Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2001, s. 32-35
Małgorzata Sobiecka, Jan Kuś
Proteinoza pęcherzyków płucnych
Pulmonary alveolar proteinosis
I Klinika Gruźlicy i Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Kuś
Streszczenie
Proteinoza pęcherzyków płucnych (PPP) należy do rzadkich chorób płuc o nieznanym pochodzeniu. Charakteryzuje się nagromadzeniem w pęcherzykach płucnych substancji zawierającej głównie fosfolipidy i barwiącej się dodatnio odczynnikiem PAS. W PPP hemostaza surfaktantu jest zaburzona, a modele zwierzęce choroby sugerują, że w jej patogenezę mogą być zaangażowane zaburzenia dotyczące czynnika GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Prezentacja kliniczna jak również przebieg schorzenia mogą być bardzo różnorodne. W większości przypadków mamy do czynienia z pierwotną PPP, rzadziej choroba rozwija się wtórnie do innych schorzeń czy pod wpływem inhalacji substancji chemicznych. Rokowanie jest na ogół dobre, często z samoistnymi remisjami. Jednak postępująca choroba może doprowadzić także do ciężkiej niewydolności oddechowej zagrażającej życiu. W takich przypadkach jedynie skuteczną metodę leczenia stanowi płukanie fizjologicznym roztworem soli całych płuc.
Summary
Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare disorder of unknown origin characterized by alveolar fillings with periodic acid-Schiff (PAS)-positive material mainly consisting of phospholipids. Surfactant hemostasis is abnormal and animal experiments suggest that this may relate, in same instances at least, to defects in GM-CSF signalling. It has variable clinical presentation and course. Most cases are primary but occasionally the condition is secendary to other conditions or inhalation of chemicals. The prognosis is generally good, frequently with spontaneous remission. However, progressive disease can cause major respiratory dysfunction and can be life threatening. In this event, the only effective treatment is whole lung lavage.
Słowa kluczowe: proteinoza, pęcherzyki płucne.
Proteinoza pęcherzyków płucnych (PPP) należy do bardzo rzadkich chorób śródmiąższowych płuc, bowiem częstość jej występowania szacuje się na 1 przypadek na 2 miliony osób (17). Częściej występuje wśród mężczyzn, a stosunek mężczyzn do kobiet w badanych grupach wynosi zazwyczaj 2-4:1 (18). Po raz pierwszy opisali ją Rosen, Castelman i Liebow, publikując 27 przypadków w 1958 r. (6). Schorzenie charakteryzuje się nagromadzeniem w pęcherzykach płucnych i niekiedy drobnych drogach oddechowych dużych ilości fosfolipidów i białek barwiących się dodatnio odczynnikiem PAS (periodic acid Schiff) i powodujących upośledzenie wymiany gazowej.
Etiologia choroby nadal pozostaje niejasna. Proteinoza pęcherzyków płucnych występuje najczęściej jako postać pierwotna (idiopatyczna). Rzadziej mamy do czynienia z wtórną PPP, której wystąpienie związane jest z narażeniem na zanieczyszczenia pyłami nieorganicznymi (krzemionka, azbest, aluminium, tytan, pył cementowy) (7,10,12), ze stosowaniem niektórych leków (busulfan, chlorambucil) (11) czy obecnością niektórych chorób nowotworowych lub infekcyjnych (białaczki, chłoniaki, AIDS, gruźlica) (10,16).
Przebieg kliniczny choroby jest różnorodny, a rokowanie na ogół dobre z samoistnymi remisjami dotyczącymi ok. 24-25% przypadków (6, 17, 19). Jednak postępująca choroba może doprowadzić także do ciężkiej niewydolności oddechowej zagrażającej życiu. Ze względu na bezpieczeństwo i skuteczność leczenie z wyboru stanowi płukanie solą fizjologiczną całych płuc, wykonywane w znieczuleniu ogólnym z zastosowaniem rurki dotchawiczej Carlensa, rozdzielającej płuco płukane od wentylowanego mechanicznie.
Patogeneza
PAS – dodatnia substancja gromadząca się w pęcherzykach płucnych w PPP jest podobna do surfaktantu, jednak zawiera fosfolipidy i białka o nieco odmiennej budowie oraz w innym niż prawidłowy surfaktant składzie. Sugeruje to zaangażowanie w rozwój schorzenia zaburzeń dotyczących produkcji bądź metabolizmu surfaktantu. Surfaktant, będący mieszaniną fosfolipidów i towarzyszących białek surfaktantowych (hydrofobowych – białka surfaktantowe B i C oraz hydrofilowych – białka surfaktantowe A i D) jest syntetyzowany i wydzielany przez pneumocyty typu II (1). Jego rola w płucach polega na zmniejszeniu napięcia powierzchniowego wewnątrz pęcherzyków płucnych. Ponadto wzmaga migrację komórek i jest czynnikiem chemotaktycznym dla makrofagów pęcherzykowych. Specyficzne białko surfaktantowe SP-A, strukturalnie podobne do składowej dopełniacza C1q, wzmaga fagocytozę bakterii i wirusów przez makrofagi (13). Ponadto może odgrywać rolę w zwrotnym wychwycie fosfolipidów i regulowaniu wydzielania surfaktantu (17).
Usuwanie surfaktantu zachodzi poprzez przetwarzanie i degradację w makrofagach pęcherzykowych i pneumocytach typu II. Z uwagi na obserwowany w PPP defekt czynnościowy makrofagów pęcherzykowych w zakresie chemotaksji, fagocytozy i zabijania wewnątrzkomórkowego bakterii sugerowano, że schorzenie spowodowane jest raczej nieprawidłowościami w usuwaniu surfaktantu niż jego zaburzoną produkcją. Badania ostatnich lat zwracają uwagę na rolę czynnika stymulującego kolonie granulocytów/makrofagów (GM-CSF) i jego receptora w metabolizmie lipidów i białek surfaktantowych. U myszy pozbawionych czynnika GM-CSF lub receptora GM-CSF stwierdzono zaburzoną hemostazę surfaktantu, co prowadziło do rozwoju PPP. Dokładniejsze badania metabolizmu surfaktantu oraz ekspresji matrycowego RNA dla białek surfaktantowych sugerują, że za rozwój PPP odpowiedzialny jest nieprawidłowy katabolizm surfaktantu a nie jego wytwarzanie (1, 17).
Obraz kliniczny
Początek choroby przypada najczęściej na 3-4 dekadę życia, co dotyczy 80% pacjentów. Jednak istnieją doniesienia, że PPP występuje u niemowląt, dzieci oraz w wieku podeszłym (17). Objawy choroby są niecharakterystyczne, a PPP rozwija się najczęściej podstępnie, wywołując stopniowo narastającą duszność wysiłkową i przewlekły nieproduktywny kaszel. Pacjenci z proteinozą mogą nie mieć żadnych dolegliowści ze strony układu oddechowego, a choroba zostaje wykryta dzięki przypadkowo wykonanemu badaniu radiologicznemu klatki piersiowej. Choroba może także rozpoczynać się ostro kaszlem, gorączką i dusznością spowodowanymi nakładającą się infekcją układu oddechowego. Do innych rzadziej występujących objawów klinicznych należą: utrata masy ciała, osłabienie, ból w klatce piersiowej, krwioplucie czy gorączka (8, 11).
W badaniu przedmiotowym rzadko stwierdza się odchylenia od stanu prawidłowego. Do najczęściej występujących nieprawidłowości należą słyszalne podczas osłuchiwania klatki piersiowej rozsiane trzeszczenia. Innymi obserwowanymi zaburzeniami są palce pałeczkowate, sinica, czy w bardziej zaawansowanej chorobie cechy serca płucnego.
W badaniach biochemicznych surowicy krwi stwierdza się podwyższone stężenie dehydrogenazy kwasu mlekowego, markerów nowotworowych, białek surfaktantowych A i D czy mucynopodobnej glikoproteiny (KL-6) (17).
Obraz radiologiczny
Nagromadzenie w pęcherzykach płucnych fosfolipidowobiałkowej substancji powoduje powstanie na radiogramach klatki piersiowej niespecyficznego obrazu wypełnienia przestrzeni powietrznych. Zacienienia zazwyczaj są obustronne, niejednorodne, o różnym nasileniu gęstości i niekiedy bardzo rozległe pomimo stosunkowo łagodnych objawów ze strony układu oddechowego. Największe nasilenie zmian obserwuje się na ogół w obszarach przywnękowych, co może przypominać obraz motyla spotykany w obrzęku płuc (ryc. 1). Jednak nieobecne są inne radiologiczne cechy niewydolności lewokomorowej jak: powiększenie sylwetki serca, linie Kerleya B czy płyn w jamach opłucnowych (18). Zmiany mogą być także bardziej nasilone na obwodzie płuc lub w dolnych polach. W około 20% przypadków stwierdza się ich niesymetryczne rozmieszczenie. W literaturze opisywane były również przypadki izolowanego zajęcia jednego z płatów płuca (17).
Ryc. 1. Zdjęcie RTG klatki piersiowej 40-letniego pacjenta. Widoczne są obustronne zagęszczenia miąższowe z przewagą po stronie lewej, najbardziej nasilone w okolicach przywnękowych.
Badaniem, które wyraźnie może sugerować rozpoznanie PPP jest tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości (HRCT), w której stwierdza się obraz wypełnienia pęcherzyków płucnych (tzw. obraz mlecznej szyby). Przegrody międzyzrazikowe mogą być pogrubiałe, często w kształcie wielokątów, dając obraz „kostki brukowej”, a zmiany nasilone są najbardziej w okolicach przywnękowych. Obszar zajętych pęcherzyków jest dobrze odgraniczony od otaczającej prawidłowej tkanki płucnej i układa się we wzór „geograficzny” (ryc. 2) (5, 15,17,18). Lee i wsp. (9) na podstawie analizy badań czynnościowych i radiologicznych 7 pacjentów z PPP podkreślają ponadto znaczącą korelację między rozległością obszarów matowej szyby w badaniu HRCT a stopniem zaburzeń wentylacji o charakterze restrykcji, zdolnością dyfuzji oraz hipoksemią.
Ryc. 2. Zdjęcie tomokomputerowe o wysokiej rozdzielczości 50-letniego mężczyzny z proteinozą pęcherzyków płucnych. Widoczny jest obustronnie obraz „matowej szyby” i pogrubienie przegród międzyzrazikowych. Zmiany układają się we wzór „geograficzny”.
Badania czynnościowe
W PPP dochodzi najczęściej do zaburzeń wentylacji o typie restrykcji ze zmniejszeniem wskaźników objętościowych oraz zdolności dyfuzji dla tlenku węgla. Zmiany o charakterze obturacji są rzadko spotykane, ale mogą występować u palaczy papierosów. Często obserwuje się także hipoksemię w spoczynku oraz w bardziej zaawansowanej chorobie zwiększenie różnicy pęcherzykowo-włośniczkowej, nasilające się w czasie wysiłku fizycznego. Najważniejszym mechanizmem prowadzącym do zwiększenia tej różnicy jest przeciek krwi spowodowany perfuzją dużych obszarów słabo wentylowanych pęcherzyków płucnych, wypełnionych lipidowobiałkową substancją (17).
Badania czynnościowe układu oddechowego mogą służyć do oceny ciężkości choroby, progresji czy odpowiedzi na leczenie. Najlepszymi wskaźnikami ciężkości choroby i zaburzeń czynnościowych są ciśnienie parcjalne gazów krwi tętniczej, różnica pęcherzykowo-włośniczkowa i jej zmiany w czasie wysiłku fizycznego. Kariman i wsp. (6) sugerowali, że samoistna remisja choroby jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z ciśnieniem parcjalnym tlenu (PaO2) większym od 70 mmHg oraz różnicą włośniczkowo-pęcherzykową mniejszą niż 40 mmHg, a progresja zmian wystąpi częściej u pacjentów, którzy nie spełniają tych kryteriów.
Patomorfologia
W badaniu autopsyjnym osób zmarłych z powodu PPP stwierdza się na przekroju płuc duże pola, z których po ucisku wydobywa się mleczny, oleisty płyn. W badaniu pod mikroskopem świetlnym charakterystyczną zmianą jest wypełnienie pęcherzyków płucnych i oskrzelików końcowych ziarnistą, lipidowobiałkową substancją, barwiącą się intensywnie różowo odczynnikiem PAS. Struktura pęcherzyków jest zazwyczaj bardzo dobrze zachowana, chociaż zdarza się pogrubienie przegród międzypęcherzykowych, spowodowane obrzękiem czy nacieki złożone z limfocytów. Często obserwuje się piankowate makrofagi pęcherzykowe, razem z hyperplazją komórek nabłonka pęcherzykowego typu II (17).
W badaniu mikroskopem elektronowym w makrofagach oraz pozakomórkowo w masach lipidowobiałkowych stwierdza się kwasochłonne struktury, które mają wygląd rurkowatej mieliny, tworów pierścieniowatych lub kulistych o blaszkowatej budowie. Struktury blaszkowate w makrofagach odpowiadają fosfolipidom i są identyczne ze strukturami znajdowanymi w prawidłowych pneumocytach typu II (17).
Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe
W ostatnich latach bardzo wzrosło znaczenie badania płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF) zarówno w ustaleniu rozpoznania, jak też ocenie przebiegu choroby czy skuteczności jej leczenia. Materiał odzyskiwany z BAL, wykonanego u chorego z PPP ma wygląd mętnej, mlecznej i opalizującej substancji. Głównym składnikiem płynu są fosfolipidy, a wśród nich lecytyna, będąca najważniejszym komponentem surfaktantu. Odzyskany materiał zawiera także białka surowicy oraz białka surfaktantowe m.in. surfaktantowe białko A (SP-A) i D (SP-D) w podwyższonym stężeniu (11, 17, 18).
Po odwirowaniu i zabarwieniu metodą May-Grünwald-Giemsy odzyskanego w czasie bronchoskopii materiału uwidacznia się w mikroskopie świetlnym charakterystyczny obraz zasadochłonnych, pozakomórkowych złogów, przemieszanych z powiększonymi makrofagami o piankowatej cytoplazmie, a także szczątków rozpadłych komórek (4,17). Substancja pozakomórkowa barwi się na różowo odczynnikiem PAS, natomiast nie poddaje się barwieniu błękitem alkanu, co pozwala na odróżnienie agregatów fosfolipidowobiałkowych, charakterystycznych dla PPP od mucyny (17). Za pomocą mikroskopu elektronowego stwierdza się natomiast struktury o wyglądzie rurkowatej mieliny oraz kuliste bądź pierścieniowate twory o blaszkowatej budowie. Makrofagi pęcherzykowe są powiększone i zawierają liczne wtręty lipidowe o takim samym wyglądzie jak wyżej opisane struktury treści pozakomórkowej (13).
Makrofagi z BAL mimo cech pobudzenia wykazują defekt czynnościowy w zakresie przylegania, ruchliwości i wewnątrzkomórkowego zabijania bakterii, mimo że początkowa faza fagocytozy bakterii jest prawidłowa. Z defektem czynności makrofagów związana jest skłonność do infekcyjnych zapaleń płuc wikłających PPP. Defekt czynnościowy makrofagów pęcherzykowych w PPP nie wydaje się być pierwotny, ponieważ po leczeniu czynność ich normalizuje się (13).
Rozpoznanie
Do niedawna dążono do ustalenia rozpoznania w oparciu o badanie histopatologiczne tkanki płucnej pobranej podczas otwartej biopsji płuc lub biopsji przez ścianę oskrzela w czasie bronchofiberoskopii. W publikacji Davidsona i Macleoda z 1969 r. otwarta biopsja płuc była zawsze wykonywana w celu ustalenia rozpoznania. Natomiast w doniesieniach z 1987 i 1988 r. diagnozę postawiono odpowiednio w 11% i 83% przypadków na podstawie oceny materiału z biopsji przez ścianę oskrzela, wykonanej w czasie bronchofiberoskopii (8). Obecnie przeważa pogląd, że diagnoza PPP może zostać postawiona w oparciu o typowy obraz w badaniu HRCT w połączeniu z badaniem płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego. Uważa się, że wystarczające jest badanie BALF w mikroskopie świetlnym, chociaż ocena w mikroskopie elektronowym zwiększa wartość rozpoznania (17).
Leczenie
Płukanie całych płuc wprowadzone przez Ramireza w 1965 r. jako sposób mechanicznego usuwania materiału fosdolipidowobiałkowego zalegającego w pęcherzykach płucnych nadal pozostaje najskuteczniejszą i bezpieczną metodą leczenia. Podstawowym wskazaniem do leczenia jest ograniczenie codziennej aktywności pacjenta z powodu duszności oraz zaburzenia w badaniach czynnościowych układu oddechowego (17). Niektórzy autorzy sugerują, że pacjenci z ciśnieniem parcjalnym tlenu we krwi poniżej 70 mmHg i/lub różnicą pęcherzykowo-włośniczkową powyżej (P(A-a)O2) poniżej 40 mmHg są bardziej narażeni na progresję choroby i dlatego wymagają leczenia płukaniem płuc (6). Zabieg przeprowadza się w znieczuleniu ogólnym z zastosowaniem rurki dotchawiczej Carlensa, co umożliwia rozdzielenie płuc i płukanie jednego płuca z użyciem ogrzanej (36-37°C), zbuforowanej soli fizjologicznej (0,6 mmol dwuwęglanu sodu na litr 0,9% NaCl), podczas gdy drugie płuco jest wentylowane. Jako pierwsze płukaniu poddaje się płuco z większymi zmianami. Płyn spływa do płuc siłą ciężkości z wysokości ok. 30 cm powyżej pacjenta i wypływa do zbiornika umieszczonego około 20-60 cm poniżej chorego. Płukanie odbywa się cyklicznie, porcjami po około 500-1000 ml tak długo, dopóki nie odzyska się czystego płynu (11). Ilość zużytej do płukania jednego płuca soli fizjologicznej mieści się w zakresie 20-50 litrów. Niektóre ośrodki stosują w czasie płukania ręczne opukiwanie i drenaż ułożeniowy, aby zwiększyć ilość odzyskiwanego surfaktantu (3, 17). Po odessaniu i zdrenowaniu płynu z płuca przywraca się wentylację 100% O2. Zabieg płukania całego płuca trwa około 2-4 godzin i wymaga dobrze wyszkolonego i doświadczonego zespołu lekarskiego i dobrego wyposażenia sali operacyjnej. Płukanie drugiego płuca przeprowadza się po 3-7 dniach (3).
Po 2 płukaniach każdego płuca obserwuje się w ponad 60% przypadków dobrą odpowiedź na leczenie, rozumianą jako powrót do prawidłowej wydolności wysiłkowej w ocenie pacjenta. Nieliczna grupa chorych z PPP wymaga jednak więcej niż 6 cykli płukań płuc, a mniej niż 10% pacjentów nie odpowiada na leczenie (17).
W literaturze opisywany jest także inny sposób leczenia – powtarzane płukanie małymi objętościami 0,9% roztworu chlorku sodu poszczególnych płatów bądź segmentów płuc podczas bronchofiberoskopii w znieczuleniu miejscowym (2,14,17). Zaletą tej metody jest uniknięcie znieczulenia ogólnego i możliwość jej zastosowania u pacjentów, dla których płukanie całych płuc byłoby ryzykowne.
Generalnie rokowanie u pacjentów z PPP, leczonych płukaniem płuc jest bardzo dobre. Część pacjentów bez objawów klinicznych choroby nie wymaga leczenia. Ponadto w około 25% przypadków dochodzi do samoistnych remisji.
Doświadczenia ostatnich lat z modelami zwierzęcymi proteinozy rzuciły nowe światło na patogenezę choroby, jak również udostępniły nowe możliwości terapeutyczne. U niektórych pacjentów, u których leczenie płukaniem płuc zakończyło się niepowodzeniem zastosowano z dobrym efektem czynnik GM-CSF w iniekcjach podskórnych (17). Dalsze badania nad patogenezą tej rzadkiej, ale jakże fascynującej choroby z pewnością przyczynią się do odkrycia nowych metod leczniczych.
Piśmiennictwo
1. Bewig B. i wsp.: Eur. Respir. J. 2000, 15, 350-357.
2. Brach B.B., Harrell J.H., Moser K.M.: Chest 1976,69:2, 224-227.
3. Claypool W.D., Rogers R.M., Matuschak G.M.: Chest 1984, 85:4, 550-558.
4. Danel C. i wsp.: Eur. Respir. J. 1990, 3, 950-951.
5. Godwin J.D., Müller N.L., Takasugi J.E.: Radiology 1988, 169, 609-613.
6. Kariman K., Kylstra J.A., Spock A.: Lung 1984, 162, 223-231.
7. Keller C.A. i wsp.: Chest 1995, 108, 277-280.
8. Lawrence S. i wsp: Chest 1998, 114, 1357-1362.
9. Lee Ki-Nam i wsp.: 1997, 111, 989-995.
10. Schwarz M.I.: B.C.Decker Inc., London 1998, 725-728.
11. Meleniewska-Maciszewska A.: Borgis Ltd, Warszawa 1997, 89-94.
12. Miller R.R. i wsp.: Am. Rev. Respir. Dis. 1984, 130, 312-315.
13. Milleron B.J. i wsp.: Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144, 1330-1332.
14. Nagasaka Y. i wsp.: Thorax 1996, 51, 769-770.
15. Pawlicka L.: Terapia 1998, 10, z.1, 19-24.
16. Ruben F.L., Talamo T.S: Am. J. Med. 1986, 80, 1187-1190.
17. Shah P.L. i wsp.: Thorax 2000, 55, 67-77.
18. Wang B.M. i wsp.: Chest 1997, 111, 460-466.
19. Wilson D.O., Rogers R.M.: Am. J. Med. 1987, 82, 1014-1016.
Postępy Nauk Medycznych 1/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych