych przebiegów. Nie wykazano jednak wpływu zaburzeń hemostazy stwierdzonych w momencie rozpoznania na dalszy przebieg choroby (9). Postulowanymi mechanizmami patofizjologicznymi powyższych zmian są zaburzenia w obrębie tzw. puli zapasowej płytek oraz cyklu przemian kwasu arachidonowego regulowanych przez cyklooksygenazę (10). Hipotezę „nad-aktywności” i „nadreaktywności” płytek potwierdzają badania morfologiczne (tendencja do tworzenia agregatów w rozmazach) i ultrastrukturalne (obecność licznych pseudopodiów i centralizacja ziarnistości). Ponadto wykazano znaczny wzrost ekspresji antygenu CD36 (błonowej glikoproteiny płytkowej – GPIV) u większości chorych z NS (11). Cząstka CD36 na powierzchni komórki jest uznawana za receptor dla trombospondyny – adhezyjnej glikoproteiny uwalnianej z płytek po ich aktywacji i promującej tworzenie agregatów. Badania nad rolą komórek śródbłonka naczyniowego w rozwoju zaburzeń w mikrokrążeniu, poza wykazaniem ich dysfunkcji w patomechanizmie erytromelalgii, nie przyniosły dotychczas rozstrzygnięcia.

NS występuje najczęściej u osób w piątej i szóstej dekadzie życia, nieco częściej u kobiet niż u mężczyzn. Bywa jednak rozpoznawana również u osób młodszych, a także u dzieci. (6) Do podstawowych objawów tego zespołu należą powikłania zakrzepowo-zatorowe oraz krwawienia. Badania obejmujące duże grupy chorych pozwoliły na stwierdzenie, że dominującym typem zaburzeń hemostazy, występującym u ok. 70% chorych z objawową NS jest tendencja do zakrzepów żylnych i zatorów tętniczych, zarówno w obrębie dużych naczyń, jak i w mikrokrążeniu. Daje to bogatą i zróżnicowaną symptomatologię kliniczną, (9, 12, 13) która może dotyczyć wielu układów i narządów z uwzględnieniem centralnego układu nerwowego. Jednym z przejawów zaburzeń w mikrokrążeniu jest erytromelalgia (uczucie pieczenia dłoni i stóp), której częstość występowania ocenia się nawet na 80-85% i traktuje jako patognomoniczny objaw nadpłytkowości (14). Tendencja do krwawień występuje jedynie u 12-19% chorych z objawową NS (9, 15). Krwawienia mogą mieć charakter zagrażający życiu. W naturalnym przebiegu NS może dojść do transformacji blastycznej (opisano przypadki ostrej białaczki megakarioblastycznej), mielofibrozy oraz zmiany typu hiperproliferacji w kierunku układu czerwonokrwinkowego.

Postawienie diagnozy NS opiera się w dalszym ciągu o wykluczenie wtórnych przyczyn nadpłytkowości oraz innych zespołów mieloproliferacyjnych. Ponadto liczba płytek, według kryteriów ustalonych przez Polycythemia Vera Study Group (16) winna przekraczać 600 G/l. W wykluczeniu wtórnych przyczyn nadpłytkowości do których należą przewlekłe stany zapalne, pourazowe, schorzenia nowotworowe, stan po splenektomii, alkoholizm, kluczową rolę odgrywa dobrze zebrany wywiad i dokładne badanie przedmiotowe. Rozszerzenie profilu badań dodatkowych o badania obrazowe jest uzasadnione w przypadkach, gdzie wywiad lub badanie kliniczne nasuwa wątpliwości diagnostyczne. Nadpłytkowości wtórne charakteryzują się zwykle liczbą płytek nie przekraczającą 1000 G/l (17).

Wykluczenie innych zespołów mieloproliferacyjnych oraz zespołu mielodysplastycznego (w szczególności zespołu 5q) odbywa się w oparciu o specjalistyczne badania morfologii (badanie histopatologiczne) szpiku, badania cytogenetyczne i molekularne uwzględniane w kryteriach rozpoznania tych zespołów.

Obecny stan wiedzy nie ułatwia decyzji terapeutycznych podejmowanych u chorych z NS. Część autorów zdecydowanie skłania się do taktyki obserwacji i wyczekiwania, wychodząc z założenia, że dobre rokowanie i wieloletni bezobjawowy przebieg choroby nie upoważniają w wielu przypadkach do stosowania terapii cytoredukcyjnej o znanych, istotnych działaniach ubocznych (3, 18). Warunkuje to dwukierunkowe poczynania badawcze dotyczące leczenia NS. Pierwszym kierunkiem badań jest ustalenie kryteriów pozwalających na wyodrębnienie grupy chorych o wysokim ryzyku wystąpienia powikłań naczyniowych, drugim zaś zastosowanie w terapii nowych leków pozbawionych działań ubocznych, a w szczególności działania mutagennego. Na podstawie badań przebiegu klinicznego NS w dużych grupach chorych wyodrębniono czynniki istotnie zwiększające ryzyko powikłań naczyniowych u chorych z NS w porównaniu do zdrowej populacji (18, 19). Należą do nich: