Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Postępy Nauk Medycznych » 2/2001 » Tkankowy i osoczowy układ hemostatyczny w tętniaku aorty
- reklama -
Ski Spa - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2001, s. 30-38
Marek Gacko

Tkankowy i osoczowy układ hemostatyczny w tętniaku aorty

Tissue and plasmatic haemostatic system in aortic aneurysm
Klinika Chirurgii Naczyń i Transplantacji Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Stanisław Głowiński
Streszczenie
W ścianie tętniaka aorty występuje urokinazowy aktywator plazminogenu, plazminogen i plazmina. Plazmina aktywuje prometaloproteazy. Degradacja białek strukturalnych przez plazminę i metaloproteazy przyczynia się do powiększania tętniaka. Lokalna aktywacja płytek krwi i osoczowych czynników krzepnięcia w poszerzeniu tętniakowym aorty prowadzi do powstania skrzepliny przyściennej. Gwałtowne i znaczne powiększenie tętniaka oraz zakażenie ściany tętniaka lub skrzepliny przyściennej może doprowadzić do uogólnionej aktywacji krzepnięcia i wystąpienia zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.
Summary
Urokinase plasminogen activator, plasminogen and plasmin are observed in the wall of aortic aneurysm. Plasmin activates prometalloproteases. Degradation of structural proteins by plasmin and metalloproteases contributes to enlargement of aortic aneurysm. Local activation of blood platelets and of plasmatic factors of coagulation in aneurysmal dilatation of aorta leads to formation of parietal thrombus. Rapid and marked enlargement of aneurysm and infection of the aneurysmal wall and parietal thrombus may result in general activation of coagulation and disseminated intravascular coagulation.
WSTĘP
Tętniak aorty stanowi wrzecionowate lub workowate rozszerzenie aorty o co najmniej 50% w porównaniu z odcinkiem niezmienionym. U osób powyżej 65 roku życia średnica aorty wynosi 2,01 ± 0,51 cm. Rozmiary tętniaków aorty osiągają średnicę od 3 do 15 cm. Tętniaki aorty występują u 2,4% populacji, pięciokrotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet. Częstość występowania tętniaków w poszczególnych odcinkach aorty jest następująca: część wstępująca – 12,3%, łuk aorty – 8,0%, aorta piersiowa – 26,7%, aorta brzuszna powyżej odejścia tętnic nerkowych – 23,0%, aorta brzuszna poniżej odejścia tętnic nerkowych – 30,9% (41).
Powstanie tętniaka jest skutkiem uszkodzenia włókien elastycznych i utraty właściwości odwracalnego odkształcania ściany tętnic. Czynniki inicjujące zmiany doprowadzające do powstania tętniaka mogą być różne. Wiadomo natomiast, że degradacji elastyny i innych białek macierzy międzykomórkowej ściany aorty dokonują metaloproteazy i proteazy serynowe (55, 79, 82, 91), przy współudziale proteaz cysteinowych i proteaz aspartylowych (37).
W patologii tętniaka aorty znaczącą rolę odgrywają proteazy tkankowego oraz proteazy osoczowego układu krzepnięcia i fibrynolizy. W powstawaniu, powiększaniu i pękaniu tętniaka istotną rolę odgrywa urokinazowy aktywator plazminogenu i plazmina ściany aorty. Lokalna aktywacja płytek i osoczowego układu krzepnięcia doprowadza do powstania skrzepliny przyściennej wypełniającej światło tętniaka.
U chorych z tętniakiem aorty występuje często przewlekła, uogólniona, bezobjawowa aktywacja krzepnięcia krwi. Rzadziej pojawia się aktywacja objawowa w postaci zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, ze skazą krwotoczną i niewydolnością wielonarządową.
UDZIAŁ UROKINAZOWEGO AKTYWATORA PLAZMINOGENU I PLAZMINY W DEGRADACJI BIAŁEK STRUKTURALNYCH ŚCIANY TĘTNIAKA
Urokinazowy aktywator plazminogenu (uPA) syntetyzowany jest w postaci nieaktywnej, jako prourokinazowy aktywator plazminogenu (pro-uPA), w wielu rodzajach komórek. Prekursorem plazminy jest plazminogen (Plg). Plazminogen jest syntetyzowany w hepatocytach i granulocytach kwasochłonnych, skąd przechodzi do krwi i do przestrzeni międzykomórkowych. Pro-uPA wychwytywany jest przez receptory prourokinazowego aktywatora plazminogenu (pro-uPA/R), a plazminogen przez receptory plazminogenu (Plg/R) zlokalizowane na powierzchni błon komórkowych (3, 6). Powstające w wyniku autoaktywacji śladowe ilości plazminy dokonują aktywacji pro-uPA. Rozpoczyna to łańcuch reakcji aktywnych dalszych cząsteczek Plg przez urokinazę i aktywacji pro-uPA przez plazminę (ryc. 1). Związanie z receptorami znacznie zwiększa szybkość aktywacji pro-uPA i plazminogenu. Receptory te występują na powierzchni tych samych komórek, sąsiadują bezpośrednio ze sobą i spełniają rolę czynników zagęszczających (17). Związane z receptorem urokinaza i plazmina są mniej wrażliwe na działanie inhibitorów od enzymów wolnych i zachowują aktywność przez wiele godzin. Zachodzące z czasem zmiany konformacyjne cząsteczek uPA powodują, że do kompleksu uPA/R dołącza się inhibitor 1 aktywatora plazminogenu (PAI-1). Kompleks PAI-1/uPA/R wiąże się z białkiem pokrewnym receptora lipoprotein (lipoprotein receptor-related protein, LRP) (3, 5, 18). Związanie z LPR warunkuje internalizację kompleksu i przenoszenia go do lizosomów (10, 30, 56). W lizosomach uPA i PAI-1 jest degradowany i inaktywowany. Natomiast receptory uPA i LRP wracają na powierzchnię komórki i biorą udział w kolejnym cyklu aktywacji pro-uPA i eliminacji następnego nieaktywnego kompleksu PAI-1/uPA/R (ryc. 2). Identycznym przemianom podlega kompleks PI/R (31, 46, 73). Zapoczątkowuje je łączenie się tego kompleksu z a2-antyplazminą (a2-API). Zachodzące z udziałem LPR odtwarzanie receptora uPA i receptora Pl może zostać wyłączone przez białko towarzyszące receptorowi (receptor associated protein, RAP) (18, 64, 71). LPR związany z RAP nie wiąże PAI-1/uPA/R i a2-API/PI/R. Doprowadza to do obniżenia aktywności uPA i PI na powierzchni komórki.
Plazmina degraduje białka macierzy przestrzeni międzykomórkowych: fibronektynę, lamininę i inne glikoproteiny. Zapoczątkowuje ponadto aktywację wielu prometaloproteaz (9, 21, 59, 68). Wśród aktywowanych MMPs są elastazy, kolagenazy, żelatynazy i stromelizyny (proteoglikanazy). Aktywność MMPs jest regulowana przez tkankowe inhibitory metaloproteaz (tissue inhibitors metalloproteases, TIMPs).
Ryc. 1. Ciągła aktywacja prourokinazowego aktywatora plazminogenu (pro-uPA) do urokinazowego aktywatora plazminogenu (uPA) i plazminogenu (Plg) do plazminy (PI) zachodząca na powierzchni komórki.
pro-uPA/R receptor prourokinazowego (urokinazowego) aktywatora plazminogenu, Plg/R - receptor.
Ryc. 2. Udział receptorów zagęszczających (R) i receptora klarującego (LRP) w cyklu aktywacji prourokinazowego aktywatora plazminogenu (pro-uPA) i plazminogenu (Plg).
Objaśnienia: ProuPA(uPA)/R - receptor prourokinazowego (urolinazowego aktywatora plazminogenu, Plg/R (PI/R) - receptor plazminogenu (plazminy), PAI - 1 - inhibitor 1 aktywatora plazminogenu, a2-API - alfa2-antyplazmina, PAI-1/uPA/R - kompleks inhibitor 1 aktywatora plazminogenu/urokinazowy aktywator plazminogenu/receptor, PAI-1/uPA - kompleks inhibitor 1 aktywatora plazminogenu/urokinazowy aktywator plazminogenu, a2-API/PI/R - kompleks alfa2-antyplazmina/plazmina/receptor, a2-API/PI - kompleks alfa2-antyplazmina/plazmina.
1 - aktywacja proenzymów, 2 - hamowanie enzymów, 3 - internalizacja kompleksu inhibitor-enzym-receptor, 4 - recyklizacja receptora, 5 - degradacja inhibitora i enzymu w lizosomach.
W ścianie tętniaka aorty wykazano zwiększoną aktywność urokinazowego aktywatora plazminogenu i zwiększoną aktywność plazminy w porównaniu do ściany aorty prawidłowej (51, 75, 81). Szczególnie wysoką aktywnością tych proteaz odznaczają się powstające w ścianie tętniaka vasa vasorum (47, 49). Równocześnie obserwowano obniżenie aktywności PAI-1 (76, 85, 92). W ścianie tętniaka wykazano również zwiększoną aktywność wielu metaloproteaz i obniżoną zawartość ich inhibitorów (19, 30, 35, 69, 70, 89, 96). Wskazuje to na przesunięcie równowagi proteolityczno-antyproteolitycznej na korzyść plazminy i MMPs oraz ujawnienie się ich aktywności. Degradacja białek strukturalnych przez plazminę i metaloproteazy powoduje lokalne obniżenie wytrzymałości mechanicznej ściany tętnicy (ryc. 3).
Ryc. 3. Rola plazminy i metaloproteaz w degradacji białek strukturalnych aorty i w powstawaniu tętniaka.
Objaśnienia: pro-MMP (MMP) - prometaloproteazy (metaloproteazy), TIMPs - tkankowe inhibitory metaloproteaz. Pro-uPA (uPA) prourokinazowy (urokinazowy) aktywator plazminogenu, PAI-1 - inhibitor 1 aktywatora plazminogenu, a2-API - alfa2-antyplazmina, a2-MG - alfa2-makroglobulina, proMMP/MMP - prometaloproteazy (metaloproteazy), TIMPs - tkankowe inhibitory metaloproteaz. Linia: ciągła - uwalnianie, aktywacja, degradacja; przerywana - hamowanie.
W celu zahamowania degradacji białek strukturalnych i zwolnienia powiększania się tętniaka podejmowane są próby podawania inhibitorów proteaz o różnym mechanizmie działania i różnej specyficzności. Należy do nich kwas e-aminokapronowy, kwas traneksamowy, traskolan, marimastat, deoksycyklina, kaptopryl i enalapryl (4, 13, 23, 34,90).
ZABURZENIA HEMOSTAZY U CHORYCH Z TĘTNIAKIEM AORTY
Aktywacja płytek i czynników krzepnięcia krwi u chorych z tętniakiem aorty może być ograniczona do miejsca tętniakowego rozszerzenia aorty i zachodzić na powierzchni uszkodzonych komórek lub na powierzchni włókien kolagenowych (w fazie stałej). Może także mieć charakter uogólniony, obejmować krew krążącą i dokonywać się w fazie płynnej osocza. Płytki krwi wiążą się, za pośrednictwem czynnika von Willebranda, z kolagenem odsłoniętej w stanach patologicznych warstwy podśródbłonkowej. Prowadzi to do powstania zlepu płytkowego. Aktywacja czynników krzepnięcia w fazie stałej, ze względu na ich zagęszczenie, bezpośrednie wzajemne pobliże i korzystny układ przestrzenny jest 104-105 razy szybsza niż w osoczu. Związane z powierzchnią komórki lub włóknami kolagenu czynniki są ponadto niedostępne dla inhibitorów osoczowych. W fazie stałej zachodzą cztery kluczowe etapy aktywacji krzepnięcia krwi. Na powierzchni uszkodzonych komórek tworzy się kompleks TF-VII-Ca2+ warunkujący powstanie aktywnego czynnika VII. Szybkiej aktywacji czynnika XII i prekalikreiny sprzyja związanie się tych proenzymów i wielkocząsteczkowego kininogenu z włóknami kolagenu warstwy podśródbłonkowej naczyń lub z powierzchnią aktywnych płytek krwi. Na fosfolipidach powierzchni błon komórkowych płytek powstaje kompleks IXa-VIIIa-X-Ca2+, w którym aktywowany jest czynnik X. Z udziałem fosfolipidów błonowych tworzy się także kompleks Xa-Va-II-Ca2+ warunkujący powstanie trombiny.
Lokalna i uogólniona aktywacja układu hemostatycznego występująca w przebiegu tętniaka aorty może przebiegać w sposób utajony lub manifestować się objawami klinicznymi (tab. 1). W przypadku lokalnej utajonej aktywacji krzepnięcia badania laboratoryjne krwi pobranej w miejscu odległym nie wykazują zmian lub wykazują jedynie niewielkie zmiany. W lokalnej objawowej nadkrzepliwości występującej bardzo często w tętniaku aorty obserwuje się zmiany koagulacyjne we krwi krążącej dotyczące jedynie wczesnej fazy aktywacji krzepnięcia krwi, takie jak pojawienie się zwiększonego stężenia peptydu uwalnianego w czasie aktywacji czynnika IX i X oraz fragmentu 1+2 protrombiny. Nadkrzepliwość uogólniona, utajona przebiega z obniżeniem stężenia antytrombiny III, zwiększeniem stężenia kompleksów trombina-antytrombina III (97) ale z niecharakterystycznymi objawami klinicznymi (83, 84). U 0,5-1,0% chorych z tętniakiem aorty występuje nadkrzepliwość uogólniona objawowa określana jako rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (disseminated intravascular coagulation, DIC) (1, 54, 56). Charakteryzuje się ono powstaniem agregatów płytkowych i złogów fibryny w mikrokrążeniu z klinicznymi konsekwencjami tych zaburzeń.
Tabela 1. Podział nadkrzepliwości występujących w przebiegu tętniaka aorty.
NadkrzepliwoscUtajonaObjawowa
Lokalna zakrzepy przyscienne 
przejsciowedlugotrwale
zaburzenia koagulacyjne 
brak lub niewielkieniewielkie
objawy kliniczne 
brakobjawy zakrzepu tetniczego
Uogólniona mikrozakrzepy 
przejsciowedlugotrwale
wybroczyny 
nie wystepujawystepuja
zaburzenia koagulacyjne 
znacznecharakterystyczne dla DIC
objawy kliniczne 
niecharakterystycznewstrzas, niewydolnosc nerek
Ograniczenie aktywacji krzepnięcia krwi do miejsca tętniakowego rozszerzenia aorty lub uogólnienie aktywacji krzepnięcia zależy od wielu czynników: wielkości powierzchni uszkodzenia śródbłonka, dołączenia się zakażenia bakteryjnego, wirusowego lub grzybiczego oraz sprawności mechanizmów wyrównawczych i systemu obronnego ustroju. Zaktywowane czynniki krzepnięcia są rozcieńczane przez przepływającą krew i inaktywowane przez inhibitory. Znaczną rolę w zapobieganiu uogólnionemu krzepnięciu śródnaczyniowemu spełnia układ fagocytów jednojądrzastych wątroby, śledziony i płuc. Wychwytują one uszkodzone płytki krwi, aktywne czynniki krzepnięcia i monomery fibryny, które są degradowane w lizosomach (74). Liczba lizosomów i aktywność występujących w nich proteaz w czasie fagocytozy zwiększa się. Po rozległych operacjach i urazach oraz w zakażeniach bakteryjnych następuje wyczerpanie układu fagocytów jednojądrzastych. Istotne znaczenie posiada stan funkcjonalny wątroby, w której syntetyzowane są nie tylko czynniki krzepnięcia rodziny protrombiny, ale także inhibitory krzepnięcia: antytrombina III, kofaktor II heparyny oraz białko C i białko S.
Uszkodzony w miejscu rozszerzenia tętniakowego śródbłonek traci właściwości antykoagulacyjne i nabywa właściwości prozakrzepowe. Odsłonięta warstwa podśródbłonkowa wykazuje znaczną aktywność prokoagulacyjną. Decyduje o niej wysoka zawartość czynnika tkankowego i bardzo niska zawartość aktywatorów plazminogenu oraz odsłonięcie włókien kolagenu, które aktywują czynnik XII i stanowią miejsce adhezji płytek (25, 72). Istotne znaczenie w aktywacji krzepnięcia posiada także zmiana kształtu aorty i warunków przepływu krwi w obrębie rozszerzenia tętniakowego, na które składa się zwolnienie prądu krwi, zawirowania i zalegania krwi oraz zmiana przepływu laminarnego krwi w turbulentny (95). Aktywacji krzepnięcia sprzyja wzrost lepkości krwi.
W większości przypadków o powstaniu zakrzepu lub wystąpieniu krwawienia decydują zaburzenia równowagi stosunku aktywatorów protrombiny i aktywatorów plazminogenu do inhibitorów tych aktywatorów oraz stosunku protrombiny i plazminogenu do inhibitorów trombiny i plazminy (ryc. 4). Istnieją jednak sytuacje kliniczne niemieszczące się w przedłożonym schemacie. U chorych z ostrą lub podostrą postacią rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego obserwuje się rozsiane skrzepliny w mikrokrążeniu z równoczesną skazą krwotoczną powstałą w wyniku zużycia czynników krzepnięcia.
Ryc. 4. Zakrzep lub krwotok jako konsekwencja zaburzeń równowagi układu aktywacji protrombiny i plazminogenu.
PRZYŚCIENNA AKTYWACJA KRZEPNIĘCIA KRWI
W tworzeniu zakrzepu w naczyniach tętniczych główną rolę odgrywają płytki krwi. Ze strony aorty miejsce kontaktu z płytkami stanowią pozbawione śródbłonka rozszerzenia tętniakowe i zmiany miażdżycowe. W warunkach szybkiego przepływu krwi w tętnicach i wysokiego napięcia ścinającego ulegają odsłonięciu receptory błonowe płytek warunkujące ich adhezję (77, 78). Stanowi je kompleks glikoprotein Ib-V-IX wiążący czynnik von Willebranda, który pośredniczy w adhezji płytek do włókien kolagenu. Zainicjowane równocześnie zmiany cytoszkieletu płytki powodują uwalnianie do środowiska ich zawartości, w tym ADP i tromboksanu A2. Związki te odsłaniają receptory IIb-IIIa uczestniczące w agregacji płytek. W tym samym czasie następuje aktywacja zewnątrzpochodnego i wewnątrzpochodnego układu krzepnięcia krwi oraz przyspieszenie aktywacji czynnika IX przez aktywny czynnik VII (20). Powstające włókna fibryny umacniają czop płytkowy. Związana z fibryną trombina jest niewrażliwa na działanie AT-III. Trombina jest silnym czynnikiem agregującym. Enzym ten odsłania fosfolipidy na powierzchni płytek oraz aktywuje czynnik V i czynnik VIII. Nieco później dochodzi do uwolnienia tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) i aktywacji fibrynolizy. Dzięki temu powstająca plazmina działa na utworzoną już fibrynę (ryc. 5).
Ryc. 5. Powstawanie i rozpad skrzepliny przyściennej wypełniającej światło tętniaka.
Objaśnienia: AT-III - antytrombina III, a2-API - alfa2-antyplazmina, FL - fosfolipidy płytek krwi, PAI-1 - inhibitor 1 aktywatora plazminogenu, TF - czynnik tkankowy, t-PA - tkankowy aktywator plazminogenu.
W wyniku lokalnej aktywacji krzepnięcia krwi tętniak aorty wypełnia z reguły skrzeplina przyścienna (86). Jej obecność można potwierdzić śledząc gromadzenie się znakowanych 111In-płytek (53) lub znakowanego 125I-fibrynogenu (22). Jak wynika z tabeli 2 skrzeplina przyścienna wykazuje znaczną aktywność czynnika tkankowego i znaczną aktywność antyheparynową. Są one wyższe niż w skrzepie krwi. Skrzeplina nie wykazuje natomiast aktywności antytrombinowej. Skrzeplina przyścienna wykazuje także znacznie wyższą aktywność aktywatorów plazminogenu niż skrzep krwi i zawiera około pięciokrotnie więcej plazminogenu. Skrzeplina przyścienna nie zawiera natomiast antyplazmin. Brak antytrombin i antyplazmin w skrzeplinie przyściennej może być spowodowany inaktywacją tych inhibitorów przez leukocytarną elastazę (16, 27, 52). Enzym ten inaktywuje także inhibitory aktywatorów plazminogenu (93). Wysoka aktywność czynnika tkankowego i czynników neutralizujących antykoagulacyjne działanie heparyny oraz brak substancji działających antytrombinowo sprzyja powiększaniu się skrzepliny przyściennej wypełniającej światło tętniaka. Narastanie skrzepliny ogranicza jednak wysoka aktywność aktywatorów plazminogenu, znaczna zawartość plazminogenu i brak antyplazmin. Dzięki równowadze koagulacyjno-fibrynolitycznej skrzeplina wypełniająca rozszerzenie tętniakowe nie powiększa się nadmiernie, nie zmniejsza przepływu krwi i nie doprowadza do niedrożności aorty. Po wypełnieniu poszerzenia tętniakowego powierzchnia skrzepliny kontaktuje się z szybkim prądem krwi, a powstające na jej powierzchni aktywne czynniki krzepnięcia i monomery fibryny są rozcieńczane i inaktywowane przez inhibitory osoczowe.
Tabela 2. Aktywność składników układu krzepnięcia i fibrynolizy skrzepliny przyściennej tętniaka aorty i obkurczonego skrzepu krwi (38), z uzupełnieniem.
AktywnoscSkrzep krwiSkrzeplina przyscienna tetniaka
Czynnik tkankowy, s89,0 ? 10,229,0 ? 7,4*
Aktywnosc antytrombinowa, s15,0 ? 0,116,0 ? 1,1
Aktywnosc antyheparynowa, s24,8 ? 1,716,2 ? 1,6*
Aktywatory plazminogenu, j/ml**122,0 ? 19,2160,1 ? 32,5*
Plazminogen, Tyr, nmol/ml50,7 ? 3,2256,1 ? 45,9*
Antyplazminy, j/ml***8,9 ? 0,30,0
Różnica istotna statystycznie:
*** p < 0,05.
*** 1 jednostkę aktywności aktywatorów plazminogenu stanowi skrócenie czasu fibrynolizy o 1 minutę w porównaniu do kontroli.
*** 1 jednostkę aktywności antyplazminy stanowi różnica ilości nmol/ml uwolnionej tyrozyny w próbie kontrolnej i badanej.
Skrzeplina przyścienna obniża działanie sił hemodynamicznych na ścianę tętniaka oraz poprawia warunki przepływu krwi przez rozszerzenie tętniakowe i może w ten sposób zwalniać jego powiększanie (65). Pogarsza jedynie odżywianie ściany tętniaka, a odrywanie się fragmentów skrzepliny może doprowadzić do zatorów tętnic obwodowych (3).
UOGÓLNIONA AKTYWACJA KRZEPNIĘCIA KRWI
Występujący w warstwie podśróbłonkowej i w skrzeplinie przyściennej tętniaka czynnik tkankowy oddziaływuje na osoczowe czynniki krzepnięcia krwi krążącej jedynie w stopniu ograniczonym. Dlatego w niepowikłanych tętniakach może dochodzić do uogólnionych zaburzeń układu hemostatycznego uchwytnych jedynie w badaniach laboratoryjnych, ale nie manifestujących się objawami klinicznymi (11, 33, 50). Jak wynika z tabeli 3 u chorych z tętniakiem aorty brzusznej występuje istotne statystycznie obniżenie liczby płytek krwi, znaczne zwiększenie stężenia b-tromboglobuliny, zwiększenie stężenia fragmentu protrombiny 1+2, statystycznie znamienne zwiększenie stężenia kompleksu TAT i zwiększenie stężenia fibrynopeptydu A oraz nieznaczne wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego i nieznaczny wzrost stężenia fibrynogenu. Dochodzi jednocześnie do istotnego statystycznie zwiększenia aktywności i stężenia tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) oraz obniżenia aktywności inhibitora 1 tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI-1) przy równoczesnym zwiększeniu stężenia tego inhibitora występującego w kompleksie z aktywatorem. Zmiany te świadczą o aktywacji układu fibrynolitycznego krwi a ich potwierdzeniem jest zwiększenie stężenia produktów degradacji fibryny (FDP) i stężenia D-dimerów fibryny.
Tabela 3. Układ hemostatyczny osocza krwi chorych z tętniakiem aorty brzusznej (8, 36, 94).
SkladnikZdrowiTetniak aorty brzusznej
Plytki krwi, x 104/ml23,7 ? 5,419,6 ? 6,1*
b-tromboglobulina, j/ml10 -40219,0 ? 22,0*
Czas kaolinowo-kefalinowy, s25-4536,9 ? 10,2
Fragment protrombiny 1+2, nM/l0,5-11,12,4 ? 1,1*
Kompleks TAT, ng/ml3,8 ? 2,217,4 ? 13,6**
Fibrynogen, mg/dl298,0 ? 63,0326,0 ? 77,0
Fibrynopeptyd A, ng/ml<3,018,3 ? 13,9**
tPA, j/ml0,6 ? 0,22,3 ? 0,6*
tPA, ng/ml8,7 ? 0,711,2 ? 3,2*
PAI-1, j/ml19,4 ? 2,411,6 ? 4,2*
PAI-1, ng/ml20,7 ? 2,334,7 ? 12,3*
FDP, mg/ml3,6 ? 2,011,6 ? 12,0**
D-dimer, mg/ml1,0 ? 1,27,7 ? 6,7**
Różnica istotna statystycznie: * p < 0,005, ** p < 0,001.
Aktywacja płytek krwi i osoczowych czynników krzepnięcia jest bardzo częstym powikłaniem po operacjach tętniaków (2, 66, 67). Wyzwala ją głównie założenie zacisków na aortę na czas operacji. W tabeli 4 przedstawiono wyniki oceny stężenia czynników krzepnięcia u chorych z tętniakiem aorty piersiowej i tętniakiem aorty brzusznej przed operacją, po 30 minutach od zakleszczenia aorty i w 45 minut po zakończeniu operacji. Stężenie czynnika VIII, IX i XI jest u tych chorych podwyższone. Zakleszczenie aorty powoduje obniżenie stężenia oznaczanych czynników. Nasilenie zmian jest jednak znacznie zróżnicowane w zależności od miejsca zakleszczenia aorty. Obniżenie stężenia czynnika II, V, VII, VIII, IX, X, XI i XII jest znacznie większe po zakleszczeniu aorty powyżej odejścia pnia trzewnego niż po zakleszczeniu poniżej odejścia tętnic nerkowych. Po zakleszczeniu aorty powyżej odejścia pnia trzewnego jest także znacznie wyższe stężenie fragmentu 1+2 protrombiny i D-dimeru niż u chorych po zakleszczeniu aorty poniżej tętnic nerkowych. Już w 45 minut po zakończeniu operacji stężenia czynników krzepnięcia wykazuje wyraźną tendencję do normalizacji. Różnice w nasileniu zaburzeń układu krzepnięcia zależne od miejsca zakleszczenia aorty opisywali także inni autorzy (26, 42, 48). Zwolnienie zacisku założonego na aortę z równoczesnym wyłączeniem krążenia wątrobowego u zwierząt doświadczalnych powoduje zakrzepy płucne, wstrząs i śmierć zwierząt (12, 57). Zapobiega temu podanie heparyny lub wykonanie zespolenia żyły głównej dolnej z żyłą wrotną (60). Skierowanie prądu krwi do wątroby powoduje wychwyt uwalnianych z niedotlenionych tkanek czynników wywołujących krzepnięcie śródnaczyniowe. Aktywacja płytek krwi i osoczowych czynników krzepnięcia może także zachodzić w kontakcie z powierzchnią syntetycznej protezy naczyniowej wszytej do aorty w miejscu usunięcia tętniaka (43, 44, 63).
Tabela 4. Układ hemostatyczny chorych operowanych z powodu tętniaka aorty piersiowej (TAP) i tętniaka aorty brzusznej (TAB) (39).
CzynnikTetniakPrzed operacja30 minut po zakleszczeniu aorty45 minut po operacji
II, % TAP915472
TAB968576
V, % TAP954143
TAB1058575
VII, %TAP1065472
TAB1047274
VIII, % TAP196109187
TAB185174196
IX, % TAP15774115
TAB15487117
X, % TAP915070
TAB1048374
XI, % TAP13061103
TAB13310298
XII, % TAP1135785
TAB1077474
Fragment 1+2, nmol/ml TAPn. o.6,84,5
TABn. o.4,32,4
D-dimer, mg/mol TAPn.o.5,62,8
TABn.o.1,81,3
* zakleszczenie: TAP - powyżej pnia trzewnego, TAB - poniżej tętnic nerkowych.
Najczęstszą przyczyną wystąpienia zespołu DIC u chorych z tętniakiem jest powstanie krwiaka śródściennego oraz nagłe i znaczne powiększenie się tętniaka (24, 29, 32, 58, 61, 80). Krwiak śródścienny powstaje w wyniku przerwania ciągłości warstwy środkowej aorty lub pęknięcia naczyń odżywczych. Dochodzi wówczas do kontaktowania się krwi z trombogenną powierzchnią i przechodzenia czynnika tkankowego do krwi. Nagłe i znaczne powiększenie się tętniaka powoduje rozległe uszkodzenie śródbłonka, głębszych warstw aorty i okolicznych tkanek, z których uwalniany jest czynnik tkankowy do krążenia. Wewnątrznaczyniowe krzepnięcie może także wyzwalać zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze ściany tętniaka lub skrzepliny przyściennej (40). Następuje wówczas gwałtowna aktywacja płytek krwi i osoczowych czynników krzepnięcia. Wyzwala to wtórną aktywację układu fibrynolitycznego, układu kininotwórczego i układu dopełniacza, z klinicznymi konsekwencjami tych procesów (ryc. 6).
Ryc. 6. Następstwa rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego.
Objawy DIC dzieli się na dwie grupy. Pierwszą z nich stanowią objawy skazy krwotocznej wynikające z niedoboru płytek i niedoboru czynników krzepnięcia oraz wtórnie uczynnionej fibrynolizy. Powoduje to krwawienie z błon śluzowych, wybroczyny skórne, przedłużające się krwawienie z ran operacyjnych i miejsc wkłuć do żył. Grupę drugą stanowią objawy wynikające z uszkodzenia narządów spowodowanego uniedrożnieniem naczyń mikrozakrzepami, manifestujące się niewydolnością krążenia obwodowego, nerek i płuc oraz kwasicą i wstrząsem.
Na rozpoczynanie się zespołu DIC wskazuje zwiększenie stężenia peptydu odłączanego w czasie aktywacji czynnika XI, czynnika IX i czynnika X oraz fragmentu 1+2 protrombiny. Stan taki jest w praktyce trudny do uchwycenia, ze względu na łańcuchowy charakter procesów aktywacji krzepnięcia krwi. W krótkim czasie dochodzi do pojawienia się trombiny i do aktywacji płytek. Liczba płytek obniża się, czas krwawienia jest przedłużony, aktywność czynnika płytkowego 4 i b-tromboglobuliny zwiększa się. Zwiększa się także stężenie fragmentu 1+2 protrombiny, a czas protrombinowy i czas kefalinowo-kaolinowy jest przedłużony. Powstająca trombina jest wiązana przez antytrombinę III. Powoduje to obniżenie aktywności antytrombiny i zwiększenie stężenia kompleksu trombina-antytrombina (TAT). Niedobór AT III nasila trombinogenezę i pogłębia objawy DIC. Skutkiem działania trombiny na fibrynogen jest wzrost stężenia fibrynopeptydu A, fibrynopeptydu B, rozpuszczalnych kompleksów monomerów fibryny (RKMF) i obniżenie stężenia fibrynogenu. Uwalnianie z uszkodzonej ściany naczynia tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) powoduje krótkotrwałą aktywację fibrynolizy. Doprowadza to do obniżenia stężenia plazminogenu. Aktywna plazmina jest wiązana przez a2-API. Skutkiem tego jest obniżenie stężenia a2-API i zwiększenie stężenia kompleksu plazmina-antyplazmina (PAP). Zwiększa się także stężenie peptydów odszczepianych przez plazminę od fibrynogenu (peptyd BB 1-42) i fibryny (peptyd BB 15-42, D-dimer) oraz produktów degradacji fibrynogenu i fibryny (FDP). Po kilkudziesięciu minutach trwania DIC następuje uwalnianie do krwi PAI-1. Powoduje to zahamowanie fibrynolizy i odkładanie złogów fibryny w mikrokrążeniu.
UWAGI O DIAGNOSTYCE, ZAPOBIEGANIU I LECZENIU ZESPOŁU DIC
Zaburzenia hemostazy w zespole DIC są procesem dynamicznym, narastającym w czasie, z wtórnym uczynnianiem, a następnie zahamowaniem fibrynolizy (7, 15, 97, 98). Wyniki wykonanych jednorazowo testów oceniających hemostazę dają wgląd jedynie w aktualny stan zaburzeń, nie pozwalają jednak określić ich dynamiki. Konieczne jest wielokrotne, w odstępach czasowych zależnych od intensywności objawów skazy krwotocznej, wykonanie testów wymienionych w tabeli 5. Pomocnym w diagnostyce zespołu DIC jest pojawienie się w barwionym rozmazie krwi rozpadłych erytrocytów zwanych schistocytami (56).
Zapobieganie wystąpieniu zespołu DIC sprowadza się do podania heparyny (62). Spośród leków działających antyagregacyjnie wymieniany jest kwas acetylosalicylowy i dipirydamol. Leczenie rozwiniętego zespołu DIC polega na likwidacji przyczyny wywołującej, zahamowaniu aktywacji krzepnięcia i postępowaniu substytucyjnym (10, 14, 28, 45, 99). Likwidację przyczyny wystąpienia DIC stanowi chirurgiczne usunięcie tętniaka, krwiaka śródściennego oraz chirurgiczna lub za pomocą antybiotyków likwidacja ogniska zakażenia. Zatrzymanie ciągu procesów aktywacji płytek i aktywacji czynników krzepnięcia w rozwiniętym zespole DIC jest niezwykle trudne. Śmiertelność chorych z tętniakiem aorty, u których wystąpił zespół DIC waha się według różnych autorów od 40 do 80%. Stosowanie heparyny niefrakcjonowanej w rozwiniętym zespole DIC budzi kontrowersje i według wielu autorów jest przeciwwskazane (100). Skuteczność heparyny zależy od utrzymania fizjologicznego poziomu AT III. Leczenie rozpoczyna się od małych dawek heparyny, wynoszących 500 j/h w ciągłym wlewie dożylnym. Jeżeli po 2-3 h zwiększy się liczba płytek i stężenie fibrynogenu, kontynuuje się leczenie w podanej dawce w ciągu następnych godzin. Jeżeli nie nastąpi normalizacja liczby płytek i stężenia fibrynogenu, nie nasilają się krwawienia, dawkę heparyny zwiększa się do 1000 j/h i podtrzymuje ją w ciągu 3-5 dni. Jeżeli w czasie stosowania heparyny nasilają się krwawienia należy ją odstawić. W znacznej części przypadków ostrego zespołu DIC podanie heparyny nasila skazę krwotoczną. Heparyna jest neutralizowana przez czynnik płytkowy 4 uwalniany z płytek w zespole DIC w dużych ilościach. Tworzące się kompleksy heparyny z czynnikiem płytkowym 4 mogą powodować powstanie przeciwciał, a te doprowadzają do małopłytkowości. Wymienionych niepożądanych właściwości nie posiadają heparyny drobnocząsteczkowe. Stosuje się je podskórnie co 12 h w ciągu 5-6 dni w dawkach zależnych od użytego preparatu i masy ciała chorego: Clexane – 150 j anty-Xa (1 mg)/1 kg m.c.; Fraxiparine 900 j anty-Xa (0,1 ml)/10 kg m.c.; Fragmin – 100 j anty-Xa//1 kg m.c. Dla zahamowania wewnątrznaczyniowego wykrzepiania w ostrym zespole DIC bardziej wskazane jest podanie bezpośrednich inhibitorów trombiny, działających niezależnie od antytrombiny III, które nie są inaktywowane przez czynnik płytkowy 4 (88, 97, 99). Należy do nich hirudyna, rekombinowana hirudyna, hirulog i argatroban. Leki te są jednak przeciwwskazane w przypadku krwiaka śródściennego i pęknięcia tętniaka. Umiarkowana aktywacja fibrynolizy w przebiegu DIC jest procesem wyrównawczym i ma na celu likwidację złogów fibryny w mikrokrążeniu. Podanie leków antyfibrynolitycznych jest w tych przypadkach przeciwwskazane. Do nadmiernej aktywacji fibrynolizy dochodzi jedynie w 3-5% przypadków zespołu DIC. Manifestuje się ona obniżeniem poziomu plazminogenu i a2-API. Powstająca plazmina trawi fibrynogen i fibrynę oraz czynnik V i VIII. Produkty plazminowej degradacji fibrynogenu i fibryny działają antykoagulacyjnie. Stan taki stanowi wskazanie do stosowania kwasu e-aminokapronowego, kwasu traneksamowego lub trasylolu. Leczenie substytucyjne w zespole DIC polega na podaniu świeżego osocza, krioprecypitatu, koncentratu płytek lub preparatu antytrombiny III w ilości zapewniającej prawidłową hemostazę (87).
Ryc. 6. Następstwa rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego.
Tabela 5. Użyteczność testów laboratoryjnych w zespole DIC wyszczególnionych wg znaczenia malejącego wg (10), z uzupełnieniami.
TestZmiana w DIC*
D-dimerÝ
AT-IIIß
Kompleks TATÝ
Fibrynopeptyd A (FPA)Ý
Czynnik plytkowy 4 (PF 4)Ý
b-tromboglobulina (b-TG)Ý
Produkty degradacji fibrynogenu i fibryny (FDP)Ý
Liczba plytekß
Rozpuszczalne kompleksy monomerów fibryny (RKMF)Ý
Czas trombinowy (TT)Ý
Czas reptilazowy (RT)Ý
Fibrynogenß
Czas protrombinowy (PT)Ý
Czas kaolinowo-kefalinowyÝ
*: Ý - stężenie zwiększone, czas wydłużony; ß - stężenie obniżone, liczba obniżona
Polecane książki z księgarni medycznej udoktora.pl:
Nadciśnienie tętnicze, Laughin Andrew
Nadciśnienie tętnicze
Chirurgia naczyń wieńcowych, Zembala Marian
Chirurgia naczyń wieńcowych
Nadciśnienie, Leibold Gerhard
Nadciśnienie
Piśmiennictwo
1. Aboulafia D.M., Aboulafia E.D.: Ann. Vasc. Surg. 1996, 10:396.
2. Adam D.J. et al.: J. Vasc. Surg. 1999, 30:641.
3. Adolph R. et al.: J. Vasc. Surg. 1997, 25:916.
4. Allaire E. et al.: Circulation,1998, 98:249.
5. Andreasen P. et al.: FEBS Lett. 1994, 338:239.
6. Agraves K. et al.: J. Biol. Chem. 1995, 270:26550.
7. Baglin T.: Brit. Med. J.,1996, 312:683.
8. Balduini C.L. et al.: Haematologica 1997, 82:581.
9. Baramova E.M. et al.: FEBS Lett. 1997, 405:157.
10. Bick R.L., Kunkel L.A.: Int. J. Haematol. 1992, 55:1.
11. Booth N.A. et al.: Clin. Lab. Haematol. 1984, 64:123.
12. Bowald S., Gerdin B.: Acta Chir. Scand. 1980, 146:351.
13. Boyle J. et al.: J. Vasc. Surg. 1998, 27:354.
14. Bradbury A.W. et al.: J. Vasc. Surg. 1995, 21:481.
15. Brothers T.E. et al.: J. Inveset. Surg. 1993, 6:527.
16. Brower M.S., Harpel P.C.: J. Biol. Chem. 1982, 257:9849.
17. Bu G. et al.: Blood 1994, 83:3427.
18. Bu G. et al.: Proc. Nat. Acad. Sci. 1992, 89:7427.
19. Busuttil R.W., Abou-Zamzam A.M., Machleder H.I.: Arch. Surg. 1980, 115:1373.
20. Camerer E. et al.: Thrombos. Res. 1996, 81:1.
21. Carmeliet P. et al.: Nat. Genet. 1997, 17:439.
22. Cate J.W. et al.: Am. J. Med. 1975, 59:171.
23. Cawston T.E.: Pharmacol. Ther. 1996, 70:163.
24. Chauvet V. et al.: Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1991, 10:164.
25. Cocheri S., Astrup T.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1961, 108:369.
26. Cohen J.R. et al.: Ann. Vasc. Surg. 1987, 1:552.
27. Cohen J.R. et al.: Am. J. Surg. 1990, 56:665.
28. Coto H. et al.: J. Cardiovasc. Surg. 1985, 26:280.
29. Davies M.J. et al.: Br. J. Surg. 1993, 80:974.
30. Dobrin P.B. et al.: Arch. Surg. 1984, 119:405.
31. Felez J.: Fibrinolysis Proteolysis 1998, 12:183.
32. Fisher D.F. et al.: Arch. Surg. 1993, 118:1252.
33. Fouser L.S. et al.: Am. J. Clin. Pathol. 1980, 74:701.
34. Franklin I.J. et al.: Br. J. Surg. 1999, 86:771.
35. Freestone T. et al.: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995, 15:1145.
36. Gaciong Z. et al.: Acta Angiol. 1998, 4, supl. 1:16.
37. Gacko M., Głowiński S.: Clin. Chem. Lab. Med. 1998, 36:449.
38. Gacko M. et al.: Ann. Acad. Med. Bialost. 1999, 44:102.
39. Gertler J.P. et al.: J. Vasc. Surg. 1996, 24:936.
40. Getaz E.P., Louw J.H.: Postgrad Med. J. 1977, 53:668.
41. Gloviczki P.: J. Vasc. Surg. 1990, 11:19.
42. Glowiński S. et al.: Ann. Acad. Med. Bialost. 1995, 40:156.
43. Głowiński S. et al.: Polimery Med. 1992, 22:31.
44. Głowinski S. et al.: Polimery Med. 1992, 22:17.
45. Goto H. et al.: J. Vasc. Surg. 1985, 26:280.
46. Hajjar K.: Thrombos. Haemostas. 1995, 74:294.
47. Herron G.S. et al.: Arteriosclerosis Thromb. Vasc. Biol. 1991, 11:1667.
48. Holmberg A. et al.: Thrombos. Res. 1999, 96:99.
49. Holmes D.R. et al.: J. Vasc. Surg. 1995, 21:761.
50. Ikeda U., Shimada K.: Amer. J. Surg. 1999, 177:527.
51. Jean-Claude J. et al.: Surgery 1994, 116:472.
52. Jordan R.E. et al.: J. Biol. Chem. 1989, 264:10493.
53. Kanda T. et al.: Angiology 1993, 44:420.
54. Kazmers A. et al.: J. Vasc. Surg. 1996, 23:191.
55. Lee A.J. et al.: Blood Coagulat. Fibynol. 1996, 6:695.
56. Levi M., Cate H.T.: New Engl. J. Med. 1999, 341:586.
57. Lim R.C. et al.: Surg. Forum. 1967, 18:25.
58. Malanowicz W., Skarżyńska M.: Pol. Arch. Med. Wewn. 1975, 54:543.
59. Mazzieri R. et al.: EMBO J. 1997, 16:2319.
60. Mc Kay D.G.W.: Thrombos. Diathes. Haemorrhag. 1969, supl., 26:67.
61. Meissner M.H. et al.: Vasc. Surg. 1997, 31:727.
162. Micallef-Eynaud P.D., Ludlam C.A.: Blood Coagulat. Fibrinol. 1991, 2:477.
163. Milne A.A. et al.: Eur. J. Vascular. Surg. 1994, 8:622.
164. Moestrup S.K., Gliemann J.: Biol. Chem. 1991, 266:14011.
165. Mower W.R. et al.: J. Vasc. Surg. 1997, 26:602.
166. Mulcare R.J. et al.: Surg. Gynecol. Obstet. 1976, 143:730.
167. Mulcare R.J. et al.: Ann. Surg. 1974, 180:343.
168. Murphy G.S. et al.; Ann. NY Acad. Sci. 1992, 667:1.
169. Newman K.M. et al.: J. Vasc. Surg. 1994, 20:814.
170. Newman K.M. et al.: Atheroscler. Thrombos. 1994, 14:1315.
171. Nielsen M.S. et al.: J. Biol. Chem. 1995, 270:23713.
172. Omoyama K., Takeda K.: Thrombos. Diathes. Haemorrhag. 1969, 21:1.
173. Plow E.F. et al.: Thrombos. Haemostas. 1991, 66:32.
174. Prose P.H.: Am. J. Pathol. 1965, 47:403.
175. Reilly J.M.: Ann. NY Acad. Sci. 1996, 800:151.
176. Reilly J.M., Sicard G.A., Lucore C.L.: J. Vasc. Surg. 1994, 19:865.
177. Roth G.J.: w: Molecular basis of thrombosis and haemostasis, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, 561.
178. Ruggeri Z.M.: Thrombos. Haemostas. 1993, 70:119.
179. Sakai N. et al.: Neurosurgery 1999, 45:34.
180. Satta J. et al.: J. Vasc. Surg. 1996, 737.
181. Schneiderman J. et al.: Am. J. Pathol. 1998, 152:703.
182. Schneiderman J. et al.: J. Clin. Invest. 1995, 96:639.
183. Schnetzer G.W., Penner J.A.: South Med. J. 1973, 66:264.
184. Siebert W.T., Natelson E.A.: Arch. Surg. 1976, 11:539.
185. Shireman P.K. et al.: J. Vasc. Surg. 1997, 25:157.
186. Stehbens W.E.: Thrombos. Haemostas. 1997, 78:952.
187. Sułek K.: Acta Haematol. Pol. 1997, 28, suppl. 2:148.
188. Szczawiński W. i wsp.: Lek. Wojsk. 1999, 3-4:213.
189. Thompson R.W. et al.: J. Clin. Invest. 1995, 96:318.
190. Threharne G.D. et al.: Br. J. Surg. 1999, 86:1053.
191. Tilson M.D., Newman K.M.: w: Aneurysms. New Findings and Treatments, red. J.S.T. Yao, W.H. Pearse. C.T.: Apleeton and Lange Norwalk, 1994, 3.
192. Tromholt N. et al.: Eur. J. Vasc. Surg. 1993, 7:675.
193. Urano T. et al.: Pol. J. Pharmacol. 1996, 48:209.
194. Yamazumi K. et al.: Am. J. Surg. 1998, 175:297.
195. Yu S.C.M., Zhao J.B.: Med. Eng. Phys. 1999, 21:133.
196. Zarins C.K. et al.: J. Vasc. Surg. 1986, 3:238.
197. Zawilska K.: Acta Haematol. Pol. 1994, 25, suppl. 2:27.
198. Zawilska K.: Acta Haematol. Pol. 1995, 26:33.
199. Zawilska K.: Nowiny Lek. 1992, 4:14.
100. Zawilska K.: Acta Haematol. Pol. 1999, 30, suppl. 1:203.
Postępy Nauk Medycznych 2/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies