Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Postępy Nauk Medycznych » 4/2000 » Nadpłytkowość samoistna
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Usługi na jak najwyżym poziomie - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2000, s. 68-71
Andrzej Hellmann, Maria Bieniaszewska

Nadpłytkowość samoistna

Essential thrombocythaemia
Klinika Hematologii I.Ch.W., Akademia Medyczna w Gdańsku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Andrzej Hellmann
Summary
Essential thrombocythaemia is not as rare disease as it was thought decades ago. With the increased use of screening with automated blood counting the patients with the increased platelet counts are beeing found more frequently. Here we discuss the new aspects of investigations of this disease, the problems of diagnosis which is based more on exclusion criteria than inclusion ones and the clinical problems. We also present the current and new methods of treatment of this disease.
Polecane książki z księgarni medycznej udoktora.pl:
Hematologia kliniczna, Provan Drew, Singer Charles R.J., Baglin Trevor i inni
Hematologia kliniczna
Histologia, Sawicki Wojciech
Histologia
Normy laboratoryjne, Jakob Michael
Normy laboratoryjne
Mija obecnie pół wieku od czasu kiedy Dameshek (1) wprowadził pojęcie zespołów mieloproliferacyjnych i zaliczył do nich opisaną w 1934 roku nadpłytkowość samoistną (NS). Znaczny postęp wiedzy jaki dokonał się w tym czasie pozwolił na lepsze poznanie tego zespołu chorobowego. Jednak wyniki badań nie rozstrzygnęły dotąd wszystkich wątpliwości, a niekiedy wręcz stają się przyczyną nowych. Jeszcze niespełna kilkanaście lat temu zagadnienia te mogły być uznawane za przedmiot dociekań wąskiego grona hematologów, bowiem NS była uznawana za najrzadziej występujący zespół mieloproliferacyjny. Wprowadzenie do rutynowych analiz morfologii krwi automatycznych analizatorów, uwzględniających każdorazowo badanie liczby płytek krwi, pozwala na stwierdzenie, że nadpłytkowość występuje u znacznie większego odsetka chorych niż pierwotnie przypuszczano. Częstość występowania NS jest porównywalna z częstością występowania czerwienicy prawdziwej. Stawia to przed problemami diagnostyki i leczenia nadpłytkowości nie tylko hematologów, ale przede wszystkim, lekarzy pierwszego kontaktu.
Patogeneza
Podłożem zmian obserwowanych w NS jest klonalna proliferacja megakariocytów w szpiku. (2) Objawia się to zwiększoną liczbą płytek we krwi obwodowej oraz zaburzeniami w mikrokrążeniu spowodowanymi wewnątrznaczyniową aktywacją i agregacją nadreaktywnych płytek, co z kolei może być przyczyną zwężenia lub zamknięcia światła naczynia. Patomechanizm procesów zachodzących w szpiku i we krwi obwodowej jest ciągle przedmiotem badań i wiąże się ściśle z poszukiwaniem charakterystycznych markerów rozpoznania choroby, a w szczególności określenia parametrów różnicujących nadpłytkowość samoistną i wtórną. Wyniki najnowszych badań nad klonalnym charakterem megakariopoezy w NS dostarczyły zaskakujących wniosków. Badania molekularne polimorfizmu markerów związanych z chromosomem X w oparciu o ocenę izoenzymów dehydrogenazy glukozo-6-fosfatazy (G6P), różnic w stopniu metylacji DNA genów w aktywnym i nieaktywnym chromosomie X (np. genu HUMARA) oraz ekspresji transkryptów polimorficznych genów (np. IDS) wydawały się w pełni potwierdzać klonalny charakter zmian obserwowanych w NS. Krytyczna ocena wyników tych badań dokonana w 1999 roku przez Harrisona i wsp. (3) uwzględniająca indywidualny, wrodzony stopień inaktywacji chromosomu X (XCPI) oraz zmiany zachodzące wraz z wiekiem doprowadziły do wniosku, że u 25% chorych z rozpoznaną, według obowiązujących kryteriów, NS zmiany w hemopoezie mogą nie mieć charakteru klonalnego. Poliklonalny charakter może wynikać z mutacji genu dla trombopoetyny lub jej receptora, co wykazano w pojedynczych przypadkach poza rodzinną postacią NS. Badana przez Harrisona grupa była zbyt mała aby ocenić różnice w przebiegu klinicznym u chorych z poliklonalną i monoklonalną postacią choroby. Warto jednak odnotować fakt, że w grupie z monoklonalną hemopoezą obserwowano w dwóch przypadkach transformację do mielofibrozy oraz zwiększony odsetek powikłań zakrzepowych. Odkrycie to w istotny sposób zaważyło na obecnym, bardzo ostrożnym podejściu terapeutycznym do NS.
Badania cytogenetyczne nie wykazały typowych dla NS zmian w kariotypie ocenianym w okresie rozpoznania. Odnotowano jednak zwiększony odsetek delecji krótkich ramion chromosomu 17 (17p) u chorych z transformacją blastyczną NS leczonych wcześniej hydroksymocznikiem (4).
Testy klonogenności wykazujące spontaniczny wzrost kolonii, pomocne w diagnostyce czerwienicy prawdziwej nie wykazały tej samej użyteczności diagnostycznej w NS. Ocena wyników opublikowanych dotąd badań, wykazujących spontaniczny wzrost kolonii megakariocytarnych na podłożach pozbawionych egzogennej trombopoetyny u ok. 80% chorych z NS, jest utrudniona przez zastosowanie przez badaczy różnych warunków hodowli komórkowych. Ponadto wykazano, że podobne wyniki uzyskuje się również u chorych z nadpłytkowością wtórną i innymi zespołami mieloproliferacyjnymi, co wyklucza różnicującą wartość testu (5).
Wysunięta w oparciu o badania na zwierzętach hipoteza istotnej roli trombopoetyny (TPO) w indukcji nadpłytkowości nie znalazła potwierdzenia u chorych z NS. Zarówno stężenia tego czynnika wzrostu we krwi obwodowej i w szpiku, jak i ekspresja mRNA dla TPO w komórkach podścieliska szpiku oraz ekspresja receptorów dla TPO (c-Mpl) na komórkach nie pozwalają na różnicowanie chorych z NS, nadpłytkowością wtórną i zdrowych. Wyjątek stanowi rodzinna postać nadpłytkowości, gdzie wykazano zwiększoną ekspresję receptorów dla TPO. (6) W praktyce klinicznej nie wydaje się również użyteczną stwierdzona ostatnio korelacja między stężeniem TPO w surowicy, całkowitą ilością c-Mpl i liczbą płytek (7).
Nie inaczej przedstawiają się rozważania nad patomechanizmami obwodowych zaburzeń hemostazy w NS. Brak jest charakterystycznych zmian w badaniach koagulologicznych stwierdzanych u wszystkich chorych z NS. W dotychczasowych doniesieniach wykazano, że zwiększonej liczbie płytek u niewielkiego odsetka chorych może towarzyszyć wydłużenie czasu krwawienia (8). Zaburzenia agregacji płytek najczęściej pod postacią nasilenia spontanicznej agregacji i jej zmniejszenia lub braku pod wpływem epinefryny lub kolagenu również wykazuje jedynie część chorych (8). Różnorodność zaburzeń może tłumaczyć dwoistość powikłań, a ich brak u wielu chorych tendencję do wieloletnich, bezobjawowych przebiegów. Nie wykazano jednak wpływu zaburzeń hemostazy stwierdzonych w momencie rozpoznania na dalszy przebieg choroby (9). Postulowanymi mechanizmami patofizjologicznymi powyższych zmian są zaburzenia w obrębie tzw. puli zapasowej płytek oraz cyklu przemian kwasu arachidonowego regulowanych przez cyklooksygenazę (10). Hipotezę „nad-aktywności” i „nadreaktywności” płytek potwierdzają badania morfologiczne (tendencja do tworzenia agregatów w rozmazach) i ultrastrukturalne (obecność licznych pseudopodiów i centralizacja ziarnistości). Ponadto wykazano znaczny wzrost ekspresji antygenu CD36 (błonowej glikoproteiny płytkowej – GPIV) u większości chorych z NS (11). Cząstka CD36 na powierzchni komórki jest uznawana za receptor dla trombospondyny – adhezyjnej glikoproteiny uwalnianej z płytek po ich aktywacji i promującej tworzenie agregatów. Badania nad rolą komórek śródbłonka naczyniowego w rozwoju zaburzeń w mikrokrążeniu, poza wykazaniem ich dysfunkcji w patomechanizmie erytromelalgii, nie przyniosły dotychczas rozstrzygnięcia.
Występowanie, obraz kliniczny, kryteria rozpoznania
NS występuje najczęściej u osób w piątej i szóstej dekadzie życia, nieco częściej u kobiet niż u mężczyzn. Bywa jednak rozpoznawana również u osób młodszych, a także u dzieci. (6) Do podstawowych objawów tego zespołu należą powikłania zakrzepowo-zatorowe oraz krwawienia. Badania obejmujące duże grupy chorych pozwoliły na stwierdzenie, że dominującym typem zaburzeń hemostazy, występującym u ok. 70% chorych z objawową NS jest tendencja do zakrzepów żylnych i zatorów tętniczych, zarówno w obrębie dużych naczyń, jak i w mikrokrążeniu. Daje to bogatą i zróżnicowaną symptomatologię kliniczną, (9, 12, 13) która może dotyczyć wielu układów i narządów z uwzględnieniem centralnego układu nerwowego. Jednym z przejawów zaburzeń w mikrokrążeniu jest erytromelalgia (uczucie pieczenia dłoni i stóp), której częstość występowania ocenia się nawet na 80-85% i traktuje jako patognomoniczny objaw nadpłytkowości (14). Tendencja do krwawień występuje jedynie u 12-19% chorych z objawową NS (9, 15). Krwawienia mogą mieć charakter zagrażający życiu. W naturalnym przebiegu NS może dojść do transformacji blastycznej (opisano przypadki ostrej białaczki megakarioblastycznej), mielofibrozy oraz zmiany typu hiperproliferacji w kierunku układu czerwonokrwinkowego.
Postawienie diagnozy NS opiera się w dalszym ciągu o wykluczenie wtórnych przyczyn nadpłytkowości oraz innych zespołów mieloproliferacyjnych. Ponadto liczba płytek, według kryteriów ustalonych przez Polycythemia Vera Study Group (16) winna przekraczać 600 G/l. W wykluczeniu wtórnych przyczyn nadpłytkowości do których należą przewlekłe stany zapalne, pourazowe, schorzenia nowotworowe, stan po splenektomii, alkoholizm, kluczową rolę odgrywa dobrze zebrany wywiad i dokładne badanie przedmiotowe. Rozszerzenie profilu badań dodatkowych o badania obrazowe jest uzasadnione w przypadkach, gdzie wywiad lub badanie kliniczne nasuwa wątpliwości diagnostyczne. Nadpłytkowości wtórne charakteryzują się zwykle liczbą płytek nie przekraczającą 1000 G/l (17).
Wykluczenie innych zespołów mieloproliferacyjnych oraz zespołu mielodysplastycznego (w szczególności zespołu 5q) odbywa się w oparciu o specjalistyczne badania morfologii (badanie histopatologiczne) szpiku, badania cytogenetyczne i molekularne uwzględniane w kryteriach rozpoznania tych zespołów.
Leczenie
Obecny stan wiedzy nie ułatwia decyzji terapeutycznych podejmowanych u chorych z NS. Część autorów zdecydowanie skłania się do taktyki obserwacji i wyczekiwania, wychodząc z założenia, że dobre rokowanie i wieloletni bezobjawowy przebieg choroby nie upoważniają w wielu przypadkach do stosowania terapii cytoredukcyjnej o znanych, istotnych działaniach ubocznych (3, 18). Warunkuje to dwukierunkowe poczynania badawcze dotyczące leczenia NS. Pierwszym kierunkiem badań jest ustalenie kryteriów pozwalających na wyodrębnienie grupy chorych o wysokim ryzyku wystąpienia powikłań naczyniowych, drugim zaś zastosowanie w terapii nowych leków pozbawionych działań ubocznych, a w szczególności działania mutagennego. Na podstawie badań przebiegu klinicznego NS w dużych grupach chorych wyodrębniono czynniki istotnie zwiększające ryzyko powikłań naczyniowych u chorych z NS w porównaniu do zdrowej populacji (18, 19). Należą do nich:
– wiek powyżej 60 r.ż.,
– obecność w wywiadzie incydentu niedokrwiennego, zakrzepowego, zatorowego lub krwotocznego,
– liczba płytek powyżej 1000 G/l (według niektórych autorów 1500 G/l, co wiąże się z udowodnionym wzrostem częstości powikłań krwotocznych przy wysokiej liczbie płytek),
– obecność nadciśnienia, cukrzycy lub hypercholesterolemii.
Ostatni czynnik poddawany jest w wątpliwość przez niektórych autorów. Wydaje się, że proponowane kryteria winny odnosić się zarówno do chorych z mono- jak i poliklonalną proliferacją, choć omawiana wyżej praca sugeruje, że chorzy z poliklonalną postacią NS wykazują mniejsze ryzyko powikłań naczyniowych. Obecność któregokolwiek z wymienionych zaburzeń u chorego z NS zalicza go do grupy wysokiego ryzyka i nakazuje podjęcie terapii cytoredukcyjnej. Chorzy poniżej 40 r.ż. przy braku pozostałych czynników zaliczani są do grupy niskiego ryzyka i nie wymagają terapii cytoredukcyjnej. Postępowanie terapeutyczne w grupie chorych między 40 a 60 r.ż. bez obecności czynników ryzyka budzi najwięcej kontrowersji i wymaga dalszych, randomizowanych badań.
Celem terapii cytoredukcyjnej powinno być obniżenie liczby płytek poniżej 600 G/l. Wykazano bowiem, że utrzymanie liczby płytek poniżej tej granicy zmniejsza istotnie ryzyko powikłań naczyniowych (20). Najszybszym sposobem obniżenia liczby płytek jest wykonanie zabiegu trombocytaferezy przy użyciu separatora komórkowego (21). Zabieg taki należy jedynie rozważać w przypadku liczby płytek przekraczającej 2000 G/l i zagrażającym powikłaniu krwotocznym. Należy pamiętać, że efekt cytaferezy jest krótkotrwały i już w momencie jej wykonywania należy wdrażać leczenie farmakologiczne.
Zastosowanie w terapii cytoredukcyjnej busulfanu jest obecnie dyskusyjne ze względu na działania uboczne jako leku alkilującego oraz potwierdzone działanie leukemogenne (u ok. 11% chorych). Wyklucza to ten lek z terapii osób z potencjalnie długotrwałym przeżyciem. Niemniej należy podkreślić, że lek ten jest skuteczny; odpowiednie dawkowanie pozwala na uniknięcie działań ubocznych w postaci długotrwałej aplazji szpiku, umożliwia ponadto uzyskanie długotrwałych remisji, bez konieczności zastosowania leczenia podtrzymującego (22).
Hydroksykarbamid (HU) jest lekiem szybko obniżającym liczbę płytek krwi. Należy jednak brać pod uwagę jednoczesną tendencję do leukopenii, szczególnie u osób starszych. Fakt ten niejednokrotnie utrudnia właściwe dobranie dawki podtrzymującej powodującej pożądaną redukcję nadpłytkowości bez jednoczesnych zaburzeń układu białokrwinkowego. Jak wykazano w licznych doniesieniach, również u chorych leczonych HU może dochodzić do transformacji blastycznej NS (u 3,5% leczonych) (23). Małe grupy chorych nie pozwalają jednak na wiarygodną statystyczną ocenę, czy ryzyko to jest istotnie większe niż u nieleczonych chorych z NS.
Potwierdzoną skuteczność w terapii nadpłytkowości ma również interferon α. Konieczność stosowania parenteralnego, liczne objawy uboczne, które zmuszają do odstawienia leku nawet u 40% chorych oraz wysoki koszt terapii stanowi istotne ograniczenia w zastosowaniu preparatów interferonu u większej liczby chorych (24). Niepowodzenia w terapii mogą wiązać się również z zastosowaniem zbyt małych dawek leku w pierwszym etapie terapii cytoredukcyjnej. Należy pamiętać, że jak dotąd jest to jedyny lek, którego zastosowanie u kobiet ciężarnych lub planujących prokreację nie budzi zastrzeżeń. Nawracające poronienia (co najmniej 1) lub poród przedwczesny u kobiety z nadpłytkowością jest wskazaniem do terapii tym właśnie lekiem.
Wprowadzenie do leczenia NS nowego leku – anagrelide w początkowym okresie wydawało się być rozwiązaniem wszystkich przedstawionych wyżej problemów. Pochodna imidazoquinazolinowa, zsyntetyzowana pierwotnie jako lek antyagregacyjny okazała się środkiem wybiórczo obniżającym liczbę płytek. Mechanizm tego działania, obserwowanego jedynie u człowieka, nie jest do końca poznany. Postuluje się, że istotą działania leku jest upośledzenie dojrzewania megakariocytów, objawiające się zmniejszeniem objętości cytoplazmy, a co za tym idzie obniżeniem zdolności produkcji płytek. W rozmazach szpiku obserwuje się odmłodzenie w megakariopoezie, bez zmniejszenia liczby megakariocytów, co również sugeruje zahamowanie dojrzewania prekursorów (25). Dawki anagrelide konieczne do wywołania pierwotnie zakładanego efektu antyagregacyjnego znacznie przekraczają dawki konieczne do obniżenia liczby płytek. Efekt ten nie musi więc być brany pod uwagę u chorych leczonych standardowymi dawkami leku. W dotychczasowej, ponad 10-letniej obserwacji chorych leczonych anagrelide nie wykazano leukemogennego działania leku. (14) Ten, wydawałoby się, idealny obraz leku burzą niestety obserwowane objawy uboczne terapii, które w przemijającej postaci występują u ok. 45% chorych, a u 15% są przyczyną zaniechania leczenia. Do najpoważniejszych objawów ubocznych należą objawy zależne od wywieranego przez anagrelide działania rozkurczającego naczynia oraz dodatniego efektu inotropowego na mięsień sercowy. Działanie to jest silniej wyrażone u osób ze współistniejącymi z NS zaburzeniami układu sercowo – naczyniowego i objawia się w najłagodniejszej postaci uczuciem silnego kołatania serca po przyjęciu leku, obrzękami kończyn dolnych, ale również hipotonią, zaburzeniami rytmu serca, niedokrwieniem mięśnia sercowego i ostrą niewydolnością lewej komory serca. Objawy uboczne stanowią o ograniczeniu zastosowania anagrelide u osób w wieku podeszłym, w szczególności u cierpiących na schorzenia układu krążenia. U osób młodych również zaleca się dokładną ocenę stanu układu sercowo-naczyniowego przed włączeniem terapii, a następnie okresowe badania kontrolne (14, 25).
Ostatnie doniesienia nie potwierdzają również korzystnego wpływu anagrelide na funkcję płytek (26). Obniżenie ich liczby nie wiąże się niestety z normalizacją zaburzonych funkcji. Nieprawidłowa agregacja, zwiększona ekspresja całkowitej liczby antygenów CD36 obserwowane przed leczeniem nie ulegają zmianie mimo obniżenia liczby płytek. Badania te były jednak przeprowadzone na niewielkiej liczbie leczonych, w tym u chorych leczonych wcześniej innymi lekami cytoredukcyjnymi. Czy fakt ten może mieć wpływ na przetrwanie ryzyka powikłań naczyniowych wymaga dalszych badań.
Dotychczas nie wiadomo czy lek wywiera działanie teratogenne. W literaturze nie ma opisu zastosowania anagrelide u kobiet w ciąży. Włączając anagrelide u młodych kobiet przewidujących w najbliższym czasie prokreację należy zachować ostrożność i poinformować chorą o nieznanym wpływie leku na rozwój płodu.
Postaci nadpłytkowości samoistnej
Jak wspomniano powyżej NS wydaje się schorzeniem niejednorodnym (3). Dalsze badania nad klonalnym charakterem zaburzeń megakariopoezy mogą ostatecznie i ściśle wyodrębnić grupę chorych z poliklonalną postacią nadpłytkowości. Dłuższe obserwacje kliniczne tej grupy określą stopień zaburzeń funkcji płytek i, co za tym idzie, konieczność lub zaniechanie poczynań terapeutycznych. Już dziś jednak wiadomo, że szczególną postacią schorzenia jest nadpłytkowość z obecnością chromosomu Ph lub rearanżacji bcr/abl (27-29). Nie ma co prawda pełnej zgodności, czy jest to rzeczywiście szczególna postać NS, czy nietypowa prezentacja przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) (30). Obserwacje kliniczne wydają się w większości przypadków potwierdzać, że przebieg schorzenia jest bardziej zbliżony do PBSz, z tendencją do szybkiej transformacji blastycznej (29, 31). Literatura podaje jednak również opisy przypadków wieloletniego łagodnego przebiegu tej postaci. U większości opisanych chorych nie stwierdza się, ani w obrazie morfologii krwi, ani w aktywności fosfatazy alkalicznej granulocytów, zmian charakterystycznych dla PBSz (28). Wydaje się więc wartym szczególnego podkreślenia, że u wszystkich chorych z NS należy bezwzględnie wykonać badania cytogenetyczne i molekularne w celu określenia właściwego sposobu terapii. Stwierdzenie w kariotypie chromosomu Ph lub obecność rearanżacji bcr/abl powinno skłaniać do rozważenia w terapii chorego wczesnej, allogenicznej transplantacji szpiku lub wobec braku dawcy rodzinnego włączenia leczenia interferonem.
Podsumowanie
Dotychczasowe badania nad NS przynoszą wiele zaskakujących rezultatów. Ich właściwą ocenę utrudnia fakt, że obserwacje dotyczą zwykle niewielkich grup chorych. Potwierdzenie wniosków wymaga badań dużych populacji, co przy rzadkim, mimo zwiększonej wykrywalności, występowaniu schorzenia wymaga skoordynowanych badań wieloośrodkowych. Należy więc wyrazić nadzieję, że dalszy postęp w poznaniu tego schorzenia i określeniu sposobu postępowania terapeutycznego opartego o zasadę „primum non nocere” będzie odbywał się właśnie tą drogą.
Polecane książki z księgarni medycznej udoktora.pl:
Skazy krwotoczne, Windyga Jerzy
Skazy krwotoczne
Normy laboratoryjne, Jakob Michael
Normy laboratoryjne
Podstawy hematologii,
Podstawy hematologii
Piśmiennictwo
1. Dameshek W. et al.: Blood 1951, 6:372.
2. Fialkow P. et al.: Blood 1981, 58:916.
3. Harrison C.N. et al.: Blood 1999, 93:417.
4. Sterkers Y. et al.: Blood 1998, 91:616.
5. Westwood N.B. et al.: Leuk. Lymph. 1996, 22:95.
6. Dror Y. et al.: Br. J. Haematol. 1999, 107:691.
7. Tomita N. et al.: Am. J. Hematol. 2000, 63:131.
8. Schafer A.I.: Blood 1984, 64:1.
9. Fenaux P. et al.: Cancer 1990, 66:549.
10. Bellucci S. et al.: Ann. Hematol. 2000, 79:51.
11. Thibert V. et al.: Br. J. Haematol. 1995, 91:618.
12. Jabaily J. et al.: Ann. Intern. Med. 1983, 99:513.
13. Bieniaszewska M. i wsp.: Pol. Arch. Med. Wewn. 1994, 92:170.
14. van Genderen P.J.J. et al.: Ann. Hematol. 1993, 67:57.
15. Kwong Y.L. et al.: Am. J. Hematol. 1995, 49:39.
16. Murphy S. et al.: Semin. Hematol. 1986, 23:177.
17. Hellmann A. et al.: Pol. Tyg. Lek. 1983, 38:1317.
18. Green A.R.: Haematologica 1999, 84:36.
19. Besses C. et al.: Leukemia 1999, 13:150.
20. Cortelazzo S. et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 332:1132.
21. Baran W. et al.: Acta Haematol. Pol. 1992, 74:80.
22. Van de Pette J.E.W. et al.: Br. J. Haematol. 1986, 62:229.
23. Nand S. et al.: Am. J. Hematol. 1996, 52:42.
24. Lengfelder E. et al.: Leuk. Lymph. 1996, 22:135.
25. Anagrelide Study Group. Am. J. Hematol. 1992, 92:69.
26. Bellucci S. et al.: Br. J. Haematol. 1999, 104:886.
27. Morris C.M. et al.: Br. J. Haematol. 1988, 70:13.
28. Martiat P. et al.: Leukemia 1989, 3:563.
29. Hashino S. et al.: Acta Haemtol. 1995, 94:52.
30. Marasca R. et al.: Blood 1998, 91:3084.
31. Blickstein D. et al.: Blood 1997, 90:2768.
Postępy Nauk Medycznych 4/2000
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku