Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2001, s. 42-46
Joanna Chorostowska-Wynimko
Teofilina, a układ odpornościowy w astmie oskrzelowej
Theophylline and the immune system in bronchial asthma
Zakład Immunologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Ewa Skopińska-Różewska
Streszczenie
Praca prezentuje aktualny stan wiedzy na temat mechanizmów immunomodulacyjnego działania teofiliny, szczegółowo analizując jej wpływ na komórki układu odpornościowego odgrywające kluczową rolę w mechanizmach swoistej odpowiedzi immunologicznej i rozwoju alergicznego stanu zapalnego w oskrzelach w przebiegu astmy oskrzelowej.
Summary
The study presents a general review of current opinions on the mechanisms of theophylline immunomodulatory properties. Drug effects on the cells contributing to the specific immune reaction development as well as allergic inflammatory process evolution and maintenance in the bronchi of astmatic patients are discussed.
Teofilina począwszy od lat trzydziestych naszego stulecia stała się środkiem powszechnie stosowanym w leczeniu astmy oskrzelowej i innych chorób układu oddechowego przebiegających z obturacją dróg oddechowych. Jednak dopiero w latach pięćdziesiątych dokładnie scharakteryzowano jej farmakokinetykę, a szczegółowe zalecenia odnośnie dawkowania i zakresu bezpiecznych stężeń terapeutycznych opracowano w dwadzieścia lat później (17, 21).
Przez długi czas mechanizm działania tego leku na układ oddechowy wiązano z relaksacyjnym wpływem teofiliny na mięśnie gładkie oskrzeli. Obecnie wiadomo, że teofilina reguluje aktywność wielu typów komórek, nie tylko mięśniowych, ale również bardzo ważnych z punktu widzenia patogenezy astmy i innych chorób obturacyjnych, komórek układu immunologicznego i komórek nacieku zapalnego. Wiadomo, że podstawowy mechanizm działania teofiliny na poziomie molekularnym jest związany z regulacją wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP poprzez niespecyficzne hamowanie aktywności izoenzymów fosfodiesterazy, bądź też antagonizm wobec receptorów adenozynowych (36). W ostatnich latach pojawiło się jednak wiele prac w których udowodniono, że nie wszystkie istotne efekty immunomodulacyjne teofiliny związane są ze zmianami w metabolizmie cAMP (51).
Celem niniejszej pracy jest zaprezentowanie aktualnego stanu wiedzy na temat działania tego leku na komórki układu odpornościowego oraz przedstawienie najnowszych poglądów na mechanizm jego terapeutycznego działania w astmie oskrzelowej.
Limfocyty
Limfocyty odgrywają główną, regulacyjną rolę w procesach związanych z odpowiedzią immunologiczną ustroju, a więc i we wszystkich reakcjach alergicznych. Wyposażone w zdolność bezpośredniego rozpoznawania i reagowania na alergen, zapoczątkowują i podtrzymują procesy odpornościowe, aktywnie uczestnicząc we wszystkich ich etapach: począwszy od produkcji specyficznych przeciwciał klasy IgE (limfocyty B), po uwalnianie mediatorów powodujących napływ komórek odczynu zapalnego do miejsca kontaktu z alergenem (limfocyty T).
W 1970 roku Limatibul jako pierwszy wykazał, że we krwi obwodowej obecne są subpopulacje komórek T, szczególnie wrażliwe na stymulację teofiliną (26). Stwierdził również, że hamuje ona tworzenie rozet E, działając jak się okazało przede wszystkim na krótko żyjące komórki supresyjne (26, 55).
Teofilina obniża aktywność proliferacyjną limfocytów stymulowanych mitogenami (4), swoistym antygenem (10), lub też przeciwciałami anty-CD3 (40), hamuje produkcję interleukiny-2 (IL-2) (19), jak również ekspresję receptorów dla IL-2 - cząsteczek CD25 (19). O podobnym wpływie na uwalnianie innych cytokin, głównie chemotaktycznych wydają się pośrednio świadczyć wyniki doświadczeń przeprowadzonych in vivo na zwierzęcym modelu alergicznego zapalenia oskrzeli, wykazujące blokowanie napływu komórek zapalnych do oskrzeli po prowokacji alergenem (3).
Znane są również doniesienia o hamującym działaniu teofiliny na chemotaksję limfocytów T stymulowanych IL-2, IL-8, czynnikiem aktywującym płytki (platelet activating factor, PAF) oraz leukotrienem B4 (LTB4) (18), a także migrację tych komórek poprzez obniżenie ekspresji cząsteczek przylegania LFA-1 i osłabienie adherencji (25). Najnowsze badania dowodzą ponadto, że teofilina znacząco nasila aktywność procesów apoptozy czyli spontanicznej śmierci limfocytów (35). Jak sugerują autorzy badań opisany przez nich efekt działania leku może odpowiadać za obserwowane w trakcie leczenia teofiliną obniżenie ilości komórek limfocytów T w śluzówce oskrzeli u chorych na astmę (13,22), w efekcie prowadząc do wygaszenia dynamiki procesu immunologicznego i zapalnego w oskrzelach.
Immunomodulacyjne właściwości teofiliny badano również ze względu na jej zdolność do hamowania odpowiedzi typu graft-versus-host (GvH). Ex vivo wykazano, że we krwi obwodowej astmatyków przewlekle leczonych teofiliną wzrasta liczba komórek T supresorowych (12), jak również osłabiona jest aktywność reakcji GvH (12). Potwierdzono również jej przydatność w profilaktyce odrzucania przeszczepów u zwierząt i ludzi (14).
Wyniki badań nad oddziaływaniem teofiliny na funkcje limfocytów B są sprzeczne. Gillisen i wsp. u myszy immunizowanych krwinkami owcy po podaniu leku obserwowali wzrost produkcji przeciwciał klasy IgM, nie wykazali wpływu na uwalnianie IgG. Inni autorzy natomiast uzyskiwali stymulację syntezy przeciwciał, choć w pracach klinicznych nie potwierdzono wpływu teofiliny na produkcję przeciwciał klasy IgE (46).
Monocyty i makrofagi
Zarówno makrofagi pęcherzykowe, jak i monocyty krwi obwodowej poprzez uwalnianie szeregu cytokin i mediatorów prozapalnych, produkcję reaktywnych pochodnych tlenowych, a także wysoką aktywność fagocytarną aktywnie uczestniczą w kształtowaniu miejscowej odpowiedzi immunologicznej. Wydzielając wolne rodniki tlenowe oraz obojętne proteazy mają również istotny udział w procesach przewlekłej destrukcji tkanek.
Podstawowy mechanizm działania teofiliny to hamowanie aktywności fosfodiesterazy (PDE) (8) w tych komórkach, choć pewną rolę odgrywa również antagonizm wobec receptorów adenozynowych (41).
W zawiesinach monocytów i makrofagów pęcherzykowych (8), jak również makrofagów uzyskanych od astmatyków leczonych teofiliną wykazano, że w istotnym stopniu hamuje ona wytwarzanie LTB4 oraz wolnych rodników tlenowych (5, 8, 49). W badaniach ex vivo udowodniono też osłabienie chemotaksji oraz aktywności bakteriobójczej w teście zabijania wewnątrzkomórkowego, korelujące ze stężeniem leku w popłuczynach pęcherzykowo-oskrzelowych (34).
Teofilina podobnie jak inne metyloksantyny zmniejsza aktywność receptorów dla IL-2 na monocytach stymulowanych interferonem-g (IFN-g) (15), a poprzez supresję genów zaburza procesy produkcji oraz uwalnianie TNF- a?i IL-4 (30, 41, 48, 53). Stymuluje również syntezę IL-10 – cytokiny o udowodnionym działaniu przeciwzapalnym, której produkcja w astmie oskrzelowej jest znacząco obniżona (30).
Sprzeczne natomiast są doniesienia na temat wpływu teofiliny na produkcję interleukiny-1 (IL-1): wykazywano zarówno hamowanie (19, 53), jak brak efektu (10).
Granulocyty kwasochłonne
Eozynofile są komórkami dominującymi w alergicznym nacieku zapalnym. Dzięki wzmożonej aktywności wydzielniczej, za pośrednictwem cytokin i innych mediatorów (głównie leukotrienów i PAF) oraz białek cytotoksycznych biorą aktywny udział w kształtowaniu miejscowej, alergicznej reakcji zapalnej, tworzeniu nacieku komórkowego, złuszczaniu nabłonka oraz w rozwoju nadreaktywności oskrzeli.
Piśmiennictwo dotyczące badań nad zmianami w aktywności i funkcji tych komórek pod wpływem teofiliny jest stosunkowo skąpe.
Wykazano, że teofilina w dawkach terapeutycznych hamuje degranulację i uwalnianie jednego z białek głównych – neurotoksyny eozynofilowej (eosinophil-derived neurotoxin, EDN) przez komórki kwasochłonne stymulowane przeciwciałami IgG lub IgA (23). Z kolei Hatzelman i wsp. dowiedli jej supresyjnego wpływu na produkcję wolnych rodników tlenowych i eozynofilowego białka kationowego (eosinophil cationic protein, ECP) (16), choć według obserwacji innych autorów hamowanie występowało dopiero w przypadku dawek dziesięciokrotnie przekraczających (1O-3 M) wartości terapeutyczne (54).
We wszystkich badaniach przeprowadzonych in vivo na alergicznym modelu zwierzęcym teofilina zmniejszała zarówno napływ granulocytów kwasochłonnych do oskrzeli, jak i ilości tych komórek w nacieku zapalnym (39).Pozostaje to w zgodzie z obserwowanym in vitro silnym (IC50 = 5,4 mg/ml) hamowaniem chemotaksji eozynofilów stymulowanych PAF lub IL-5 (45), jak również z najnowszymi badaniami japońskimi, które wykazały silny wpływ teofiliny na przywrócenie prawidłowej aktywności procesom apoptozy granulocytów kwasochłonnych obecnych w alergicznym nacieku zapalnym w oskrzelach astmatyków (1, 51). Warto dodać, że Ohta i wsp. potwierdzili istnienie istotnego synergizmu w proapoptotycznym działaniu teofiliny i glikokortykosteroidów wobec tych komórek (35).
Granulocyty obojętnochłonne
Podobnie jak w przypadku granulocytów kwasochłonnych wiedza dotycząca wpływu teofiliny na czynność neutrofilów jest uboga, a wśród badaczy tego tematu brak jednomyślności.
Nielson i wsp. w szeregu prac wykazali, że terapeutyczne stężenia teofiliny znamiennie hamują produkcję wolnych rodników tlenowych oraz LTB4 zarówno in vitro, jak i ex vivo u zdrowych ochotników już po tygodniowej kuracji preparatami doustnymi (32). Udowodnili ponadto, że teofilina działa synergistycznie z b-mimetykiem izoprenaliną (33) oraz potwierdzili kluczową rolę hamowania PDE w wymienionych procesach (32, 33). Inni autorzy obserwowali osłabienie produkcji reaktywnych pochodnych tlenowych wyłącznie w przypadku dawek bardzo wysokich (400 mg/ml), natomiast stężenia lecznicze wywierały efekt stymulujący (27).
Również w badaniach nad oddziaływaniem teofiliny na aktywność chemotaktyczną neutrofilów wykazywano zarówno jej pozytywny (6), jak i negatywny (27) wpływ.
Komórki tuczne i bazofilne
Komórki tuczne i bazofilne są podstawowym źródłem mediatorów i cytokin w przebiegu wczesnej fazy reakcji alergicznej, zapoczątkowują też procesy prowadzące do rozwoju LAR.
Pojedyncze prace doświadczalne prowadzone w warunkach in vitro wykazywały hamujące działanie teofiliny na uwalnianie histaminy przez ludzkie komórki tuczne. Jednak zastosowane w nich dawki leku znacznie przekraczały stężenia dopuszczalne w klinice, stąd wyniki nie miały znaczenia praktycznego (28). W dawkach odpowiadających stężeniom terapeutycznym teofilina nie wpływa co prawda na uwalnianie histaminy, sulfidoleukotrienów i prostoglandyn przez mastocyty (42), hamuje jednak produkcję szeregu cytokin ważnych z punktu widzenia patogenezy astmy oskrzelowej i przewlekłego procesu zapalnego – GM-CSF, MIP-1a, IL-4, IL-5 i IL-13 (42).
Wyniki badań in vivo również nie potwierdzają istotnego wpływu teofiliny na aktywność mastocytów i bazofilów w przebiegu natychmiastowej reakcji astmatycznej po prowokacji antygenami (47, 50).
Jedynie Nacleiro i wsp. wykazali, że po tygodniu leczenia teofiliną u pacjentów z objawami kataru siennego zmniejsza się zawartość histaminy, kinin i obojętnych proteaz w popłuczynach jamy nosowej uzyskanych w teście prowokacji (31). U astmatyków badanych przy użyciu podobnego schematu doświadczalnego, leczonych niskimi dawkami teofiliny przez 6 tygodni nie stwierdzono w popłuczynach pęcherzykowo-oskrzelowych zmian w ilości uwolnionej histaminy (20).
Komórki NK
W badaniach in vitro teofilina wywoływała proporcjonalne do dawki osłabienie aktywności komórek NK (7), natomiast in vivo wykazywano zarówno hamowanie (52), jak i brak efektu leku (29).
Badania in vivo na modelu zwierzęcym
Przytoczone wyniki badań laboratoryjnych dowodzące znaczącego wpływu teofiliny na komórki układu odpornościowego, które biorą udział w kształtowaniu odpowiedzi zapalnej w oskrzelach po kontakcie ze swoistym antygenem znalazły również potwierdzenie w badaniach in vivo. Perruchoud (38) oraz Andersson (2) jako pierwsi wykazali że teofilina podana alergizowanym zwierzętom bezpośrednio po prowokacji alergenem hamuje rozwój obu faz reakcji skurczowej, jak również napływ komórek odczynu zapalnego: granulocytów kwaso- i obojętnochłonnych (2, 38). Stwierdzono ponadto, że wpływ teofiliny na późną reakcję astmatyczną (LAR) i formowanie nacieku komórkowego, a także rozwój nadreaktywności oskrzeli jest proporcjonalny do zastosowanej dawki (37).
Badania kliniczne
Już ponad dwadzieścia lat temu zauważono, że teofilina zmienia ilość i aktywność niektórych populacji komórkowych we krwi obwodowej, zwiększając obecność limfocytów T o właściwościach supresyjnych (44). U dzieci chorych na astmę oskrzelową wykazano wówczas, że przewlekłe miesięczne leczenie przywraca prawidłową liczbę i funkcję komórek supresorowych (24, 43). Dodatkowo uzyskano pozytywną korelację pomiędzy ilością tych komórek, a nasileniem objawów klinicznych (43). W 1970 roku Fink i wsp. badający efekt wykluczenia preparatów teofiliny z kuracji 20 dorosłych astmatyków doszli do podobnych wniosków, stwierdzając ponadto hamujące działanie leku na uwalnianie mediatorów przez tę populację komórek (11).
Jednak przełomem w badaniach nad klinicznym znaczeniem przewlekłego leczenia teofiliną stały się dopiero wyniki prac opublikowane w pierwszej połowie lat dziewięćdziesiątych. W miarę rozwoju technik badawczych możliwe stało się bowiem dokładniejsze monitorowanie wpływu leku na skład komórkowy i aktywność nacieku zapalnego w oskrzelach. W kilkunastu pracach publikowanych sukcesywnie w minionym dziesięcioleciu wykazano, że teofilina, również w niskich stężeniach (<10 mg/ml surowicy krwi) podawana przewlekle pacjentom z różnymi postaciami astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc powoduje poprawę w zakresie kryteriów subiektywnych, obiektywnych parametrów spirometrycznych, a także obniżenie zapotrzebowania na inne leki antyastmatyczne (9, 22, 47, 49, 50). Co więcej równolegle do poprawy stanu ogólnego pacjenta i kontroli jego choroby zachodzą zmiany w aktywności procesu zapalnego, co ma swoje odbicie w komórkowym składzie nacieków w śluzówce oraz ekspresji markerów aktywacji i produkcji cytokin.
U pacjentów z umiarkowaną postacią astmy, leczonych przez 6 tygodni teofiliną obserwowano spadek ilości aktywnych granulocytów kwasochłonnych EG2+, a więc uwalniających jedno z białek głównych o silnym działaniu cytotoksycznym – ECP(47). Wykazano też obniżenie ilości limfocytów CD8+ oraz komórek produkujących interleukinę-4 (IL-4) i interleukinę-5 (IL-5) w śluzówce oskrzeli, nie uzyskując zmian w zakresie liczby pozostałych komórek efektorowych: eozynofilów, mastocytów, komórek CD3+ oraz CD4+ (9).
Podobnie u chorych z ciężką postacią astmy u których przerwano podawanie preparatów teofiliny, stwierdzano wzrost liczby komórek CD4+ i CD8+ w wycinkach śluzówki oskrzeli z towarzyszącym obniżeniem ilości monocytów (CD14+) oraz aktywnych form limfocytów CD4+/CD25+ i CD8+/HLA-DR+ we krwi (22).
Uważa się obecnie, że pomimo wielkiej różnorodności wpływu teofiliny na komórki układu odpornościowego zasadniczym, modyfikowanym przez ten lek procesem immunologicznym w oskrzelach jest formowanie się nacieku zapalnego, równoznaczne w przypadku astmy oskrzelowej z fazą późną odpowiedzi na antygen. W większości przeprowadzonych badań stwierdzono słaby wpływ teofiliny na rozwój fazy wczesnej oraz istotne zahamowanie fazy późnej (47, 50) po prowokacji swoistym alergenem. Rozwój późnej reakcji astmatycznej wiąże się ze zwiększonym napływem komórek odczynu zapalnego pod wpływem cytokin i mediatorów uwolnionych w trakcie fazy wczesnej przez komórki tuczne, a także przez limfocyty T pomocnicze pobudzone przez kontakt z alergenem. Cytokiny regulują migrację bezpośrednio jako substancje chemotaktyczne oraz pośrednio poprzez nasilenie ekspresji cząstek adhezyjnych.
Z cytowanych prac wynika, że teofilina znacząco wpływa na proces migracji komórek do dróg oddechowych hamując uwalnianie cytokin, a także zmniejszając ekspresję cząstek przylegania.
Obserwowane przez Djukanovic´a i wsp. (9) obniżenie ilości komórek produkujących IL-4 i IL-5: limfocytów T i eozynofilów, a przede wszystkim mastocytów jest faktem bardzo znaczącym. Wymienione cytokiny odgrywają zasadniczą rolę w patogenezie astmy oskrzelowej jako mediatory wzmożonej ekspresji adhezyn, chemotaksji limfocytów T i eozynofilów oraz aktywacji i degranulacji granulocytów kwasochłonnych. Zahamowana synteza cytokin może też świadczyć o regulacyjnym wpływie teofiliny na ekspresję genów. Jej przeciwzapalne działanie może więc wynikać przynajmniej w części z wpływu na zdolność komórek efektorowych do produkcji cytokin chemotaktycznych i prozapalnych jeszcze w okresie poprzedzającym kontakt z alergenem (działanie profilaktyczne), jak również z hamowania aktywności komórek w trakcie formowania się nacieku zapalnego. Nie bez znaczenia jest fakt, że teofilina dzięki stymulującemu działaniu na apoptozę komórek nacieku normalizuje ich czas przeżycia w nacieku, zmniejszając tym samym liczebną dominację granulocytów kwasochłonnych i znacząco przyczyniając się do wygaszenia aktywności przewlekłego alergicznego stanu zapalnego w drogach oddechowych.
Piśmiennictwo
1. Adachi T. i wsp.: Eosinophil apoptosis caused theophylline, glucocorticoids and macrolides after stimulation with IL-5. J. Allergy Clin. Immunol. 1996, 98, 207-15.
2. Andersson D. i wsp.: Anti-anaphylactic and anti-inflammatory effects of xanthines in the lung. In: Andersson K.E., Persson C.G.A.: Anti-asthma xanthines and adenosine. Excerpta Medica. Amsterdam, 1985, 187-192.
3. Barnes P.J., Pauwels R.A.: Theophylline in asthma management: time for reappraisal? Eur.Respir.J. 1994, 7, 579-591.
4. Chorostowska-Wynimko J. i wsp.: Ocena immunomodulacyjnego efektu terapeutycznych i subterapeutycznych stężeń teofiliny. Nowa Medycyna 1998,8,44-47.
5. Chorostowska-Wynimko J. i wsp.: Immunomodulacyjne właściwości terapeutycznych i subterapeutycznych stężeń teofiliny: wpływ na aktywność metaboliczną monocytów ludzkich. Pneumonol. Alergol.Pol. 1997, 65, 231-238.
6. Condino-Neto A. i wsp.: Theophylline therapy inhibits neutrophil and mononuclear cell chemotaxis from chronic asthmatic children. Br. J. Clin. Pharmacol. 1991, 32, 557-561.
7. Coskey L.A.. i wsp.: Inhibition of natural killer cell activity by therapeutic levels of theophylline. Am.J.Respir. Cell Mol.Biol. 1993, 9, 659-665.
8. Dent G. i wsp.: Theophylline suppresses alveolar macrophage respiratory burst through phosphodiesterase inhibition. Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol. 1994, 10, 565-572.
9. Djukanovic R. i wsp.: The effects of theophylline on mucosal inflammation in asthmatic airways: biopsy results. Eur. Respir. J. 1995, 8, 831-833.
10. Essayan D.M. i wsp.: Modulation of antigen - and mitogen-induced proliferative responses of peripheral blood mononuclear cells by nonselective and isoenzyme selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors. J. Immunol. 1994, 153, 3408-3416.
11. Fink G. i wsp.: Theophylline-induced alternations in cellular immunity in asthmatic patients. Clin.Allergy 1987, 17, 313-316.
12. Fink G. i wsp.: Theophylline-induced alternations in cellular immunity in asthmatic patients. Clin.Allergy 1987, 17, 313-316.
13. Finnerty J.P. i wsp.: Effects of theophylline on inflammatory cells and cytokines in asthmatic subjects: a placebo-controlled parallel group study. Eur. Respir. J. 1996, 9, 1672-1677.
14. Grekas D. i wsp.: Theophylline modulates erythrocytosis after renal transplantation. Nephron 1995,70,25-27.
15. Hancock W.W. i wsp.: Recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor down-regulates expression of IL-2 receptor on human mononuclear phagocytes by induction of prostaglandine. J. Immunol. 1988, 140, 3021- 3025.
16. Hatzelman A. i wsp.: Differential effects of nonselective and selective phosphodiesterase inhibitors on human eosinophil functions.Br.J.Pharmacol. 1995, 114, 821-831.
17. Hendeles L. i wsp.: Guide to oral theophylline therapy for the treatment of chronic asthma. Am.J.Dis.Child. 1978, 132, 876-80.
18. Hidi-Ng R. i wsp.: Inhibition of T-lymphocyte chemotaxis by theophylline. Eur. Respir. J. 1995, 8 (suppl.19), 206S.
19. Iwaz J. i wsp.: Elevation of cyclic adenosine monophosphate levels independently down-regulates IL-1, IL-2 and IL-2 receptor (CD25) synthesis. Int. J. Immunopharmacol. 1990, 12, 631-636.
20. Jaffar Z. i wsp.: Modulation of T-lymphocyte activity in atopic asthmatics by low-dose theophylline therapy. Eur. Respir. J. 1994, 7, 160S.
21. Jenne J.W. i wsp.: Pharmacokinetics of theophylline. Application to adiustment of the clinical dose of aminophylline. Clin Pharmacol.Ther. 1972, 13, 349-60.
22. Kidney J. i wsp.: Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 151, 1907-1914.
23. Kita H. i wsp.: Regulation of Ig-induced eosinophil degranulation by adenosine 3´,5´-cyclic monophosphate. J. Immunol. 1991, 146, 2712-2718.
24. Lahat N. i wsp.: Effect of theophylline on the proportion and function of T-suppressor cells in asthmatic children. Allergy 1985, 40, 453-457.
25. Lidington E. i wsp.: Inhibition of the transendothelial migration of human lymphocytes but not monocytes by phosphodiesterase inhibitors. Clin.Exp.Immunol. 1996, 104, 66-71.
26. Limatibul S. i wsp.: Theophylline modulation of E-rosette formation: an indicator of T-cell maturation. Clin.Exp.Immunol. 1978, 33, 503-513.
27. Llewellyn-Jones C.G., Stockley R.A.: The effects of b2-agonists and methyloxanthines on neutrophil function in vitro. Eur. Respir. J. 1994, 7, 1460-1466.
28. Louis R.E., Radermecker M.F.: Substance P induced histamine release from human basophils, skin and lung fragments: effect of nedocromil sodium and theophylline. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1990, 92, 329-333.
29. Marshall M.E. i wsp.: Effects of theophylline on human natural killer cells. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1989, 11,1-16.
30. Mascali J.J. i wsp.:Anti-inflammatory effects of theophylline: modulation of cytokine production. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1996, 77, 34-38.
31. Naclerio R.M. i wsp.: Theophylline reduces histamine release during pollen-induced rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1986, 78, 874-876.
32. Nielson Ch.P. i wsp.: Polymorphonuclear leukocyte inhibition by therapeutic concentrations of theophylline is mediated by cyclic 3´,5´-adenosine monophosphate. Am.Rev.Respir.Dis. 1988, 137, 25-30.
33. Nielson Ch.P. i wsp.: Effects of phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J. Allergy Clin. Immunol. 1990, 86, 801-809.
34. O´Neill S.J i wsp.: The pulmonary disposition of theophylline and its influence on human alveolar macrophage bactericidal function. Am. Rev. Respir. Dis. 1986, 134, 1225-1228.
35. Ohta K., Yamashita N.: Apoptosis of eosinophils and lymphocytes in allergic inflammation. J.Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, 14-21.
36. Page C.P.: Recent advances in our understanding of the use of theophylline in the treatment of asthma. J.Clin. Pharmacol. 1999, 39, 237-240.
37. Pauwels R.: New aspects of the therapeutic potential of theophylline in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1989, 83, 548-553.
38. Perruchoud A.P. i wsp.: Differential effects of aminophylline on the early and late antigen-induced bronchial obstruction in allergic sheep. Respiration 1984, 46, A44.
39. Santing R.E., i wsp.: Phosphodiesterase inhibitors reduce bronchial hyperreactivity and airway inflammation in unrestrained guinea pigs. Eur. J. Pharmacol 1995, 275, 75-82.
40. Scordamaglia A., i wsp.: Theophylline and the immune response: in vitro and in vivo effects. Clin. Immunol. Immunopathol. 1988, 48, 238-246.
41. Semmler J, i wsp.: Xanthine derivatives comparison between suppression of tumour necrosis factors-a production and inhibition of cAMP phosphodiesterase activity. Immunology 1993, 78, 520-525.
42. Shichijo M. i wsp.: Cyclic AMP-elevating agents inhibit mite-antigen-induced IL-4 and IL-13 release from basophil enriched leukocyte preparation. Int. Arch. Allergy Immunol. 1997, 114, 348.
43. Shoath B. i wsp.: Induction of supressor T-cells in asthmatic children by theophylline treatment. Clin. Allergy 1983, 13, 487-493.
44. Shore A. i wsp.: Induction and separation of antigen-dependent T-helper and T-suppressor cells in man. Nature 1978, 274, 586-587.
45. Shute J.K., i wsp.: Differential inhibition by phosphodiesterase inhibitors of IL-5 and PAF-induced chemotactic responses of normal and atopic human eosinophils. J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93 (1p.2) 212A.
46. Skopińska-Różewska E., i wsp.: Immunotropowe działanie teofiliny. Post. Nauk Med. 1995, VIII, 121-125.
47. Sullivan P. i wsp.: Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 1994, 343, 1006-1008.
48. Tohda Y. i wsp.: Theophylline suppress the release of interleukin-4 by peripheral blood mononuclear cells. Int. Arch. Allergy Immunol. 1998, 115, 42-46.
49. Trudeau J.B. i wsp.: Theophylline decrease stimulated alveolar macrophage leukotriene B4 in nocturnal asthmatics lavaged at 4 AM. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149, 4, A941.
50. Ward A.J.M i wsp.: Theophylline-an immunomodulatory role in asthma? Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147, 518-523.
51. Yasui K. i wsp.: Theophylline accelerates human granulocyte apoptosis nit via phosphodiesterase inhibition. J.Clin. Invest. 1997, 100, 1677-1684.
52. Yokoyama A., i wsp.: Inhibition of natural killer cell activity by oral administration of theophylline. Chest 1990, 98, 924-927.
53. Yoshimura T., i wsp.: Effect of theophylline on the production of interleukin-1-beta, tumor necrosis factor-alpha and interleukin-8 by human peripheral blood mononuclear cells. Biol.Pharm.Bull. 1995, 18, 1405-1408.
54. Yukawa T., i wsp.: Effect of theophylline and adenosine on eosinophil function. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 327-333.
55. Zocchi M.R, i wsp.: Theophylline induced non specific suppressor activity in human peripheral blood lymphocytes.J.Immunopharmacol. 1985, 7, 217-234.
Postępy Nauk Medycznych 1/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych