漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 2/2001, s. 30-38
Marek Gacko
Tkankowy i osoczowy uk艂ad hemostatyczny w t臋tniaku aorty
Tissue and plasmatic haemostatic system in aortic aneurysm
Klinika Chirurgii Naczy艅 i Transplantacji Akademii Medycznej w Bia艂ymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Stanis艂aw G艂owi艅ski
Streszczenie
W 艣cianie t臋tniaka aorty wyst臋puje urokinazowy aktywator plazminogenu, plazminogen i plazmina. Plazmina aktywuje prometaloproteazy. Degradacja bia艂ek strukturalnych przez plazmin臋 i metaloproteazy przyczynia si臋 do powi臋kszania t臋tniaka. Lokalna aktywacja p艂ytek krwi i osoczowych czynnik贸w krzepni臋cia w poszerzeniu t臋tniakowym aorty prowadzi do powstania skrzepliny przy艣ciennej. Gwa艂towne i znaczne powi臋kszenie t臋tniaka oraz zaka偶enie 艣ciany t臋tniaka lub skrzepliny przy艣ciennej mo偶e doprowadzi膰 do uog贸lnionej aktywacji krzepni臋cia i wyst膮pienia zespo艂u rozsianego wykrzepiania wewn膮trznaczyniowego.
Summary
Urokinase plasminogen activator, plasminogen and plasmin are observed in the wall of aortic aneurysm. Plasmin activates prometalloproteases. Degradation of structural proteins by plasmin and metalloproteases contributes to enlargement of aortic aneurysm. Local activation of blood platelets and of plasmatic factors of coagulation in aneurysmal dilatation of aorta leads to formation of parietal thrombus. Rapid and marked enlargement of aneurysm and infection of the aneurysmal wall and parietal thrombus may result in general activation of coagulation and disseminated intravascular coagulation.
WST臉P
T臋tniak aorty stanowi wrzecionowate lub workowate rozszerzenie aorty o co najmniej 50% w por贸wnaniu z odcinkiem niezmienionym. U os贸b powy偶ej 65 roku 偶ycia 艣rednica aorty wynosi 2,01 ± 0,51 cm. Rozmiary t臋tniak贸w aorty osi膮gaj膮 艣rednic臋 od 3 do 15 cm. T臋tniaki aorty wyst臋puj膮 u 2,4% populacji, pi臋ciokrotnie cz臋艣ciej u m臋偶czyzn ni偶 u kobiet. Cz臋sto艣膰 wyst臋powania t臋tniak贸w w poszczeg贸lnych odcinkach aorty jest nast臋puj膮ca: cz臋艣膰 wst臋puj膮ca – 12,3%, 艂uk aorty – 8,0%, aorta piersiowa – 26,7%, aorta brzuszna powy偶ej odej艣cia t臋tnic nerkowych – 23,0%, aorta brzuszna poni偶ej odej艣cia t臋tnic nerkowych – 30,9% (41).
Powstanie t臋tniaka jest skutkiem uszkodzenia w艂贸kien elastycznych i utraty w艂a艣ciwo艣ci odwracalnego odkszta艂cania 艣ciany t臋tnic. Czynniki inicjuj膮ce zmiany doprowadzaj膮ce do powstania t臋tniaka mog膮 by膰 r贸偶ne. Wiadomo natomiast, 偶e degradacji elastyny i innych bia艂ek macierzy mi臋dzykom贸rkowej 艣ciany aorty dokonuj膮 metaloproteazy i proteazy serynowe (55, 79, 82, 91), przy wsp贸艂udziale proteaz cysteinowych i proteaz aspartylowych (37).
W patologii t臋tniaka aorty znacz膮c膮 rol臋 odgrywaj膮 proteazy tkankowego oraz proteazy osoczowego uk艂adu krzepni臋cia i fibrynolizy. W powstawaniu, powi臋kszaniu i p臋kaniu t臋tniaka istotn膮 rol臋 odgrywa urokinazowy aktywator plazminogenu i plazmina 艣ciany aorty. Lokalna aktywacja p艂ytek i osoczowego uk艂adu krzepni臋cia doprowadza do powstania skrzepliny przy艣ciennej wype艂niaj膮cej 艣wiat艂o t臋tniaka.
U chorych z t臋tniakiem aorty wyst臋puje cz臋sto przewlek艂a, uog贸lniona, bezobjawowa aktywacja krzepni臋cia krwi. Rzadziej pojawia si臋 aktywacja objawowa w postaci zespo艂u rozsianego wykrzepiania wewn膮trznaczyniowego, ze skaz膮 krwotoczn膮 i niewydolno艣ci膮 wielonarz膮dow膮.
UDZIA艁 UROKINAZOWEGO AKTYWATORA PLAZMINOGENU I PLAZMINY W DEGRADACJI BIA艁EK STRUKTURALNYCH 艢CIANY T臉TNIAKA
Urokinazowy aktywator plazminogenu (uPA) syntetyzowany jest w postaci nieaktywnej, jako prourokinazowy aktywator plazminogenu (pro-uPA), w wielu rodzajach kom贸rek. Prekursorem plazminy jest plazminogen (Plg). Plazminogen jest syntetyzowany w hepatocytach i granulocytach kwasoch艂onnych, sk膮d przechodzi do krwi i do przestrzeni mi臋dzykom贸rkowych. Pro-uPA wychwytywany jest przez receptory prourokinazowego aktywatora plazminogenu (pro-uPA/R), a plazminogen przez receptory plazminogenu (Plg/R) zlokalizowane na powierzchni b艂on kom贸rkowych (3, 6). Powstaj膮ce w wyniku autoaktywacji 艣ladowe ilo艣ci plazminy dokonuj膮 aktywacji pro-uPA. Rozpoczyna to 艂a艅cuch reakcji aktywnych dalszych cz膮steczek Plg przez urokinaz臋 i aktywacji pro-uPA przez plazmin臋 (ryc. 1). Zwi膮zanie z receptorami znacznie zwi臋ksza szybko艣膰 aktywacji pro-uPA i plazminogenu. Receptory te wyst臋puj膮 na powierzchni tych samych kom贸rek, s膮siaduj膮 bezpo艣rednio ze sob膮 i spe艂niaj膮 rol臋 czynnik贸w zag臋szczaj膮cych (17). Zwi膮zane z receptorem urokinaza i plazmina s膮 mniej wra偶liwe na dzia艂anie inhibitor贸w od enzym贸w wolnych i zachowuj膮 aktywno艣膰 przez wiele godzin. Zachodz膮ce z czasem zmiany konformacyjne cz膮steczek uPA powoduj膮, 偶e do kompleksu uPA/R do艂膮cza si臋 inhibitor 1 aktywatora plazminogenu (PAI-1). Kompleks PAI-1/uPA/R wi膮偶e si臋 z bia艂kiem pokrewnym receptora lipoprotein (lipoprotein receptor-related protein, LRP) (3, 5, 18). Zwi膮zanie z LPR warunkuje internalizacj臋 kompleksu i przenoszenia go do lizosom贸w (10, 30, 56). W lizosomach uPA i PAI-1 jest degradowany i inaktywowany. Natomiast receptory uPA i LRP wracaj膮 na powierzchni臋 kom贸rki i bior膮 udzia艂 w kolejnym cyklu aktywacji pro-uPA i eliminacji nast臋pnego nieaktywnego kompleksu PAI-1/uPA/R (ryc. 2). Identycznym przemianom podlega kompleks PI/R (31, 46, 73). Zapocz膮tkowuje je 艂膮czenie si臋 tego kompleksu z a2-antyplazmin膮 (a2-API). Zachodz膮ce z udzia艂em LPR odtwarzanie receptora uPA i receptora Pl mo偶e zosta膰 wy艂膮czone przez bia艂ko towarzysz膮ce receptorowi (receptor associated protein, RAP) (18, 64, 71). LPR zwi膮zany z RAP nie wi膮偶e PAI-1/uPA/R i a2-API/PI/R. Doprowadza to do obni偶enia aktywno艣ci uPA i PI na powierzchni kom贸rki.
Plazmina degraduje bia艂ka macierzy przestrzeni mi臋dzykom贸rkowych: fibronektyn臋, laminin臋 i inne glikoproteiny. Zapocz膮tkowuje ponadto aktywacj臋 wielu prometaloproteaz (9, 21, 59, 68). W艣r贸d aktywowanych MMPs s膮 elastazy, kolagenazy, 偶elatynazy i stromelizyny (proteoglikanazy). Aktywno艣膰 MMPs jest regulowana przez tkankowe inhibitory metaloproteaz (tissue inhibitors metalloproteases, TIMPs).
Ryc. 1. Ci膮g艂a aktywacja prourokinazowego aktywatora plazminogenu (pro-uPA) do urokinazowego aktywatora plazminogenu (uPA) i plazminogenu (Plg) do plazminy (PI) zachodz膮ca na powierzchni kom贸rki.
pro-uPA/R receptor prourokinazowego (urokinazowego) aktywatora plazminogenu, Plg/R - receptor.
Ryc. 2. Udzia艂 receptor贸w zag臋szczaj膮cych (R) i receptora klaruj膮cego (LRP) w cyklu aktywacji prourokinazowego aktywatora plazminogenu (pro-uPA) i plazminogenu (Plg).
Obja艣nienia: ProuPA(uPA)/R - receptor prourokinazowego (urolinazowego aktywatora plazminogenu, Plg/R (PI/R) - receptor plazminogenu (plazminy), PAI - 1 - inhibitor 1 aktywatora plazminogenu, a2-API - alfa2-antyplazmina, PAI-1/uPA/R - kompleks inhibitor 1 aktywatora plazminogenu/urokinazowy aktywator plazminogenu/receptor, PAI-1/uPA - kompleks inhibitor 1 aktywatora plazminogenu/urokinazowy aktywator plazminogenu, a2-API/PI/R - kompleks alfa2-antyplazmina/plazmina/receptor, a2-API/PI - kompleks alfa2-antyplazmina/plazmina.
1 - aktywacja proenzym贸w, 2 - hamowanie enzym贸w, 3 - internalizacja kompleksu inhibitor-enzym-receptor, 4 - recyklizacja receptora, 5 - degradacja inhibitora i enzymu w lizosomach.
W 艣cianie t臋tniaka aorty wykazano zwi臋kszon膮 aktywno艣膰 urokinazowego aktywatora plazminogenu i zwi臋kszon膮 aktywno艣膰 plazminy w por贸wnaniu do 艣ciany aorty prawid艂owej (51, 75, 81). Szczeg贸lnie wysok膮 aktywno艣ci膮 tych proteaz odznaczaj膮 si臋 powstaj膮ce w 艣cianie t臋tniaka vasa vasorum (47, 49). R贸wnocze艣nie obserwowano obni偶enie aktywno艣ci PAI-1 (76, 85, 92). W 艣cianie t臋tniaka wykazano r贸wnie偶 zwi臋kszon膮 aktywno艣膰 wielu metaloproteaz i obni偶on膮 zawarto艣膰 ich inhibitor贸w (19, 30, 35, 69, 70, 89, 96). Wskazuje to na przesuni臋cie r贸wnowagi proteolityczno-antyproteolitycznej na korzy艣膰 plazminy i MMPs oraz ujawnienie si臋 ich aktywno艣ci. Degradacja bia艂ek strukturalnych przez plazmin臋 i metaloproteazy powoduje lokalne obni偶enie wytrzyma艂o艣ci mechanicznej 艣ciany t臋tnicy (ryc. 3).
Ryc. 3. Rola plazminy i metaloproteaz w degradacji bia艂ek strukturalnych aorty i w powstawaniu t臋tniaka.
Obja艣nienia: pro-MMP (MMP) - prometaloproteazy (metaloproteazy), TIMPs - tkankowe inhibitory metaloproteaz. Pro-uPA (uPA) prourokinazowy (urokinazowy) aktywator plazminogenu, PAI-1 - inhibitor 1 aktywatora plazminogenu, a2-API - alfa2-antyplazmina, a2-MG - alfa2-makroglobulina, proMMP/MMP - prometaloproteazy (metaloproteazy), TIMPs - tkankowe inhibitory metaloproteaz. Linia: ci膮g艂a - uwalnianie, aktywacja, degradacja; przerywana - hamowanie.
W celu zahamowania degradacji bia艂ek strukturalnych i zwolnienia powi臋kszania si臋 t臋tniaka podejmowane s膮 pr贸by podawania inhibitor贸w proteaz o r贸偶nym mechanizmie dzia艂ania i r贸偶nej specyficzno艣ci. Nale偶y do nich kwas e-aminokapronowy, kwas traneksamowy, traskolan, marimastat, deoksycyklina, kaptopryl i enalapryl (4, 13, 23, 34,90).
ZABURZENIA HEMOSTAZY U CHORYCH Z T臉TNIAKIEM AORTY
Aktywacja p艂ytek i czynnik贸w krzepni臋cia krwi u chorych z t臋tniakiem aorty mo偶e by膰 ograniczona do miejsca t臋tniakowego rozszerzenia aorty i zachodzi膰 na powierzchni uszkodzonych kom贸rek lub na powierzchni w艂贸kien kolagenowych (w fazie sta艂ej). Mo偶e tak偶e mie膰 charakter uog贸lniony, obejmowa膰 krew kr膮偶膮c膮 i dokonywa膰 si臋 w fazie p艂ynnej osocza. P艂ytki krwi wi膮偶膮 si臋, za po艣rednictwem czynnika von Willebranda, z kolagenem ods艂oni臋tej w stanach patologicznych warstwy pod艣r贸db艂onkowej. Prowadzi to do powstania zlepu p艂ytkowego. Aktywacja czynnik贸w krzepni臋cia w fazie sta艂ej, ze wzgl臋du na ich zag臋szczenie, bezpo艣rednie wzajemne pobli偶e i korzystny uk艂ad przestrzenny jest 104-105 razy szybsza ni偶 w osoczu. Zwi膮zane z powierzchni膮 kom贸rki lub w艂贸knami kolagenu czynniki s膮 ponadto niedost臋pne dla inhibitor贸w osoczowych. W fazie sta艂ej zachodz膮 cztery kluczowe etapy aktywacji krzepni臋cia krwi. Na powierzchni uszkodzonych kom贸rek tworzy si臋 kompleks TF-VII-Ca2+ warunkuj膮cy powstanie aktywnego czynnika VII. Szybkiej aktywacji czynnika XII i prekalikreiny sprzyja zwi膮zanie si臋 tych proenzym贸w i wielkocz膮steczkowego kininogenu z w艂贸knami kolagenu warstwy pod艣r贸db艂onkowej naczy艅 lub z powierzchni膮 aktywnych p艂ytek krwi. Na fosfolipidach powierzchni b艂on kom贸rkowych p艂ytek powstaje kompleks IXa-VIIIa-X-Ca2+, w kt贸rym aktywowany jest czynnik X. Z udzia艂em fosfolipid贸w b艂onowych tworzy si臋 tak偶e kompleks Xa-Va-II-Ca2+ warunkuj膮cy powstanie trombiny.
Lokalna i uog贸lniona aktywacja uk艂adu hemostatycznego wyst臋puj膮ca w przebiegu t臋tniaka aorty mo偶e przebiega膰 w spos贸b utajony lub manifestowa膰 si臋 objawami klinicznymi (tab. 1). W przypadku lokalnej utajonej aktywacji krzepni臋cia badania laboratoryjne krwi pobranej w miejscu odleg艂ym nie wykazuj膮 zmian lub wykazuj膮 jedynie niewielkie zmiany. W lokalnej objawowej nadkrzepliwo艣ci wyst臋puj膮cej bardzo cz臋sto w t臋tniaku aorty obserwuje si臋 zmiany koagulacyjne we krwi kr膮偶膮cej dotycz膮ce jedynie wczesnej fazy aktywacji krzepni臋cia krwi, takie jak pojawienie si臋 zwi臋kszonego st臋偶enia peptydu uwalnianego w czasie aktywacji czynnika IX i X oraz fragmentu 1+2 protrombiny. Nadkrzepliwo艣膰 uog贸lniona, utajona przebiega z obni偶eniem st臋偶enia antytrombiny III, zwi臋kszeniem st臋偶enia kompleks贸w trombina-antytrombina III (97) ale z niecharakterystycznymi objawami klinicznymi (83, 84). U 0,5-1,0% chorych z t臋tniakiem aorty wyst臋puje nadkrzepliwo艣膰 uog贸lniona objawowa okre艣lana jako rozsiane wykrzepianie wewn膮trznaczyniowe (disseminated intravascular coagulation, DIC) (1, 54, 56). Charakteryzuje si臋 ono powstaniem agregat贸w p艂ytkowych i z艂og贸w fibryny w mikrokr膮偶eniu z klinicznymi konsekwencjami tych zaburze艅.
Tabela 1. Podzia艂 nadkrzepliwo艣ci wyst臋puj膮cych w przebiegu t臋tniaka aorty.
NadkrzepliwoscUtajonaObjawowa
Lokalna zakrzepy przyscienne 
przejsciowedlugotrwale
zaburzenia koagulacyjne 
brak lub niewielkieniewielkie
objawy kliniczne 
brakobjawy zakrzepu tetniczego
Uog贸lniona mikrozakrzepy 
przejsciowedlugotrwale
wybroczyny 
nie wystepujawystepuja
zaburzenia koagulacyjne 
znacznecharakterystyczne dla DIC
objawy kliniczne 
niecharakterystycznewstrzas, niewydolnosc nerek
Ograniczenie aktywacji krzepni臋cia krwi do miejsca t臋tniakowego rozszerzenia aorty lub uog贸lnienie aktywacji krzepni臋cia zale偶y od wielu czynnik贸w: wielko艣ci powierzchni uszkodzenia 艣r贸db艂onka, do艂膮czenia si臋 zaka偶enia bakteryjnego, wirusowego lub grzybiczego oraz sprawno艣ci mechanizm贸w wyr贸wnawczych i systemu obronnego ustroju. Zaktywowane czynniki krzepni臋cia s膮 rozcie艅czane przez przep艂ywaj膮c膮 krew i inaktywowane przez inhibitory. Znaczn膮 rol臋 w zapobieganiu uog贸lnionemu krzepni臋ciu 艣r贸dnaczyniowemu spe艂nia uk艂ad fagocyt贸w jednoj膮drzastych w膮troby, 艣ledziony i p艂uc. Wychwytuj膮 one uszkodzone p艂ytki krwi, aktywne czynniki krzepni臋cia i monomery fibryny, kt贸re s膮 degradowane w lizosomach (74). Liczba lizosom贸w i aktywno艣膰 wyst臋puj膮cych w nich proteaz w czasie fagocytozy zwi臋ksza si臋. Po rozleg艂ych operacjach i urazach oraz w zaka偶eniach bakteryjnych nast臋puje wyczerpanie uk艂adu fagocyt贸w jednoj膮drzastych. Istotne znaczenie posiada stan funkcjonalny w膮troby, w kt贸rej syntetyzowane s膮 nie tylko czynniki krzepni臋cia rodziny protrombiny, ale tak偶e inhibitory krzepni臋cia: antytrombina III, kofaktor II heparyny oraz bia艂ko C i bia艂ko S.
Uszkodzony w miejscu rozszerzenia t臋tniakowego 艣r贸db艂onek traci w艂a艣ciwo艣ci antykoagulacyjne i nabywa w艂a艣ciwo艣ci prozakrzepowe. Ods艂oni臋ta warstwa pod艣r贸db艂onkowa wykazuje znaczn膮 aktywno艣膰 prokoagulacyjn膮. Decyduje o niej wysoka zawarto艣膰 czynnika tkankowego i bardzo niska zawarto艣膰 aktywator贸w plazminogenu oraz ods艂oni臋cie w艂贸kien kolagenu, kt贸re aktywuj膮 czynnik XII i stanowi膮 miejsce adhezji p艂ytek (25, 72). Istotne znaczenie w aktywacji krzepni臋cia posiada tak偶e zmiana kszta艂tu aorty i warunk贸w przep艂ywu krwi w obr臋bie rozszerzenia t臋tniakowego, na kt贸re sk艂ada si臋 zwolnienie pr膮du krwi, zawirowania i zalegania krwi oraz zmiana przep艂ywu laminarnego krwi w turbulentny (95). Aktywacji krzepni臋cia sprzyja wzrost lepko艣ci krwi.
W wi臋kszo艣ci przypadk贸w o powstaniu zakrzepu lub wyst膮pieniu krwawienia decyduj膮 zaburzenia r贸wnowagi stosunku aktywator贸w protrombiny i aktywator贸w plazminogenu do inhibitor贸w tych aktywator贸w oraz stosunku protrombiny i plazminogenu do inhibitor贸w trombiny i plazminy (ryc. 4). Istniej膮 jednak sytuacje kliniczne niemieszcz膮ce si臋 w przed艂o偶onym schemacie. U chorych z ostr膮 lub podostr膮 postaci膮 rozsianego wykrzepiania wewn膮trznaczyniowego obserwuje si臋 rozsiane skrzepliny w mikrokr膮偶eniu z r贸wnoczesn膮 skaz膮 krwotoczn膮 powsta艂膮 w wyniku zu偶ycia czynnik贸w krzepni臋cia.
Ryc. 4. Zakrzep lub krwotok jako konsekwencja zaburze艅 r贸wnowagi uk艂adu aktywacji protrombiny i plazminogenu.
PRZY艢CIENNA AKTYWACJA KRZEPNI臉CIA KRWI
W tworzeniu zakrzepu w naczyniach t臋tniczych g艂贸wn膮 rol臋 odgrywaj膮 p艂ytki krwi. Ze strony aorty miejsce kontaktu z p艂ytkami stanowi膮 pozbawione 艣r贸db艂onka rozszerzenia t臋tniakowe i zmiany mia偶d偶ycowe. W warunkach szybkiego przep艂ywu krwi w t臋tnicach i wysokiego napi臋cia 艣cinaj膮cego ulegaj膮 ods艂oni臋ciu receptory b艂onowe p艂ytek warunkuj膮ce ich adhezj臋 (77, 78). Stanowi je kompleks glikoprotein Ib-V-IX wi膮偶膮cy czynnik von Willebranda, kt贸ry po艣redniczy w adhezji p艂ytek do w艂贸kien kolagenu. Zainicjowane r贸wnocze艣nie zmiany cytoszkieletu p艂ytki powoduj膮 uwalnianie do 艣rodowiska ich zawarto艣ci, w tym ADP i tromboksanu A2. Zwi膮zki te ods艂aniaj膮 receptory IIb-IIIa uczestnicz膮ce w agregacji p艂ytek. W tym samym czasie nast臋puje aktywacja zewn膮trzpochodnego i wewn膮trzpochodnego uk艂adu krzepni臋cia krwi oraz przyspieszenie aktywacji czynnika IX przez aktywny czynnik VII (20). Powstaj膮ce w艂贸kna fibryny umacniaj膮 czop p艂ytkowy. Zwi膮zana z fibryn膮 trombina jest niewra偶liwa na dzia艂anie AT-III. Trombina jest silnym czynnikiem agreguj膮cym. Enzym ten ods艂ania fosfolipidy na powierzchni p艂ytek oraz aktywuje czynnik V i czynnik VIII. Nieco p贸藕niej dochodzi do uwolnienia tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) i aktywacji fibrynolizy. Dzi臋ki temu powstaj膮ca plazmina dzia艂a na utworzon膮 ju偶 fibryn臋 (ryc. 5).
Ryc. 5. Powstawanie i rozpad skrzepliny przy艣ciennej wype艂niaj膮cej 艣wiat艂o t臋tniaka.
Obja艣nienia: AT-III - antytrombina III, a2-API - alfa2-antyplazmina, FL - fosfolipidy p艂ytek krwi, PAI-1 - inhibitor 1 aktywatora plazminogenu, TF - czynnik tkankowy, t-PA - tkankowy aktywator plazminogenu.
W wyniku lokalnej aktywacji krzepni臋cia krwi t臋tniak aorty wype艂nia z regu艂y skrzeplina przy艣cienna (86). Jej obecno艣膰 mo偶na potwierdzi膰 艣ledz膮c gromadzenie si臋 znakowanych 111In-p艂ytek (53) lub znakowanego 125I-fibrynogenu (22). Jak wynika z tabeli 2 skrzeplina przy艣cienna wykazuje znaczn膮 aktywno艣膰 czynnika tkankowego i znaczn膮 aktywno艣膰 antyheparynow膮. S膮 one wy偶sze ni偶 w skrzepie krwi. Skrzeplina nie wykazuje natomiast aktywno艣ci antytrombinowej. Skrzeplina przy艣cienna wykazuje tak偶e znacznie wy偶sz膮 aktywno艣膰 aktywator贸w plazminogenu ni偶 skrzep krwi i zawiera oko艂o pi臋ciokrotnie wi臋cej plazminogenu. Skrzeplina przy艣cienna nie zawiera natomiast antyplazmin. Brak antytrombin i antyplazmin w skrzeplinie przy艣ciennej mo偶e by膰 spowodowany inaktywacj膮 tych inhibitor贸w przez leukocytarn膮 elastaz臋 (16, 27, 52). Enzym ten inaktywuje tak偶e inhibitory aktywator贸w plazminogenu (93). Wysoka aktywno艣膰 czynnika tkankowego i czynnik贸w neutralizuj膮cych antykoagulacyjne dzia艂anie heparyny oraz brak substancji dzia艂aj膮cych antytrombinowo sprzyja powi臋kszaniu si臋 skrzepliny przy艣ciennej wype艂niaj膮cej 艣wiat艂o t臋tniaka. Narastanie skrzepliny ogranicza jednak wysoka aktywno艣膰 aktywator贸w plazminogenu, znaczna zawarto艣膰 plazminogenu i brak antyplazmin. Dzi臋ki r贸wnowadze koagulacyjno-fibrynolitycznej skrzeplina wype艂niaj膮ca rozszerzenie t臋tniakowe nie powi臋ksza si臋 nadmiernie, nie zmniejsza przep艂ywu krwi i nie doprowadza do niedro偶no艣ci aorty. Po wype艂nieniu poszerzenia t臋tniakowego powierzchnia skrzepliny kontaktuje si臋 z szybkim pr膮dem krwi, a powstaj膮ce na jej powierzchni aktywne czynniki krzepni臋cia i monomery fibryny s膮 rozcie艅czane i inaktywowane przez inhibitory osoczowe.
Tabela 2. Aktywno艣膰 sk艂adnik贸w uk艂adu krzepni臋cia i fibrynolizy skrzepliny przy艣ciennej t臋tniaka aorty i obkurczonego skrzepu krwi (38), z uzupe艂nieniem.
AktywnoscSkrzep krwiSkrzeplina przyscienna tetniaka
Czynnik tkankowy, s89,0 ? 10,229,0 ? 7,4*
Aktywnosc antytrombinowa, s15,0 ? 0,116,0 ? 1,1
Aktywnosc antyheparynowa, s24,8 ? 1,716,2 ? 1,6*
Aktywatory plazminogenu, j/ml**122,0 ? 19,2160,1 ? 32,5*
Plazminogen, Tyr, nmol/ml50,7 ? 3,2256,1 ? 45,9*
Antyplazminy, j/ml***8,9 ? 0,30,0
R贸偶nica istotna statystycznie:
*** p < 0,05.
*** 1 jednostk臋 aktywno艣ci aktywator贸w plazminogenu stanowi skr贸cenie czasu fibrynolizy o 1 minut臋 w por贸wnaniu do kontroli.
*** 1 jednostk臋 aktywno艣ci antyplazminy stanowi r贸偶nica ilo艣ci nmol/ml uwolnionej tyrozyny w pr贸bie kontrolnej i badanej.
Skrzeplina przy艣cienna obni偶a dzia艂anie si艂 hemodynamicznych na 艣cian臋 t臋tniaka oraz poprawia warunki przep艂ywu krwi przez rozszerzenie t臋tniakowe i mo偶e w ten spos贸b zwalnia膰 jego powi臋kszanie (65). Pogarsza jedynie od偶ywianie 艣ciany t臋tniaka, a odrywanie si臋 fragment贸w skrzepliny mo偶e doprowadzi膰 do zator贸w t臋tnic obwodowych (3).
UOG脫LNIONA AKTYWACJA KRZEPNI臉CIA KRWI
Wyst臋puj膮cy w warstwie pod艣r贸b艂onkowej i w skrzeplinie przy艣ciennej t臋tniaka czynnik tkankowy oddzia艂ywuje na osoczowe czynniki krzepni臋cia krwi kr膮偶膮cej jedynie w stopniu ograniczonym. Dlatego w niepowik艂anych t臋tniakach mo偶e dochodzi膰 do uog贸lnionych zaburze艅 uk艂adu hemostatycznego uchwytnych jedynie w badaniach laboratoryjnych, ale nie manifestuj膮cych si臋 objawami klinicznymi (11, 33, 50). Jak wynika z tabeli 3 u chorych z t臋tniakiem aorty brzusznej wyst臋puje istotne statystycznie obni偶enie liczby p艂ytek krwi, znaczne zwi臋kszenie st臋偶enia b-tromboglobuliny, zwi臋kszenie st臋偶enia fragmentu protrombiny 1+2, statystycznie znamienne zwi臋kszenie st臋偶enia kompleksu TAT i zwi臋kszenie st臋偶enia fibrynopeptydu A oraz nieznaczne wyd艂u偶enie czasu kaolinowo-kefalinowego i nieznaczny wzrost st臋偶enia fibrynogenu. Dochodzi jednocze艣nie do istotnego statystycznie zwi臋kszenia aktywno艣ci i st臋偶enia tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) oraz obni偶enia aktywno艣ci inhibitora 1 tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI-1) przy r贸wnoczesnym zwi臋kszeniu st臋偶enia tego inhibitora wyst臋puj膮cego w kompleksie z aktywatorem. Zmiany te 艣wiadcz膮 o aktywacji uk艂adu fibrynolitycznego krwi a ich potwierdzeniem jest zwi臋kszenie st臋偶enia produkt贸w degradacji fibryny (FDP) i st臋偶enia D-dimer贸w fibryny.
Tabela 3. Uk艂ad hemostatyczny osocza krwi chorych z t臋tniakiem aorty brzusznej (8, 36, 94).
SkladnikZdrowiTetniak aorty brzusznej
Plytki krwi, x 104/ml23,7 ? 5,419,6 ? 6,1*
b-tromboglobulina, j/ml10 -40219,0 ? 22,0*
Czas kaolinowo-kefalinowy, s25-4536,9 ? 10,2
Fragment protrombiny 1+2, nM/l0,5-11,12,4 ? 1,1*
Kompleks TAT, ng/ml3,8 ? 2,217,4 ? 13,6**
Fibrynogen, mg/dl298,0 ? 63,0326,0 ? 77,0
Fibrynopeptyd A, ng/ml<3,018,3 ? 13,9**
tPA, j/ml0,6 ? 0,22,3 ? 0,6*
tPA, ng/ml8,7 ? 0,711,2 ? 3,2*
PAI-1, j/ml19,4 ? 2,411,6 ? 4,2*
PAI-1, ng/ml20,7 ? 2,334,7 ? 12,3*
FDP, mg/ml3,6 ? 2,011,6 ? 12,0**
D-dimer, mg/ml1,0 ? 1,27,7 ? 6,7**
R贸偶nica istotna statystycznie: * p < 0,005, ** p < 0,001.
Aktywacja p艂ytek krwi i osoczowych czynnik贸w krzepni臋cia jest bardzo cz臋stym powik艂aniem po operacjach t臋tniak贸w (2, 66, 67). Wyzwala j膮 g艂贸wnie za艂o偶enie zacisk贸w na aort臋 na czas operacji. W tabeli 4 przedstawiono wyniki oceny st臋偶enia czynnik贸w krzepni臋cia u chorych z t臋tniakiem aorty piersiowej i t臋tniakiem aorty brzusznej przed operacj膮, po 30 minutach od zakleszczenia aorty i w 45 minut po zako艅czeniu operacji. St臋偶enie czynnika VIII, IX i XI jest u tych chorych podwy偶szone. Zakleszczenie aorty powoduje obni偶enie st臋偶enia oznaczanych czynnik贸w. Nasilenie zmian jest jednak znacznie zr贸偶nicowane w zale偶no艣ci od miejsca zakleszczenia aorty. Obni偶enie st臋偶enia czynnika II, V, VII, VIII, IX, X, XI i XII jest znacznie wi臋ksze po zakleszczeniu aorty powy偶ej odej艣cia pnia trzewnego ni偶 po zakleszczeniu poni偶ej odej艣cia t臋tnic nerkowych. Po zakleszczeniu aorty powy偶ej odej艣cia pnia trzewnego jest tak偶e znacznie wy偶sze st臋偶enie fragmentu 1+2 protrombiny i D-dimeru ni偶 u chorych po zakleszczeniu aorty poni偶ej t臋tnic nerkowych. Ju偶 w 45 minut po zako艅czeniu operacji st臋偶enia czynnik贸w krzepni臋cia wykazuje wyra藕n膮 tendencj臋 do normalizacji. R贸偶nice w nasileniu zaburze艅 uk艂adu krzepni臋cia zale偶ne od miejsca zakleszczenia aorty opisywali tak偶e inni autorzy (26, 42, 48). Zwolnienie zacisku za艂o偶onego na aort臋 z r贸wnoczesnym wy艂膮czeniem kr膮偶enia w膮trobowego u zwierz膮t do艣wiadczalnych powoduje zakrzepy p艂ucne, wstrz膮s i 艣mier膰 zwierz膮t (12, 57). Zapobiega temu podanie heparyny lub wykonanie zespolenia 偶y艂y g艂贸wnej dolnej z 偶y艂膮 wrotn膮 (60). Skierowanie pr膮du krwi do w膮troby powoduje wychwyt uwalnianych z niedotlenionych tkanek czynnik贸w wywo艂uj膮cych krzepni臋cie 艣r贸dnaczyniowe. Aktywacja p艂ytek krwi i osoczowych czynnik贸w krzepni臋cia mo偶e tak偶e zachodzi膰 w kontakcie z powierzchni膮 syntetycznej protezy naczyniowej wszytej do aorty w miejscu usuni臋cia t臋tniaka (43, 44, 63).
Tabela 4. Uk艂ad hemostatyczny chorych operowanych z powodu t臋tniaka aorty piersiowej (TAP) i t臋tniaka aorty brzusznej (TAB) (39).
CzynnikTetniakPrzed operacja30 minut po zakleszczeniu aorty45 minut po operacji
II, % TAP915472
TAB968576
V, % TAP954143
TAB1058575
VII, %TAP1065472
TAB1047274
VIII, % TAP196109187
TAB185174196
IX, % TAP15774115
TAB15487117
X, % TAP915070
TAB1048374
XI, % TAP13061103
TAB13310298
XII, % TAP1135785
TAB1077474
Fragment 1+2, nmol/ml TAPn. o.6,84,5
TABn. o.4,32,4
D-dimer, mg/mol TAPn.o.5,62,8
TABn.o.1,81,3
* zakleszczenie: TAP - powy偶ej pnia trzewnego, TAB - poni偶ej t臋tnic nerkowych.
Najcz臋stsz膮 przyczyn膮 wyst膮pienia zespo艂u DIC u chorych z t臋tniakiem jest powstanie krwiaka 艣r贸d艣ciennego oraz nag艂e i znaczne powi臋kszenie si臋 t臋tniaka (24, 29, 32, 58, 61, 80). Krwiak 艣r贸d艣cienny powstaje w wyniku przerwania ci膮g艂o艣ci warstwy 艣rodkowej aorty lub p臋kni臋cia naczy艅 od偶ywczych. Dochodzi w贸wczas do kontaktowania si臋 krwi z trombogenn膮 powierzchni膮 i przechodzenia czynnika tkankowego do krwi. Nag艂e i znaczne powi臋kszenie si臋 t臋tniaka powoduje rozleg艂e uszkodzenie 艣r贸db艂onka, g艂臋bszych warstw aorty i okolicznych tkanek, z kt贸rych uwalniany jest czynnik tkankowy do kr膮偶enia. Wewn膮trznaczyniowe krzepni臋cie mo偶e tak偶e wyzwala膰 zaka偶enie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze 艣ciany t臋tniaka lub skrzepliny przy艣ciennej (40). Nast臋puje w贸wczas gwa艂towna aktywacja p艂ytek krwi i osoczowych czynnik贸w krzepni臋cia. Wyzwala to wt贸rn膮 aktywacj臋 uk艂adu fibrynolitycznego, uk艂adu kininotw贸rczego i uk艂adu dope艂niacza, z klinicznymi konsekwencjami tych proces贸w (ryc. 6).
Ryc. 6. Nast臋pstwa rozsianego krzepni臋cia 艣r贸dnaczyniowego.
Objawy DIC dzieli si臋 na dwie grupy. Pierwsz膮 z nich stanowi膮 objawy skazy krwotocznej wynikaj膮ce z niedoboru p艂ytek i niedoboru czynnik贸w krzepni臋cia oraz wt贸rnie uczynnionej fibrynolizy. Powoduje to krwawienie z b艂on 艣luzowych, wybroczyny sk贸rne, przed艂u偶aj膮ce si臋 krwawienie z ran operacyjnych i miejsc wk艂u膰 do 偶y艂. Grup臋 drug膮 stanowi膮 objawy wynikaj膮ce z uszkodzenia narz膮d贸w spowodowanego uniedro偶nieniem naczy艅 mikrozakrzepami, manifestuj膮ce si臋 niewydolno艣ci膮 kr膮偶enia obwodowego, nerek i p艂uc oraz kwasic膮 i wstrz膮sem.
Na rozpoczynanie si臋 zespo艂u DIC wskazuje zwi臋kszenie st臋偶enia peptydu od艂膮czanego w czasie aktywacji czynnika XI, czynnika IX i czynnika X oraz fragmentu 1+2 protrombiny. Stan taki jest w praktyce trudny do uchwycenia, ze wzgl臋du na 艂a艅cuchowy charakter proces贸w aktywacji krzepni臋cia krwi. W kr贸tkim czasie dochodzi do pojawienia si臋 trombiny i do aktywacji p艂ytek. Liczba p艂ytek obni偶a si臋, czas krwawienia jest przed艂u偶ony, aktywno艣膰 czynnika p艂ytkowego 4 i b-tromboglobuliny zwi臋ksza si臋. Zwi臋ksza si臋 tak偶e st臋偶enie fragmentu 1+2 protrombiny, a czas protrombinowy i czas kefalinowo-kaolinowy jest przed艂u偶ony. Powstaj膮ca trombina jest wi膮zana przez antytrombin臋 III. Powoduje to obni偶enie aktywno艣ci antytrombiny i zwi臋kszenie st臋偶enia kompleksu trombina-antytrombina (TAT). Niedob贸r AT III nasila trombinogenez臋 i pog艂臋bia objawy DIC. Skutkiem dzia艂ania trombiny na fibrynogen jest wzrost st臋偶enia fibrynopeptydu A, fibrynopeptydu B, rozpuszczalnych kompleks贸w monomer贸w fibryny (RKMF) i obni偶enie st臋偶enia fibrynogenu. Uwalnianie z uszkodzonej 艣ciany naczynia tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) powoduje kr贸tkotrwa艂膮 aktywacj臋 fibrynolizy. Doprowadza to do obni偶enia st臋偶enia plazminogenu. Aktywna plazmina jest wi膮zana przez a2-API. Skutkiem tego jest obni偶enie st臋偶enia a2-API i zwi臋kszenie st臋偶enia kompleksu plazmina-antyplazmina (PAP). Zwi臋ksza si臋 tak偶e st臋偶enie peptyd贸w odszczepianych przez plazmin臋 od fibrynogenu (peptyd BB 1-42) i fibryny (peptyd BB 15-42, D-dimer) oraz produkt贸w degradacji fibrynogenu i fibryny (FDP). Po kilkudziesi臋ciu minutach trwania DIC nast臋puje uwalnianie do krwi PAI-1. Powoduje to zahamowanie fibrynolizy i odk艂adanie z艂og贸w fibryny w mikrokr膮偶eniu.
UWAGI O DIAGNOSTYCE, ZAPOBIEGANIU I LECZENIU ZESPO艁U DIC
Zaburzenia hemostazy w zespole DIC s膮 procesem dynamicznym, narastaj膮cym w czasie, z wt贸rnym uczynnianiem, a nast臋pnie zahamowaniem fibrynolizy (7, 15, 97, 98). Wyniki wykonanych jednorazowo test贸w oceniaj膮cych hemostaz臋 daj膮 wgl膮d jedynie w aktualny stan zaburze艅, nie pozwalaj膮 jednak okre艣li膰 ich dynamiki. Konieczne jest wielokrotne, w odst臋pach czasowych zale偶nych od intensywno艣ci objaw贸w skazy krwotocznej, wykonanie test贸w wymienionych w tabeli 5. Pomocnym w diagnostyce zespo艂u DIC jest pojawienie si臋 w barwionym rozmazie krwi rozpad艂ych erytrocyt贸w zwanych schistocytami (56).
Zapobieganie wyst膮pieniu zespo艂u DIC sprowadza si臋 do podania heparyny (62). Spo艣r贸d lek贸w dzia艂aj膮cych antyagregacyjnie wymieniany jest kwas acetylosalicylowy i dipirydamol. Leczenie rozwini臋tego zespo艂u DIC polega na likwidacji przyczyny wywo艂uj膮cej, zahamowaniu aktywacji krzepni臋cia i post臋powaniu substytucyjnym (10, 14, 28, 45, 99). Likwidacj臋 przyczyny wyst膮pienia DIC stanowi chirurgiczne usuni臋cie t臋tniaka, krwiaka 艣r贸d艣ciennego oraz chirurgiczna lub za pomoc膮 antybiotyk贸w likwidacja ogniska zaka偶enia. Zatrzymanie ci膮gu proces贸w aktywacji p艂ytek i aktywacji czynnik贸w krzepni臋cia w rozwini臋tym zespole DIC jest niezwykle trudne. 艢miertelno艣膰 chorych z t臋tniakiem aorty, u kt贸rych wyst膮pi艂 zesp贸艂 DIC waha si臋 wed艂ug r贸偶nych autor贸w od 40 do 80%. Stosowanie heparyny niefrakcjonowanej w rozwini臋tym zespole DIC budzi kontrowersje i wed艂ug wielu autor贸w jest przeciwwskazane (100). Skuteczno艣膰 heparyny zale偶y od utrzymania fizjologicznego poziomu AT III. Leczenie rozpoczyna si臋 od ma艂ych dawek heparyny, wynosz膮cych 500 j/h w ci膮g艂ym wlewie do偶ylnym. Je偶eli po 2-3 h zwi臋kszy si臋 liczba p艂ytek i st臋偶enie fibrynogenu, kontynuuje si臋 leczenie w podanej dawce w ci膮gu nast臋pnych godzin. Je偶eli nie nast膮pi normalizacja liczby p艂ytek i st臋偶enia fibrynogenu, nie nasilaj膮 si臋 krwawienia, dawk臋 heparyny zwi臋ksza si臋 do 1000 j/h i podtrzymuje j膮 w ci膮gu 3-5 dni. Je偶eli w czasie stosowania heparyny nasilaj膮 si臋 krwawienia nale偶y j膮 odstawi膰. W znacznej cz臋艣ci przypadk贸w ostrego zespo艂u DIC podanie heparyny nasila skaz臋 krwotoczn膮. Heparyna jest neutralizowana przez czynnik p艂ytkowy 4 uwalniany z p艂ytek w zespole DIC w du偶ych ilo艣ciach. Tworz膮ce si臋 kompleksy heparyny z czynnikiem p艂ytkowym 4 mog膮 powodowa膰 powstanie przeciwcia艂, a te doprowadzaj膮 do ma艂op艂ytkowo艣ci. Wymienionych niepo偶膮danych w艂a艣ciwo艣ci nie posiadaj膮 heparyny drobnocz膮steczkowe. Stosuje si臋 je podsk贸rnie co 12 h w ci膮gu 5-6 dni w dawkach zale偶nych od u偶ytego preparatu i masy cia艂a chorego: Clexane – 150 j anty-Xa (1 mg)/1 kg m.c.; Fraxiparine 900 j anty-Xa (0,1 ml)/10 kg m.c.; Fragmin – 100 j anty-Xa//1 kg m.c. Dla zahamowania wewn膮trznaczyniowego wykrzepiania w ostrym zespole DIC bardziej wskazane jest podanie bezpo艣rednich inhibitor贸w trombiny, dzia艂aj膮cych niezale偶nie od antytrombiny III, kt贸re nie s膮 inaktywowane przez czynnik p艂ytkowy 4 (88, 97, 99). Nale偶y do nich hirudyna, rekombinowana hirudyna, hirulog i argatroban. Leki te s膮 jednak przeciwwskazane w przypadku krwiaka 艣r贸d艣ciennego i p臋kni臋cia t臋tniaka. Umiarkowana aktywacja fibrynolizy w przebiegu DIC jest procesem wyr贸wnawczym i ma na celu likwidacj臋 z艂og贸w fibryny w mikrokr膮偶eniu. Podanie lek贸w antyfibrynolitycznych jest w tych przypadkach przeciwwskazane. Do nadmiernej aktywacji fibrynolizy dochodzi jedynie w 3-5% przypadk贸w zespo艂u DIC. Manifestuje si臋 ona obni偶eniem poziomu plazminogenu i a2-API. Powstaj膮ca plazmina trawi fibrynogen i fibryn臋 oraz czynnik V i VIII. Produkty plazminowej degradacji fibrynogenu i fibryny dzia艂aj膮 antykoagulacyjnie. Stan taki stanowi wskazanie do stosowania kwasu e-aminokapronowego, kwasu traneksamowego lub trasylolu. Leczenie substytucyjne w zespole DIC polega na podaniu 艣wie偶ego osocza, krioprecypitatu, koncentratu p艂ytek lub preparatu antytrombiny III w ilo艣ci zapewniaj膮cej prawid艂ow膮 hemostaz臋 (87).
Ryc. 6. Nast臋pstwa rozsianego krzepni臋cia 艣r贸dnaczyniowego.
Tabela 5. U偶yteczno艣膰 test贸w laboratoryjnych w zespole DIC wyszczeg贸lnionych wg znaczenia malej膮cego wg (10), z uzupe艂nieniami.
TestZmiana w DIC*
D-dimer
AT-III
Kompleks TAT
Fibrynopeptyd A (FPA)
Czynnik plytkowy 4 (PF 4)
b-tromboglobulina (b-TG)
Produkty degradacji fibrynogenu i fibryny (FDP)
Liczba plytek
Rozpuszczalne kompleksy monomer贸w fibryny (RKMF)
Czas trombinowy (TT)
Czas reptilazowy (RT)
Fibrynogen
Czas protrombinowy (PT)
Czas kaolinowo-kefalinowy
*: - st臋偶enie zwi臋kszone, czas wyd艂u偶ony; - st臋偶enie obni偶one, liczba obni偶ona
Pi艣miennictwo
1. Aboulafia D.M., Aboulafia E.D.: Ann. Vasc. Surg. 1996, 10:396.
2. Adam D.J. et al.: J. Vasc. Surg. 1999, 30:641.
3. Adolph R. et al.: J. Vasc. Surg. 1997, 25:916.
4. Allaire E. et al.: Circulation,1998, 98:249.
5. Andreasen P. et al.: FEBS Lett. 1994, 338:239.
6. Agraves K. et al.: J. Biol. Chem. 1995, 270:26550.
7. Baglin T.: Brit. Med. J.,1996, 312:683.
8. Balduini C.L. et al.: Haematologica 1997, 82:581.
9. Baramova E.M. et al.: FEBS Lett. 1997, 405:157.
10. Bick R.L., Kunkel L.A.: Int. J. Haematol. 1992, 55:1.
11. Booth N.A. et al.: Clin. Lab. Haematol. 1984, 64:123.
12. Bowald S., Gerdin B.: Acta Chir. Scand. 1980, 146:351.
13. Boyle J. et al.: J. Vasc. Surg. 1998, 27:354.
14. Bradbury A.W. et al.: J. Vasc. Surg. 1995, 21:481.
15. Brothers T.E. et al.: J. Inveset. Surg. 1993, 6:527.
16. Brower M.S., Harpel P.C.: J. Biol. Chem. 1982, 257:9849.
17. Bu G. et al.: Blood 1994, 83:3427.
18. Bu G. et al.: Proc. Nat. Acad. Sci. 1992, 89:7427.
19. Busuttil R.W., Abou-Zamzam A.M., Machleder H.I.: Arch. Surg. 1980, 115:1373.
20. Camerer E. et al.: Thrombos. Res. 1996, 81:1.
21. Carmeliet P. et al.: Nat. Genet. 1997, 17:439.
22. Cate J.W. et al.: Am. J. Med. 1975, 59:171.
23. Cawston T.E.: Pharmacol. Ther. 1996, 70:163.
24. Chauvet V. et al.: Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1991, 10:164.
25. Cocheri S., Astrup T.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1961, 108:369.
26. Cohen J.R. et al.: Ann. Vasc. Surg. 1987, 1:552.
27. Cohen J.R. et al.: Am. J. Surg. 1990, 56:665.
28. Coto H. et al.: J. Cardiovasc. Surg. 1985, 26:280.
29. Davies M.J. et al.: Br. J. Surg. 1993, 80:974.
30. Dobrin P.B. et al.: Arch. Surg. 1984, 119:405.
31. Felez J.: Fibrinolysis Proteolysis 1998, 12:183.
32. Fisher D.F. et al.: Arch. Surg. 1993, 118:1252.
33. Fouser L.S. et al.: Am. J. Clin. Pathol. 1980, 74:701.
34. Franklin I.J. et al.: Br. J. Surg. 1999, 86:771.
35. Freestone T. et al.: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995, 15:1145.
36. Gaciong Z. et al.: Acta Angiol. 1998, 4, supl. 1:16.
37. Gacko M., G艂owi艅ski S.: Clin. Chem. Lab. Med. 1998, 36:449.
38. Gacko M. et al.: Ann. Acad. Med. Bialost. 1999, 44:102.
39. Gertler J.P. et al.: J. Vasc. Surg. 1996, 24:936.
40. Getaz E.P., Louw J.H.: Postgrad Med. J. 1977, 53:668.
41. Gloviczki P.: J. Vasc. Surg. 1990, 11:19.
42. Glowi艅ski S. et al.: Ann. Acad. Med. Bialost. 1995, 40:156.
43. G艂owi艅ski S. et al.: Polimery Med. 1992, 22:31.
44. G艂owinski S. et al.: Polimery Med. 1992, 22:17.
45. Goto H. et al.: J. Vasc. Surg. 1985, 26:280.
46. Hajjar K.: Thrombos. Haemostas. 1995, 74:294.
47. Herron G.S. et al.: Arteriosclerosis Thromb. Vasc. Biol. 1991, 11:1667.
48. Holmberg A. et al.: Thrombos. Res. 1999, 96:99.
49. Holmes D.R. et al.: J. Vasc. Surg. 1995, 21:761.
50. Ikeda U., Shimada K.: Amer. J. Surg. 1999, 177:527.
51. Jean-Claude J. et al.: Surgery 1994, 116:472.
52. Jordan R.E. et al.: J. Biol. Chem. 1989, 264:10493.
53. Kanda T. et al.: Angiology 1993, 44:420.
54. Kazmers A. et al.: J. Vasc. Surg. 1996, 23:191.
55. Lee A.J. et al.: Blood Coagulat. Fibynol. 1996, 6:695.
56. Levi M., Cate H.T.: New Engl. J. Med. 1999, 341:586.
57. Lim R.C. et al.: Surg. Forum. 1967, 18:25.
58. Malanowicz W., Skar偶y艅ska M.: Pol. Arch. Med. Wewn. 1975, 54:543.
59. Mazzieri R. et al.: EMBO J. 1997, 16:2319.
60. Mc Kay D.G.W.: Thrombos. Diathes. Haemorrhag. 1969, supl., 26:67.
61. Meissner M.H. et al.: Vasc. Surg. 1997, 31:727.
162. Micallef-Eynaud P.D., Ludlam C.A.: Blood Coagulat. Fibrinol. 1991, 2:477.
163. Milne A.A. et al.: Eur. J. Vascular. Surg. 1994, 8:622.
164. Moestrup S.K., Gliemann J.: Biol. Chem. 1991, 266:14011.
165. Mower W.R. et al.: J. Vasc. Surg. 1997, 26:602.
166. Mulcare R.J. et al.: Surg. Gynecol. Obstet. 1976, 143:730.
167. Mulcare R.J. et al.: Ann. Surg. 1974, 180:343.
168. Murphy G.S. et al.; Ann. NY Acad. Sci. 1992, 667:1.
169. Newman K.M. et al.: J. Vasc. Surg. 1994, 20:814.
170. Newman K.M. et al.: Atheroscler. Thrombos. 1994, 14:1315.
171. Nielsen M.S. et al.: J. Biol. Chem. 1995, 270:23713.
172. Omoyama K., Takeda K.: Thrombos. Diathes. Haemorrhag. 1969, 21:1.
173. Plow E.F. et al.: Thrombos. Haemostas. 1991, 66:32.
174. Prose P.H.: Am. J. Pathol. 1965, 47:403.
175. Reilly J.M.: Ann. NY Acad. Sci. 1996, 800:151.
176. Reilly J.M., Sicard G.A., Lucore C.L.: J. Vasc. Surg. 1994, 19:865.
177. Roth G.J.: w: Molecular basis of thrombosis and haemostasis, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, 561.
178. Ruggeri Z.M.: Thrombos. Haemostas. 1993, 70:119.
179. Sakai N. et al.: Neurosurgery 1999, 45:34.
180. Satta J. et al.: J. Vasc. Surg. 1996, 737.
181. Schneiderman J. et al.: Am. J. Pathol. 1998, 152:703.
182. Schneiderman J. et al.: J. Clin. Invest. 1995, 96:639.
183. Schnetzer G.W., Penner J.A.: South Med. J. 1973, 66:264.
184. Siebert W.T., Natelson E.A.: Arch. Surg. 1976, 11:539.
185. Shireman P.K. et al.: J. Vasc. Surg. 1997, 25:157.
186. Stehbens W.E.: Thrombos. Haemostas. 1997, 78:952.
187. Su艂ek K.: Acta Haematol. Pol. 1997, 28, suppl. 2:148.
188. Szczawi艅ski W. i wsp.: Lek. Wojsk. 1999, 3-4:213.
189. Thompson R.W. et al.: J. Clin. Invest. 1995, 96:318.
190. Threharne G.D. et al.: Br. J. Surg. 1999, 86:1053.
191. Tilson M.D., Newman K.M.: w: Aneurysms. New Findings and Treatments, red. J.S.T. Yao, W.H. Pearse. C.T.: Apleeton and Lange Norwalk, 1994, 3.
192. Tromholt N. et al.: Eur. J. Vasc. Surg. 1993, 7:675.
193. Urano T. et al.: Pol. J. Pharmacol. 1996, 48:209.
194. Yamazumi K. et al.: Am. J. Surg. 1998, 175:297.
195. Yu S.C.M., Zhao J.B.: Med. Eng. Phys. 1999, 21:133.
196. Zarins C.K. et al.: J. Vasc. Surg. 1986, 3:238.
197. Zawilska K.: Acta Haematol. Pol. 1994, 25, suppl. 2:27.
198. Zawilska K.: Acta Haematol. Pol. 1995, 26:33.
199. Zawilska K.: Nowiny Lek. 1992, 4:14.
100. Zawilska K.: Acta Haematol. Pol. 1999, 30, suppl. 1:203.
Post阷y Nauk Medycznych 2/2001
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych