漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 4/2000, s. 68-71
Andrzej Hellmann, Maria Bieniaszewska
Nadp艂ytkowo艣膰 samoistna
Essential thrombocythaemia
Klinika Hematologii I.Ch.W., Akademia Medyczna w Gda艅sku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Andrzej Hellmann
Summary
Essential thrombocythaemia is not as rare disease as it was thought decades ago. With the increased use of screening with automated blood counting the patients with the increased platelet counts are beeing found more frequently. Here we discuss the new aspects of investigations of this disease, the problems of diagnosis which is based more on exclusion criteria than inclusion ones and the clinical problems. We also present the current and new methods of treatment of this disease.
Mija obecnie p贸艂 wieku od czasu kiedy Dameshek (1) wprowadzi艂 poj臋cie zespo艂贸w mieloproliferacyjnych i zaliczy艂 do nich opisan膮 w 1934 roku nadp艂ytkowo艣膰 samoistn膮 (NS). Znaczny post臋p wiedzy jaki dokona艂 si臋 w tym czasie pozwoli艂 na lepsze poznanie tego zespo艂u chorobowego. Jednak wyniki bada艅 nie rozstrzygn臋艂y dot膮d wszystkich w膮tpliwo艣ci, a niekiedy wr臋cz staj膮 si臋 przyczyn膮 nowych. Jeszcze niespe艂na kilkana艣cie lat temu zagadnienia te mog艂y by膰 uznawane za przedmiot docieka艅 w膮skiego grona hematolog贸w, bowiem NS by艂a uznawana za najrzadziej wyst臋puj膮cy zesp贸艂 mieloproliferacyjny. Wprowadzenie do rutynowych analiz morfologii krwi automatycznych analizator贸w, uwzgl臋dniaj膮cych ka偶dorazowo badanie liczby p艂ytek krwi, pozwala na stwierdzenie, 偶e nadp艂ytkowo艣膰 wyst臋puje u znacznie wi臋kszego odsetka chorych ni偶 pierwotnie przypuszczano. Cz臋sto艣膰 wyst臋powania NS jest por贸wnywalna z cz臋sto艣ci膮 wyst臋powania czerwienicy prawdziwej. Stawia to przed problemami diagnostyki i leczenia nadp艂ytkowo艣ci nie tylko hematolog贸w, ale przede wszystkim, lekarzy pierwszego kontaktu.
Patogeneza
Pod艂o偶em zmian obserwowanych w NS jest klonalna proliferacja megakariocyt贸w w szpiku. (2) Objawia si臋 to zwi臋kszon膮 liczb膮 p艂ytek we krwi obwodowej oraz zaburzeniami w mikrokr膮偶eniu spowodowanymi wewn膮trznaczyniow膮 aktywacj膮 i agregacj膮 nadreaktywnych p艂ytek, co z kolei mo偶e by膰 przyczyn膮 zw臋偶enia lub zamkni臋cia 艣wiat艂a naczynia. Patomechanizm proces贸w zachodz膮cych w szpiku i we krwi obwodowej jest ci膮gle przedmiotem bada艅 i wi膮偶e si臋 艣ci艣le z poszukiwaniem charakterystycznych marker贸w rozpoznania choroby, a w szczeg贸lno艣ci okre艣lenia parametr贸w r贸偶nicuj膮cych nadp艂ytkowo艣膰 samoistn膮 i wt贸rn膮. Wyniki najnowszych bada艅 nad klonalnym charakterem megakariopoezy w NS dostarczy艂y zaskakuj膮cych wniosk贸w. Badania molekularne polimorfizmu marker贸w zwi膮zanych z chromosomem X w oparciu o ocen臋 izoenzym贸w dehydrogenazy glukozo-6-fosfatazy (G6P), r贸偶nic w stopniu metylacji DNA gen贸w w aktywnym i nieaktywnym chromosomie X (np. genu HUMARA) oraz ekspresji transkrypt贸w polimorficznych gen贸w (np. IDS) wydawa艂y si臋 w pe艂ni potwierdza膰 klonalny charakter zmian obserwowanych w NS. Krytyczna ocena wynik贸w tych bada艅 dokonana w 1999 roku przez Harrisona i wsp. (3) uwzgl臋dniaj膮ca indywidualny, wrodzony stopie艅 inaktywacji chromosomu X (XCPI) oraz zmiany zachodz膮ce wraz z wiekiem doprowadzi艂y do wniosku, 偶e u 25% chorych z rozpoznan膮, wed艂ug obowi膮zuj膮cych kryteri贸w, NS zmiany w hemopoezie mog膮 nie mie膰 charakteru klonalnego. Poliklonalny charakter mo偶e wynika膰 z mutacji genu dla trombopoetyny lub jej receptora, co wykazano w pojedynczych przypadkach poza rodzinn膮 postaci膮 NS. Badana przez Harrisona grupa by艂a zbyt ma艂a aby oceni膰 r贸偶nice w przebiegu klinicznym u chorych z poliklonaln膮 i monoklonaln膮 postaci膮 choroby. Warto jednak odnotowa膰 fakt, 偶e w grupie z monoklonaln膮 hemopoez膮 obserwowano w dw贸ch przypadkach transformacj臋 do mielofibrozy oraz zwi臋kszony odsetek powik艂a艅 zakrzepowych. Odkrycie to w istotny spos贸b zawa偶y艂o na obecnym, bardzo ostro偶nym podej艣ciu terapeutycznym do NS.
Badania cytogenetyczne nie wykaza艂y typowych dla NS zmian w kariotypie ocenianym w okresie rozpoznania. Odnotowano jednak zwi臋kszony odsetek delecji kr贸tkich ramion chromosomu 17 (17p) u chorych z transformacj膮 blastyczn膮 NS leczonych wcze艣niej hydroksymocznikiem (4).
Testy klonogenno艣ci wykazuj膮ce spontaniczny wzrost kolonii, pomocne w diagnostyce czerwienicy prawdziwej nie wykaza艂y tej samej u偶yteczno艣ci diagnostycznej w NS. Ocena wynik贸w opublikowanych dot膮d bada艅, wykazuj膮cych spontaniczny wzrost kolonii megakariocytarnych na pod艂o偶ach pozbawionych egzogennej trombopoetyny u ok. 80% chorych z NS, jest utrudniona przez zastosowanie przez badaczy r贸偶nych warunk贸w hodowli kom贸rkowych. Ponadto wykazano, 偶e podobne wyniki uzyskuje si臋 r贸wnie偶 u chorych z nadp艂ytkowo艣ci膮 wt贸rn膮 i innymi zespo艂ami mieloproliferacyjnymi, co wyklucza r贸偶nicuj膮c膮 warto艣膰 testu (5).
Wysuni臋ta w oparciu o badania na zwierz臋tach hipoteza istotnej roli trombopoetyny (TPO) w indukcji nadp艂ytkowo艣ci nie znalaz艂a potwierdzenia u chorych z NS. Zar贸wno st臋偶enia tego czynnika wzrostu we krwi obwodowej i w szpiku, jak i ekspresja mRNA dla TPO w kom贸rkach pod艣cieliska szpiku oraz ekspresja receptor贸w dla TPO (c-Mpl) na kom贸rkach nie pozwalaj膮 na r贸偶nicowanie chorych z NS, nadp艂ytkowo艣ci膮 wt贸rn膮 i zdrowych. Wyj膮tek stanowi rodzinna posta膰 nadp艂ytkowo艣ci, gdzie wykazano zwi臋kszon膮 ekspresj臋 receptor贸w dla TPO. (6) W praktyce klinicznej nie wydaje si臋 r贸wnie偶 u偶yteczn膮 stwierdzona ostatnio korelacja mi臋dzy st臋偶eniem TPO w surowicy, ca艂kowit膮 ilo艣ci膮 c-Mpl i liczb膮 p艂ytek (7).
Nie inaczej przedstawiaj膮 si臋 rozwa偶ania nad patomechanizmami obwodowych zaburze艅 hemostazy w NS. Brak jest charakterystycznych zmian w badaniach koagulologicznych stwierdzanych u wszystkich chorych z NS. W dotychczasowych doniesieniach wykazano, 偶e zwi臋kszonej liczbie p艂ytek u niewielkiego odsetka chorych mo偶e towarzyszy膰 wyd艂u偶enie czasu krwawienia (8). Zaburzenia agregacji p艂ytek najcz臋艣ciej pod postaci膮 nasilenia spontanicznej agregacji i jej zmniejszenia lub braku pod wp艂ywem epinefryny lub kolagenu r贸wnie偶 wykazuje jedynie cz臋艣膰 chorych (8). R贸偶norodno艣膰 zaburze艅 mo偶e t艂umaczy膰 dwoisto艣膰 powik艂a艅, a ich brak u wielu chorych tendencj臋 do wieloletnich, bezobjawowych przebieg贸w. Nie wykazano jednak wp艂ywu zaburze艅 hemostazy stwierdzonych w momencie rozpoznania na dalszy przebieg choroby (9). Postulowanymi mechanizmami patofizjologicznymi powy偶szych zmian s膮 zaburzenia w obr臋bie tzw. puli zapasowej p艂ytek oraz cyklu przemian kwasu arachidonowego regulowanych przez cyklooksygenaz臋 (10). Hipotez臋 „nad-aktywno艣ci” i „nadreaktywno艣ci” p艂ytek potwierdzaj膮 badania morfologiczne (tendencja do tworzenia agregat贸w w rozmazach) i ultrastrukturalne (obecno艣膰 licznych pseudopodi贸w i centralizacja ziarnisto艣ci). Ponadto wykazano znaczny wzrost ekspresji antygenu CD36 (b艂onowej glikoproteiny p艂ytkowej – GPIV) u wi臋kszo艣ci chorych z NS (11). Cz膮stka CD36 na powierzchni kom贸rki jest uznawana za receptor dla trombospondyny – adhezyjnej glikoproteiny uwalnianej z p艂ytek po ich aktywacji i promuj膮cej tworzenie agregat贸w. Badania nad rol膮 kom贸rek 艣r贸db艂onka naczyniowego w rozwoju zaburze艅 w mikrokr膮偶eniu, poza wykazaniem ich dysfunkcji w patomechanizmie erytromelalgii, nie przynios艂y dotychczas rozstrzygni臋cia.
Wyst臋powanie, obraz kliniczny, kryteria rozpoznania
NS wyst臋puje najcz臋艣ciej u os贸b w pi膮tej i sz贸stej dekadzie 偶ycia, nieco cz臋艣ciej u kobiet ni偶 u m臋偶czyzn. Bywa jednak rozpoznawana r贸wnie偶 u os贸b m艂odszych, a tak偶e u dzieci. (6) Do podstawowych objaw贸w tego zespo艂u nale偶膮 powik艂ania zakrzepowo-zatorowe oraz krwawienia. Badania obejmuj膮ce du偶e grupy chorych pozwoli艂y na stwierdzenie, 偶e dominuj膮cym typem zaburze艅 hemostazy, wyst臋puj膮cym u ok. 70% chorych z objawow膮 NS jest tendencja do zakrzep贸w 偶ylnych i zator贸w t臋tniczych, zar贸wno w obr臋bie du偶ych naczy艅, jak i w mikrokr膮偶eniu. Daje to bogat膮 i zr贸偶nicowan膮 symptomatologi臋 kliniczn膮, (9, 12, 13) kt贸ra mo偶e dotyczy膰 wielu uk艂ad贸w i narz膮d贸w z uwzgl臋dnieniem centralnego uk艂adu nerwowego. Jednym z przejaw贸w zaburze艅 w mikrokr膮偶eniu jest erytromelalgia (uczucie pieczenia d艂oni i st贸p), kt贸rej cz臋sto艣膰 wyst臋powania ocenia si臋 nawet na 80-85% i traktuje jako patognomoniczny objaw nadp艂ytkowo艣ci (14). Tendencja do krwawie艅 wyst臋puje jedynie u 12-19% chorych z objawow膮 NS (9, 15). Krwawienia mog膮 mie膰 charakter zagra偶aj膮cy 偶yciu. W naturalnym przebiegu NS mo偶e doj艣膰 do transformacji blastycznej (opisano przypadki ostrej bia艂aczki megakarioblastycznej), mielofibrozy oraz zmiany typu hiperproliferacji w kierunku uk艂adu czerwonokrwinkowego.
Postawienie diagnozy NS opiera si臋 w dalszym ci膮gu o wykluczenie wt贸rnych przyczyn nadp艂ytkowo艣ci oraz innych zespo艂贸w mieloproliferacyjnych. Ponadto liczba p艂ytek, wed艂ug kryteri贸w ustalonych przez Polycythemia Vera Study Group (16) winna przekracza膰 600 G/l. W wykluczeniu wt贸rnych przyczyn nadp艂ytkowo艣ci do kt贸rych nale偶膮 przewlek艂e stany zapalne, pourazowe, schorzenia nowotworowe, stan po splenektomii, alkoholizm, kluczow膮 rol臋 odgrywa dobrze zebrany wywiad i dok艂adne badanie przedmiotowe. Rozszerzenie profilu bada艅 dodatkowych o badania obrazowe jest uzasadnione w przypadkach, gdzie wywiad lub badanie kliniczne nasuwa w膮tpliwo艣ci diagnostyczne. Nadp艂ytkowo艣ci wt贸rne charakteryzuj膮 si臋 zwykle liczb膮 p艂ytek nie przekraczaj膮c膮 1000 G/l (17).
Wykluczenie innych zespo艂贸w mieloproliferacyjnych oraz zespo艂u mielodysplastycznego (w szczeg贸lno艣ci zespo艂u 5q) odbywa si臋 w oparciu o specjalistyczne badania morfologii (badanie histopatologiczne) szpiku, badania cytogenetyczne i molekularne uwzgl臋dniane w kryteriach rozpoznania tych zespo艂贸w.
Leczenie
Obecny stan wiedzy nie u艂atwia decyzji terapeutycznych podejmowanych u chorych z NS. Cz臋艣膰 autor贸w zdecydowanie sk艂ania si臋 do taktyki obserwacji i wyczekiwania, wychodz膮c z za艂o偶enia, 偶e dobre rokowanie i wieloletni bezobjawowy przebieg choroby nie upowa偶niaj膮 w wielu przypadkach do stosowania terapii cytoredukcyjnej o znanych, istotnych dzia艂aniach ubocznych (3, 18). Warunkuje to dwukierunkowe poczynania badawcze dotycz膮ce leczenia NS. Pierwszym kierunkiem bada艅 jest ustalenie kryteri贸w pozwalaj膮cych na wyodr臋bnienie grupy chorych o wysokim ryzyku wyst膮pienia powik艂a艅 naczyniowych, drugim za艣 zastosowanie w terapii nowych lek贸w pozbawionych dzia艂a艅 ubocznych, a w szczeg贸lno艣ci dzia艂ania mutagennego. Na podstawie bada艅 przebiegu klinicznego NS w du偶ych grupach chorych wyodr臋bniono czynniki istotnie zwi臋kszaj膮ce ryzyko powik艂a艅 naczyniowych u chorych z NS w por贸wnaniu do zdrowej populacji (18, 19). Nale偶膮 do nich:
– wiek powy偶ej 60 r.偶.,
– obecno艣膰 w wywiadzie incydentu niedokrwiennego, zakrzepowego, zatorowego lub krwotocznego,
– liczba p艂ytek powy偶ej 1000 G/l (wed艂ug niekt贸rych autor贸w 1500 G/l, co wi膮偶e si臋 z udowodnionym wzrostem cz臋sto艣ci powik艂a艅 krwotocznych przy wysokiej liczbie p艂ytek),
– obecno艣膰 nadci艣nienia, cukrzycy lub hypercholesterolemii.
Ostatni czynnik poddawany jest w w膮tpliwo艣膰 przez niekt贸rych autor贸w. Wydaje si臋, 偶e proponowane kryteria winny odnosi膰 si臋 zar贸wno do chorych z mono- jak i poliklonaln膮 proliferacj膮, cho膰 omawiana wy偶ej praca sugeruje, 偶e chorzy z poliklonaln膮 postaci膮 NS wykazuj膮 mniejsze ryzyko powik艂a艅 naczyniowych. Obecno艣膰 kt贸regokolwiek z wymienionych zaburze艅 u chorego z NS zalicza go do grupy wysokiego ryzyka i nakazuje podj臋cie terapii cytoredukcyjnej. Chorzy poni偶ej 40 r.偶. przy braku pozosta艂ych czynnik贸w zaliczani s膮 do grupy niskiego ryzyka i nie wymagaj膮 terapii cytoredukcyjnej. Post臋powanie terapeutyczne w grupie chorych mi臋dzy 40 a 60 r.偶. bez obecno艣ci czynnik贸w ryzyka budzi najwi臋cej kontrowersji i wymaga dalszych, randomizowanych bada艅.
Celem terapii cytoredukcyjnej powinno by膰 obni偶enie liczby p艂ytek poni偶ej 600 G/l. Wykazano bowiem, 偶e utrzymanie liczby p艂ytek poni偶ej tej granicy zmniejsza istotnie ryzyko powik艂a艅 naczyniowych (20). Najszybszym sposobem obni偶enia liczby p艂ytek jest wykonanie zabiegu trombocytaferezy przy u偶yciu separatora kom贸rkowego (21). Zabieg taki nale偶y jedynie rozwa偶a膰 w przypadku liczby p艂ytek przekraczaj膮cej 2000 G/l i zagra偶aj膮cym powik艂aniu krwotocznym. Nale偶y pami臋ta膰, 偶e efekt cytaferezy jest kr贸tkotrwa艂y i ju偶 w momencie jej wykonywania nale偶y wdra偶a膰 leczenie farmakologiczne.
Zastosowanie w terapii cytoredukcyjnej busulfanu jest obecnie dyskusyjne ze wzgl臋du na dzia艂ania uboczne jako leku alkiluj膮cego oraz potwierdzone dzia艂anie leukemogenne (u ok. 11% chorych). Wyklucza to ten lek z terapii os贸b z potencjalnie d艂ugotrwa艂ym prze偶yciem. Niemniej nale偶y podkre艣li膰, 偶e lek ten jest skuteczny; odpowiednie dawkowanie pozwala na unikni臋cie dzia艂a艅 ubocznych w postaci d艂ugotrwa艂ej aplazji szpiku, umo偶liwia ponadto uzyskanie d艂ugotrwa艂ych remisji, bez konieczno艣ci zastosowania leczenia podtrzymuj膮cego (22).
Hydroksykarbamid (HU) jest lekiem szybko obni偶aj膮cym liczb臋 p艂ytek krwi. Nale偶y jednak bra膰 pod uwag臋 jednoczesn膮 tendencj臋 do leukopenii, szczeg贸lnie u os贸b starszych. Fakt ten niejednokrotnie utrudnia w艂a艣ciwe dobranie dawki podtrzymuj膮cej powoduj膮cej po偶膮dan膮 redukcj臋 nadp艂ytkowo艣ci bez jednoczesnych zaburze艅 uk艂adu bia艂okrwinkowego. Jak wykazano w licznych doniesieniach, r贸wnie偶 u chorych leczonych HU mo偶e dochodzi膰 do transformacji blastycznej NS (u 3,5% leczonych) (23). Ma艂e grupy chorych nie pozwalaj膮 jednak na wiarygodn膮 statystyczn膮 ocen臋, czy ryzyko to jest istotnie wi臋ksze ni偶 u nieleczonych chorych z NS.
Potwierdzon膮 skuteczno艣膰 w terapii nadp艂ytkowo艣ci ma r贸wnie偶 interferon α. Konieczno艣膰 stosowania parenteralnego, liczne objawy uboczne, kt贸re zmuszaj膮 do odstawienia leku nawet u 40% chorych oraz wysoki koszt terapii stanowi istotne ograniczenia w zastosowaniu preparat贸w interferonu u wi臋kszej liczby chorych (24). Niepowodzenia w terapii mog膮 wi膮za膰 si臋 r贸wnie偶 z zastosowaniem zbyt ma艂ych dawek leku w pierwszym etapie terapii cytoredukcyjnej. Nale偶y pami臋ta膰, 偶e jak dot膮d jest to jedyny lek, kt贸rego zastosowanie u kobiet ci臋偶arnych lub planuj膮cych prokreacj臋 nie budzi zastrze偶e艅. Nawracaj膮ce poronienia (co najmniej 1) lub por贸d przedwczesny u kobiety z nadp艂ytkowo艣ci膮 jest wskazaniem do terapii tym w艂a艣nie lekiem.
Wprowadzenie do leczenia NS nowego leku – anagrelide w pocz膮tkowym okresie wydawa艂o si臋 by膰 rozwi膮zaniem wszystkich przedstawionych wy偶ej problem贸w. Pochodna imidazoquinazolinowa, zsyntetyzowana pierwotnie jako lek antyagregacyjny okaza艂a si臋 艣rodkiem wybi贸rczo obni偶aj膮cym liczb臋 p艂ytek. Mechanizm tego dzia艂ania, obserwowanego jedynie u cz艂owieka, nie jest do ko艅ca poznany. Postuluje si臋, 偶e istot膮 dzia艂ania leku jest upo艣ledzenie dojrzewania megakariocyt贸w, objawiaj膮ce si臋 zmniejszeniem obj臋to艣ci cytoplazmy, a co za tym idzie obni偶eniem zdolno艣ci produkcji p艂ytek. W rozmazach szpiku obserwuje si臋 odm艂odzenie w megakariopoezie, bez zmniejszenia liczby megakariocyt贸w, co r贸wnie偶 sugeruje zahamowanie dojrzewania prekursor贸w (25). Dawki anagrelide konieczne do wywo艂ania pierwotnie zak艂adanego efektu antyagregacyjnego znacznie przekraczaj膮 dawki konieczne do obni偶enia liczby p艂ytek. Efekt ten nie musi wi臋c by膰 brany pod uwag臋 u chorych leczonych standardowymi dawkami leku. W dotychczasowej, ponad 10-letniej obserwacji chorych leczonych anagrelide nie wykazano leukemogennego dzia艂ania leku. (14) Ten, wydawa艂oby si臋, idealny obraz leku burz膮 niestety obserwowane objawy uboczne terapii, kt贸re w przemijaj膮cej postaci wyst臋puj膮 u ok. 45% chorych, a u 15% s膮 przyczyn膮 zaniechania leczenia. Do najpowa偶niejszych objaw贸w ubocznych nale偶膮 objawy zale偶ne od wywieranego przez anagrelide dzia艂ania rozkurczaj膮cego naczynia oraz dodatniego efektu inotropowego na mi臋sie艅 sercowy. Dzia艂anie to jest silniej wyra偶one u os贸b ze wsp贸艂istniej膮cymi z NS zaburzeniami uk艂adu sercowo – naczyniowego i objawia si臋 w naj艂agodniejszej postaci uczuciem silnego ko艂atania serca po przyj臋ciu leku, obrz臋kami ko艅czyn dolnych, ale r贸wnie偶 hipotoni膮, zaburzeniami rytmu serca, niedokrwieniem mi臋艣nia sercowego i ostr膮 niewydolno艣ci膮 lewej komory serca. Objawy uboczne stanowi膮 o ograniczeniu zastosowania anagrelide u os贸b w wieku podesz艂ym, w szczeg贸lno艣ci u cierpi膮cych na schorzenia uk艂adu kr膮偶enia. U os贸b m艂odych r贸wnie偶 zaleca si臋 dok艂adn膮 ocen臋 stanu uk艂adu sercowo-naczyniowego przed w艂膮czeniem terapii, a nast臋pnie okresowe badania kontrolne (14, 25).
Ostatnie doniesienia nie potwierdzaj膮 r贸wnie偶 korzystnego wp艂ywu anagrelide na funkcj臋 p艂ytek (26). Obni偶enie ich liczby nie wi膮偶e si臋 niestety z normalizacj膮 zaburzonych funkcji. Nieprawid艂owa agregacja, zwi臋kszona ekspresja ca艂kowitej liczby antygen贸w CD36 obserwowane przed leczeniem nie ulegaj膮 zmianie mimo obni偶enia liczby p艂ytek. Badania te by艂y jednak przeprowadzone na niewielkiej liczbie leczonych, w tym u chorych leczonych wcze艣niej innymi lekami cytoredukcyjnymi. Czy fakt ten mo偶e mie膰 wp艂yw na przetrwanie ryzyka powik艂a艅 naczyniowych wymaga dalszych bada艅.
Dotychczas nie wiadomo czy lek wywiera dzia艂anie teratogenne. W literaturze nie ma opisu zastosowania anagrelide u kobiet w ci膮偶y. W艂膮czaj膮c anagrelide u m艂odych kobiet przewiduj膮cych w najbli偶szym czasie prokreacj臋 nale偶y zachowa膰 ostro偶no艣膰 i poinformowa膰 chor膮 o nieznanym wp艂ywie leku na rozw贸j p艂odu.
Postaci nadp艂ytkowo艣ci samoistnej
Jak wspomniano powy偶ej NS wydaje si臋 schorzeniem niejednorodnym (3). Dalsze badania nad klonalnym charakterem zaburze艅 megakariopoezy mog膮 ostatecznie i 艣ci艣le wyodr臋bni膰 grup臋 chorych z poliklonaln膮 postaci膮 nadp艂ytkowo艣ci. D艂u偶sze obserwacje kliniczne tej grupy okre艣l膮 stopie艅 zaburze艅 funkcji p艂ytek i, co za tym idzie, konieczno艣膰 lub zaniechanie poczyna艅 terapeutycznych. Ju偶 dzi艣 jednak wiadomo, 偶e szczeg贸ln膮 postaci膮 schorzenia jest nadp艂ytkowo艣膰 z obecno艣ci膮 chromosomu Ph lub rearan偶acji bcr/abl (27-29). Nie ma co prawda pe艂nej zgodno艣ci, czy jest to rzeczywi艣cie szczeg贸lna posta膰 NS, czy nietypowa prezentacja przewlek艂ej bia艂aczki szpikowej (PBSz) (30). Obserwacje kliniczne wydaj膮 si臋 w wi臋kszo艣ci przypadk贸w potwierdza膰, 偶e przebieg schorzenia jest bardziej zbli偶ony do PBSz, z tendencj膮 do szybkiej transformacji blastycznej (29, 31). Literatura podaje jednak r贸wnie偶 opisy przypadk贸w wieloletniego 艂agodnego przebiegu tej postaci. U wi臋kszo艣ci opisanych chorych nie stwierdza si臋, ani w obrazie morfologii krwi, ani w aktywno艣ci fosfatazy alkalicznej granulocyt贸w, zmian charakterystycznych dla PBSz (28). Wydaje si臋 wi臋c wartym szczeg贸lnego podkre艣lenia, 偶e u wszystkich chorych z NS nale偶y bezwzgl臋dnie wykona膰 badania cytogenetyczne i molekularne w celu okre艣lenia w艂a艣ciwego sposobu terapii. Stwierdzenie w kariotypie chromosomu Ph lub obecno艣膰 rearan偶acji bcr/abl powinno sk艂ania膰 do rozwa偶enia w terapii chorego wczesnej, allogenicznej transplantacji szpiku lub wobec braku dawcy rodzinnego w艂膮czenia leczenia interferonem.
Podsumowanie
Dotychczasowe badania nad NS przynosz膮 wiele zaskakuj膮cych rezultat贸w. Ich w艂a艣ciw膮 ocen臋 utrudnia fakt, 偶e obserwacje dotycz膮 zwykle niewielkich grup chorych. Potwierdzenie wniosk贸w wymaga bada艅 du偶ych populacji, co przy rzadkim, mimo zwi臋kszonej wykrywalno艣ci, wyst臋powaniu schorzenia wymaga skoordynowanych bada艅 wieloo艣rodkowych. Nale偶y wi臋c wyrazi膰 nadziej臋, 偶e dalszy post臋p w poznaniu tego schorzenia i okre艣leniu sposobu post臋powania terapeutycznego opartego o zasad臋 „primum non nocere” b臋dzie odbywa艂 si臋 w艂a艣nie t膮 drog膮.
Pi艣miennictwo
1. Dameshek W. et al.: Blood 1951, 6:372.
2. Fialkow P. et al.: Blood 1981, 58:916.
3. Harrison C.N. et al.: Blood 1999, 93:417.
4. Sterkers Y. et al.: Blood 1998, 91:616.
5. Westwood N.B. et al.: Leuk. Lymph. 1996, 22:95.
6. Dror Y. et al.: Br. J. Haematol. 1999, 107:691.
7. Tomita N. et al.: Am. J. Hematol. 2000, 63:131.
8. Schafer A.I.: Blood 1984, 64:1.
9. Fenaux P. et al.: Cancer 1990, 66:549.
10. Bellucci S. et al.: Ann. Hematol. 2000, 79:51.
11. Thibert V. et al.: Br. J. Haematol. 1995, 91:618.
12. Jabaily J. et al.: Ann. Intern. Med. 1983, 99:513.
13. Bieniaszewska M. i wsp.: Pol. Arch. Med. Wewn. 1994, 92:170.
14. van Genderen P.J.J. et al.: Ann. Hematol. 1993, 67:57.
15. Kwong Y.L. et al.: Am. J. Hematol. 1995, 49:39.
16. Murphy S. et al.: Semin. Hematol. 1986, 23:177.
17. Hellmann A. et al.: Pol. Tyg. Lek. 1983, 38:1317.
18. Green A.R.: Haematologica 1999, 84:36.
19. Besses C. et al.: Leukemia 1999, 13:150.
20. Cortelazzo S. et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 332:1132.
21. Baran W. et al.: Acta Haematol. Pol. 1992, 74:80.
22. Van de Pette J.E.W. et al.: Br. J. Haematol. 1986, 62:229.
23. Nand S. et al.: Am. J. Hematol. 1996, 52:42.
24. Lengfelder E. et al.: Leuk. Lymph. 1996, 22:135.
25. Anagrelide Study Group. Am. J. Hematol. 1992, 92:69.
26. Bellucci S. et al.: Br. J. Haematol. 1999, 104:886.
27. Morris C.M. et al.: Br. J. Haematol. 1988, 70:13.
28. Martiat P. et al.: Leukemia 1989, 3:563.
29. Hashino S. et al.: Acta Haemtol. 1995, 94:52.
30. Marasca R. et al.: Blood 1998, 91:3084.
31. Blickstein D. et al.: Blood 1997, 90:2768.
Post阷y Nauk Medycznych 4/2000
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych