© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 3/2006, s. 164-167
*Magdalena Mierzewska-Schmidt, Małgorzata Arłukiewicz-Piwowar, Marcin Rawicz, Bogumiła Wołoszczuk-Gębicka
Zespół popropofolowy u czteroletniej dziewczynki – opis przypadku
Propofol infusion syndrome in a 4-year-old girl. Case report
Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM w Warszawie
kierownik: prof. dr hab. n. med. E. Mayzner-Zawadzka
Summary
Background.Propofol infusion syndrome (PRIS), characterized by cardiovascular collapse, metabolic acidosis, hepatomegaly, renal failure and rhabdomyolysis, is a rare and often fatal syndrome seen in critically ill patients undergoing long-term propofol sedation. Propofol may impair mitochondrial free fatty acid â-oxidation and mitochondrial respiratory chain function, resulting in an imbalance between energy demand and utilization, thus compromising cardiac and peripheral muscle cell function.
Case report. We describe a fatal case of PRIS that developed in a 4-yr-old girl, sedated with propofol over 51 hours for prolonged intubation due to epiglottitis. Metabolic acidosis was first noted after 27 hours of sedation and was misdiagnosed as the early signs of septicemia. After 48 hours of treatment the patient developed tachycardia, hypotension and hepatomegaly. The serum was found to be lipemic. The PRIS was recognized and propofol was discontinued. The severe metabolic acidosis was associated with ketonuria, prolonged INR 2.26, GOT 2694 U l-1, GPT 746 U l-1 and severe hyperkalemia 7.15 mmol l-1. The latter was a probable result of rhabdomyolysis, although specific markers were not taken. The child died because of extreme metabolic acidosis and cardiovascular collapse that progressed to defibrillation-resistant ventricular fibrillation.
Discussion. This case shows an association between prolonged propofol use and metabolic acidosis, rhabdomyolysis, and death in children. Risk factors for propofol infusion syndrome include high dose, and administration of more than 24 hours duration. Creatine phosphokinase, lactic acid levels, electrolytes, and arterial blood gases should be monitored frequently. If this syndrome is suspected, propofol should be discontinued immediately and haemodialysis should be considered. Potential mechanisms of the syndrome and ways to avoid it are discussed.
Conclusion. Propofol should be used with caution for sedation in critically ill patients, as well as for long-term anaesthesia in otherwise healthy children. Doses exceeding 4 mg kg-1 h-1 should be avoided. Presently, propofol is not recommended for long-term sedation in children.
Sedacja jest nieodłącznym elementem intensywnej terapii dziecięcej. Dotychczas jednak nie zsyntetyzowano idealnego środka, który zapewniałby dobre uspokojenie, niepamięć i szybkie odzyskanie przytomności po odstawieniu, jednocześnie nie wywołując istotnych działań niepożądanych. Propofol jest jednym z preparatów spełniających większość z tych kryteriów, dlatego po wstępnych pozytywnych doświadczeniach w anestezjologii pediatrycznej, zaczął być stosowany do sedacji w oddziałach intensywnej terapii pediatrycznej. Niestety, okazało się, że stosowany w długotrwałym wlewie dożylnym, w dawkach przekraczających 4 mg kg-1 h-1 może wywoływać zespół zaburzeń, na który składają się: ciężka kwasica metaboliczna, lipemia, niewydolność serca z zaburzeniami rytmu, hepatomegalia, rabdomioliza z mioglubinurią oraz ketonuria. Zespół ten określany zespołem popropofolowym prowadzi do niewydolności wielonarządowej ( Propofol Infusion Syndrome – PRIS) i obarczony jest dużą śmiertelnością [1, 2].
W pracy przedstawiono przypadek 4-letniej dziewczynki przyjętej do OIT z powodu ostrego zapalenia nagłośni, u której po 51-godzinnym wlewie propofolu rozwinął się PRIS zakończony zgonem. Jest to pierwszy taki przypadek przedstawiony w polskim piśmiennictwie.
Opis przypadku
Czteroletnią dziewczynkę, o masie ciała 20 kg, przyjęto do OIT z powodu ostrej niewydolności oddechowej w przebiegu zapalenia nagłośni. Choroba rozpoczęła się kilka godzin przed przyjęciem: wystąpiła gorączka do 39°C, apatia, ból gardła, niechęć do picia i jedzenia. Stopniowo pojawiła się duszność i ślinotok. Dziecko przyjęto do szpitala, gdzie z powodu narastającej duszności wdechowej podjęto decyzję o intubacji. Zabieg wykonano w znieczuleniu ogólnym, w warunkach sali operacyjnej a następnie chorą przekazano do OIT.
W OIT rozpoczęto wentylację mechaniczną metodą SIMV+PS z FIO2 0,25, PIP +18 cm H2O (1,77 kPa), PEEP +3 cm H2O (0,29 kPa), PS +12 cm H2O (1,18 kPa), f - 18 min-1. Po pobraniu posiewów krwi z okolicy nagłośni i odbytu rozpoczęto podawanie cefotaksymu w dawce 150 mg kg-1 24 h-1.
W badaniach laboratoryjnych, wykonanych bezpośrednio po przyjęciu, stwierdzono prawidłowe wartości gazometrii krwi tętniczej i elektrolitów. Stężenie hemoglobiny wynosiło 6,51 mmol l-1, hematokryt – 31%. Liczba leukocytów była podwyższona (16,9 G l-1), z granulocytozą (84%). Stężenie CRP wynosiło 48 mg l-1. Obraz radiologiczny płuc i serca był prawidłowy. Obserwowano cechy umiarkowanego odwodnienia, w związku z czym rozpoczęto nawadnianie dziecka mleczanem Ringera. W celu sedacji zastosowano wlew propofolu (Diprivan, Astra-Zeneca, USA) w dawce początkowej 12 mg kg-1 h-1, następnie zmniejszonej do 11 mg kg-1 h-1 i po kolejnych 3 h do 10 mg kg-1 h-1. Próby zmniejszenia dawki środka powodowały spłycanie sedacji i znaczny niepokój dziecka. W pierwszej dobie pobytu stan dziewczynki był stabilny: czynność serca, ciśnienie tętnicze monitorowane metodą krwawą i SpO2 utrzymywały się w granicach wartości fizjologicznych. Diureza godzinowa wynosiła średnio 1,8 ml kg-1 h-1.
W drugiej dobie pobytu kontynuowano leczenie: rozpoczęto karmienie przez sondę żołądkową oraz dożylny wlew glukozy w dawce 0,9 mg-1 kg-1 min-1. Propofol podawano w dawce 10 mg kg-1 h-1. Zaobserwowano pojawienie się ropnej wydzieliny w rurce intubacyjnej. Osłuchowo stwierdzono trzeszczenia nad lewym polem płucnym. Obserwowano ponadto skłonność do tworzenia obrzęków, z tego powodu dwukrotnie podano furosemid w dawce 0,25 mg kg-1. Diureza, wynosząca początkowo 7 ml kg-1 h-1, wieczorem zmniejszyła się do 2,5 ml kg-1 h-1. Utrzymywała się podwyższona ciepłota ciała (38,1°C). Wykonano badanie echokardiograficzne, które nie wykazało odchyleń od normy. Wartości gazometrii krwi tętniczej były prawidłowe, jednak BE rano wynosiło – 4 mmol l-1, wieczorem – 6 mmol l-1. Poziom mocznika – 2,997 mmol l-1. Badanie ogólne moczu wykazało ciężar właściwy 1030, znamienną ketonurię oraz śladową obecność białka.
W 3 dobie leczenia u dziecka zaczęły narastać obrzęki, wystąpiła tachykardia 150 min-1, stwierdzono powiększenie wątroby. Ciepłota ciała była podwyższona do 37,7°C. Utrzymywał się duży napęd oddechowy. Wobec zwiększenia liczby krwinek białych do 36 G l-1, zadecydowano o podaniu drugiego antybiotyku – netromycyny w dawce 7,5 mg kg-1 24h-1. Ciśnienie tętnicze utrzymywało się w granicach normy. W porannym badaniu gazometrycznym stwierdzano narastanie kwasicy: niedobór zasad wyniósł – 12,7 mmol l-1, a w kolejnym badaniu (po 4 h) zwiększył się do – 17,7 mmol l-1 przy pH 7,22 i PaCO2 25 mm Hg (3,33 kPa), mimo wcześniejszej korekcji nastawień respiratora. Przetoczono 100 ml 4,2% NaHCO3 oraz zwiększono prędkość wlewu mleczanu Ringera. W kontrolnej gazometrii utrzymywała się kwasica metaboliczna: pH – 7,24, PaCO2 – 29 mm Hg (3,86 kPa), PaO2 137 mm Hg (18,3 kPa), BE – 15,4 mmol l-1. Po południu pojawił się krwiomocz oraz masywna ketonuria. Taki obraz kliniczny sugerował, że przyczyną obserwowanych zaburzeń może być posocznica, w związku z czym pobrano ponownie krew na posiew. Wieczorem diureza wynosiła 1 ml kg-1 h-1, a ciśnienie tętnicze wykazywało tendencję do obniżania się poniżej wartości prawidłowych, dlatego rozpoczęto wlew dopaminy w dawce 6 mg-1 kg-1 min-1. Nadal utrzymywała się kwasica metaboliczna. Stężenie potasu wynosiło 5,53 mmol l-1. Stwierdzono wydłużenie INR do 2,26 przy prawidłowym PTT (38 s). W tym okresie stwierdzono podwyższenie stężenia GOT – 2694 U l-1 i GPT – 746 U l-1. Uwagę laboratorium zwróciło bardzo lipemiczne osocze.
Po 51 h odstawiono wlew propofolu, zastępując go midazolamem i sufentanylem. Wysunięto podejrzenie PRIS. Rozpoczęto wlew adrenaliny w dawce 0,8 mg kg-1 min-1. Wkrótce pojawiły się zaburzenia rytmu serca, a stężenie potasu wzrosło do 7,15 mmol l-1. Wystąpił bezmocz. Stan dziecka w tym okresie uniemożliwiał już zastosowanie hemodializy. Rozpoczęto wlew 5% glukozy z insuliną, jednak wkrótce doszło do zatrzymania krążenia w mechanizmie migotania komór, a następnie asystolii. Po ponadgodzinnej resuscytacji stwierdzono zgon. W posiewach krwi z dnia przyjęcia i dnia zgonu nie wyhodowano bakterii. Badania sekcyjnego nie wykonano.
Dyskusja
Zapalenie nagłośni jest ostrą, szybko postępującą chorobą o etiologii bakteryjnej, najczęściej wywoływaną przez Haemophilus influenzae. W ciężkich przypadkach tej choroby obrzęk nagłośni prowadzi do niedrożności dróg oddechowych, co może spowodować zgon. Postępowaniem ratującym życie jest intubacja dotchawicza, utrzymywana do czasu ustąpienia obrzęku nagłośni oraz jednoczesna antybiotykoterapia. W przypadkach prawidłowo leczonych zazwyczaj w okresie kilku dni następuje wyzdrowienie.
W czasie pobytu dziecka z zapaleniem nagłośni w OIT, zwykle konieczne jest stosowanie sedacji w celu zmniejszenia stresu, poprawy tolerancji rurki intubacyjnej, a nade wszystko ograniczenia ryzyka jej przemieszczenia w ostrym okresie choroby, kiedy to ponowna intubacja może być bardzo trudna. Obecnie najczęściej stosowanymi środkami w sedacji długotrwałej u dzieci są pochodne benzodiazepin i opioidy, niemniej w pewnych sytuacjach klinicznych wykorzystywane są również barbiturany, ketamina, agoniści receptora a2 adrenergicznego, a także propofol [1].
Propofol zatwierdzony został w USA przez FDA w 1989 roku i początkowo wydawał się być środkiem bezpiecznym. Zgodnie z zaleceniami producenta może być stosowany zarówno w anestezji jak i podczas sedacji dorosłych. Dawki zalecane w zależności od wskazań, różnią się istotnie: podtrzymywanie znieczulenia u dorosłych 4-12 mg kg-1 h-1, podtrzymywanie znieczulenia u dzieci 9-15 mg kg-1 h-1, sedacja dorosłych w OIT 0,3-4,0 mg kg-1 h-1. Co więcej, producent nie ogranicza czasu stosowania wlewu. Obecnie nie zaleca się stosowania sedacji propofolem u dzieci do sedacji w OIT. Godnym podkreślenia jest fakt, że w okresie, kiedy opisane zdarzenie miało miejsce, w informacji o preparacie nie było żadnej wzmianki co do możliwości wystąpienia PRIS.
PRIS opisano w 1992 r. początkowo u dzieci, po długotrwałej infuzji propofolu w dużej dawce (4 mg kg-1 h-1 lub więcej przez okres dłuższy niż 48 h) [3, 4,], a następnie u dorosłych [2, 4, 5, 6]. W przypadku opisanym przez Ernesta i wsp. [6] zespół popropofolowy zakończony zgonem chorego wystąpił po 156 h wlewu propofolu w średniej dawce 4,1 mg kg-1 h-1, a więc w dawce zalecanej przez producenta. Ostatnio opublikowane opisy przypadków wskazują, że zaburzenia metaboliczne charakterystyczne dla tego zespołu mogą wystąpić w znacznie krótszym czasie, jeżeli dawka propofolu jest bardzo duża [7, 8].
Patomechanizm leżący u podłoża zespołu nie jest jeszcze dokładnie poznany. Ponieważ obraz kliniczny imituje wielonarządową chorobę mitochondrialną, przypuszcza się, że istotą problemu jest zaburzenie funkcji tych organelli komórkowych, dostarczających energię chemiczną w postaci ATP. W modelu zwierzęcym wykazano, że propofol wpływa niekorzystnie na fosforylację oksydacyjną, a przez to na produkcję energii w mitochondriach, upośledza zużycie tlenu i hamuje przepływ elektronów w łańcuchu oddechowym [2, 9]. Prowadzi to do postępującego uszkodzeniem narządów wskutek powstałych niedoborów.
W mitochondriach zachodzi również b-oksydacja kwasów tłuszczowych, które są obok glukozy ważnym substratem energetycznym, ostatecznie spalanym w łańcuchu oddechowym. Przy upośledzonej przez propofol czynności mitochondriów, proces ten jest zaburzony, co prowadzi do odkładania się lipidów w cytoplazmie hepatocytów i w efekcie stłuszczenia wątroby [2]. Propofol jest podawany w postaci emulsji tłuszczowej zawierającej 0,1 g tłuszczu w 1 ml roztworu, co stanowi dodatkowe, istotne obciążenie mitochondriów ładunkiem lipidów, które nie mogą być spalone [2].
W wyniku opisanych zaburzeń rozwija się kwasica mleczanowa przyczyniająca się per se do dalszego upośledzenia czynności narządów i układów. Kolejnym czynnikiem, odpowiedzialnym za niewydolność serca, może być antagonistyczny wpływ propofolu na wiązanie amin katecholowych z receptorem b-adrenergicznym oraz bezpośrednio na białka kanału wapniowego. Przyczynia się to do upośledzenia kurczliwości mięśnia serca [2].
Na podstawie opisanych w piśmiennictwie przypadków wydaje się, że można wyodrębnić grupę osób o większym ryzyku rozwinięcia się zespołu popropofolowego. Najczęściej występuje on w skojarzeniu z ciężkim stanem ogólnym chorego wymagającym stosowania amin katecholowych i/lub kortykosteroidów [2], choć nie u każdego w tych warunkach rozwija się [4]. Sugeruje to istnienie innych czynników, np. predyspozycji genetycznej, nieprawidłowego metabolizmu czy zaburzeń eliminacji środka, które mogą warunkować podatność na jego wystąpienie [4]. Objawy wstępne zespołu jak kwasica metaboliczna i skłonność do hipotensji nie są charakterystyczne i mogą być mylnie interpretowane jako objawy posocznicy, zapalenia mięśnia sercowego czy hipowolemii.
Pojedyncze przypadki zespołu były opisywane od 1992 r. [2, 3, 4, 7]. Obserwacje własne dotyczą dziecka z ciężką infekcją dróg oddechowych, u którego zastosowano wlew propofolu w bardzo dużej dawce przez 51 h. Podejrzenie powikłania związanego z zastosowaniem propofolu i jego wycofanie z leczenia postawiono jednak dopiero na kilka godzin przed śmiercią, kiedy zaburzenia metaboliczne i narządowe były już nieodwracalne.
Autorzy obserwowali wszystkie elementy charakterystyczne dla zespołu: ciężką kwasicę metaboliczną z ketonurią, hepatomegalię, lipemiczność osocza, postępującą niewydolność serca. Nie wykonano badań mogących potwierdzić rabdomiolizę, jednakże można przypuszczać, że hiperkalemia w ostatnich godzinach życia dziecka mogła być jej wynikiem. Najczęstszym rodzajem zaburzeń rytmu serca u dzieci z zespołem popropofolowym są zaburzenia przewodnictwa i bradykardia postępująca do asystolii [3, 4, 7]. W opisanym przypadku obserwowano natomiast tachykardię nadkomorową, a zgon nastąpił w mechanizmie opornego na defibrylację migotania komór. Tego typu zaburzenia obserwowano u dorosłych [2]. W części przypadków, ze stosunkowo zaawansowaną postacią zespołu, dobry wynik leczenia uzyskano poprzez zastosowanie hemodializy [4] lub hemofiltracji [10, 11].
Wyjaśnienia wymaga również, dlaczego zespół wydaje się częściej dotyczyć dzieci, mimo że w tej grupie wiekowej propofol jest rzadziej stosowany w długotrwałym wlewie niż u dorosłych. Zdaniem Wolfa i wsp. [11] większa podatność dzieci na blokadę oddychania komórkowego na poziomie mitochondriów może być tłumaczona kilkoma czynnikami. W przypadku niedostatecznego pokrycia zapotrzebowania kalorycznego, a w szczególności niedostatecznego dowozu węglowodanów (co często ma miejsce w początkowym okresie leczenia dzieci w stanie krytycznym), uruchamiane są wtórne źródła energii pochodzące ze spalania tłuszczów. Warunkiem ich prawidłowego metabolizmu jest w pełni sprawna oksydacja kwasów tłuszczowych w mitochondriach. Cytowani autorzy uważają, że zespół popropofolowy występuje wskutek zwiększonej endogennej przemiany tłuszczowej, gdy funkcja mitochondriów jest zaburzona przez propofol. Rzadsze występowanie zespołu u dorosłych tłumaczą oni ich większymi zasobami rezerw węglowodanowych i faktem, że zwykle dawki niezbędne do uzyskania zadowalającej sedacji są u nich mniejsze. Sugerują także, że dowóz glukozy w dawce 6-8 mg kg-1 min-1 powinien hamować metabolizm tłuszczów i tym samym chronić przed wystąpieniem zespołu popropofolowego. W przedstawionym przypadku dowóz węglowodanów był znacząco mniejszy niż zalecany przez Wolfa i wsp. [11], a zapotrzebowanie kaloryczne nie było pokryte.
Zastosowanie propofolu do sedacji wymaga świadomości możliwych powikłań. Takie ryzyko wzrasta podczas stosowania dużych dawek środka i/lub przedłużonego czasu jego stosowania. W przypadku długotrwałej terapii niezbędne jest monitorowanie kliniczne chorego a także analiza wykładników laboratoryjnych mogących wyprzedzać wystąpienie zespołu propofolowego. Pomimo pojedynczych badań sugerujących bezpieczeństwo długotrwałej sedacji dzieci (przy dawce propofolu nie przekraczającej 4 mg kg-1 h-1) takie postępowanie nie może być obecnie zalecane.
Piśmiennictwo
1. Tobias JD: Sedation and analgesia in the pediatric intensive care unit. Pediatr Ann 2005; 34: 636-648.
2. Vasile B, Rasulo F, Candiani A, Latronico N: The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. Intensive Care Med 2003; 29: 1417-1425.
3. Parke TJ, Stevens JE, Rice AS, Greenaway CL, Bray RJ, Smith PJ, Waldmann CS, Verghese C: Metabolic acidosis and fatal myocardial failure after propofol infusion in children: five reports. Br Med J 1992; 305: 613-616.
4. Bray RJ: Propofol infusion syndrome in children. Paediatr Anaesth 1998; 8: 491-499.
5. Kang TM: Propofol infusion syndrome in critically ill patients. Ann Pharmacother 2002; 36:1453-1456.
6. Ernest D, French C:Propofol infusion syndrome - report of an adult fatality. Anaesth Inten Care 2003; 31: 316-319.
7. Holzki J, Aring C, Gillor A: Death after re-exposure to propofol in a 3-year-old child: a case report. Pediatr Anesth 2004; 14: 265-270.
8. Liolios A, Guerit JM, Scholtes JL, Raftopoulos C, Hantson P: Propofol infusion syndrome associated with short-term large-dose infusion during surgical anesthesia in an adult. Anesth Analg. 2005; 100: 1804-1806.
9. Schenkman KA, Yan S: Propofol impairment of mitochondrial respiration in isolated perfused guinea pig hearts determined by reflectance spectroscopy. Crit Care Med 2000; 28:172–177.
10. Cray SH, Robinson BH, Cox PN: Lactic acidaemia and bradyarrythmia in a child sedated with propofol. Crit Care Med 1998; 26: 2087-2092.
11. Wolf A, Weir P, Segar P, Stone J, Sheild J: Impaired fatty acid oxidation in propofol infusion syndrome. Lancet 2001; 357: 606-607.
otrzymano: 2005-03-31
zaakceptowano do druku: 2006-05-09

Adres do korespondencji:
*Magdalena Mierzewska-Schmidt
Oddział Anestezjologii Pediatrycznej
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
tel. 0-22 629-94-18, tel./fax.: 0-22 628-29-88
e-mail: mcdosia@amwaw.edu.pl

Anestezjologia Intensywna Terapia 3/2006

Pozostałe artykuły z numeru 3/2006: