Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2001, s. 58-64
Medard M. Lech
Patofizjologia i farmakoterapia zagrażających porodów przedwczesnych w świetle nowych badań
Physiology and pharmacotherapy of preterm labor: the review of recent studies
Szkoła Zdrowia Publicznego CMKP w Warszawie
Dyrektor: prof. dr hab. J. Leowski
Streszczenie
Porody przedwczesne, stanowiące około 10% wszystkich porodów, są najczęstszą przyczyną (85%) chorobowości i umieralności niemowląt na całym świecie w latach dziewięćdziesiątych naszego stulecia. Wcześniactwo jest przyczyną dużej liczby zgonów i przedłużającej się, często niezwykle kosztownej hospitalizacji w oddziałach neonatologicznych i oddziałach intensywnej terapii. Jak dotąd medycyna może łagodzić skutki wcześniactwa, w znacznie mniejszej mierze umie i może zapobiegać jego przyczynom. Do rozwiązania pozostaje wiele podstawowych problemów. Wśród tych problemów należy wymienić brak narzędzi i metod umożliwiających precyzyjne rozróżnienie (we właściwym czasie) ciąż zagrożonych rzeczywistym ryzykiem porodu przedwczesnego od ciąż, w których ryzyko to jest minimalne. Drugim fundamentalnym zagadnieniem jest ciągły brak bezpiecznych propozycji terapeutycznych umożliwiających zahamowanie przedwczesnej czynności skurczowej i uniknięcie porodu przedwczesnego (lub przedłużenie ciąży o znaczącą ilość dni i tygodni w taki sposób by dziecko rodziło się wtedy, gdy jego życie i zdrowie nie byłyby narażone na wielkie ryzyko). Autor przedstawia podsumowanie nowych poglądów na temat mechanizmów decydujących o rozpoczęciu czynności skurczowej macicy zarówno w porodzie o czasie jak i porodzie przedwczesnym. Przedstawiono także dostępne obecnie metody prognozowania wystąpienia porodu przedwczesnego jak i farmakologiczne możliwości hamowania czynności skurczowej macicy, z ich plusami i minusami.
Summary
Preterm labor, defined as a labor before 37 weeks of gestation, occurs in app. 10% of all births but account for more than 85% of all perinatal complications and death. Premature babies have to go through prolonged and very expensive hospitalization, many of them with a very little chance to survive. At the moment doctors and nurses rather may treat the result of premature labors than to provide prophylactic measures and help to stop premature myometrial activity. The author presents contemporary view for the mechanism of preterm labor, predictive factors and modern methods of pharmacology in preterm labor.
Wstęp
Dzięki postępowi, medycyna dokonuje kolejnych odkryć mających na celu obniżenie chorobowości i umieralności niemowląt. W większości krajów już od 20-30 lat najpoważniejszym problemem położnictwa stało się zapobieganie wcześniactwu. Mało skuteczne działania w tym zakresie zwiększyły zapotrzebowanie na intensywną opiekę neonatologiczną. Jak wiadomo ok. 85% chorobowości i umieralności niemowląt wynika z wcześniactwa. Zapobieganie wcześniactwu staje się więc jednym z priorytetowych problemów zdrowia publicznego. Dlatego właśnie warto prześledzić najnowsze osiągnięcia medycyny w tym zakresie.
Zgodnie z danymi epidemiologicznymi w Polsce, w zależności od regionu kraju, odsetek porodów przedwczesnych waha się w granicach 4,5% do 12%, przyjmuje się że średnio odsetek tych porodów wynosi około 10% (29, 35). Również w innych krajach odsetek porodów przedwczesnych jest wysoki i wynosi od 7 do 10%. Ale właśnie w tej grupie porodów zdarza się 85% wszystkich powikłań okołoporodowych i zgonów (53).
Definicja i omówienie problemu
Zgodnie z definicją WHO, porodem przedwczesnym nazywamy każdy poród mający miejsce przed 37 tygodniem ciąży (lub w ciąży przed upływem 259 dni od daty ostatniej miesiączki). Znając skalę zjawiska można stwierdzić, że jednym z podstawowych problemów perinatologii i położnictwa ostatnich lat jest postępowanie w zagrażających porodach przedwczesnych. Ze względu na różnorodność przyczyn, „porodów przedwczesnych” nie można uważać za chorobę, są one raczej objawem klinicznym. Przedwczesne wystąpienie czynności porodowej jest prawdopodobnie efektem załamania się mechanizmów utrzymujących mięsień macicy we względnym spoczynku. Na przykład, w doczesnej wybiórczo zmagazynowana jest duża ilość dehydrogenazy 15-hydroksyprostaglandyn. Enzym ten odpowiada za rozkład prekursorów prostaglandyn. Zmniejszenie aktywności dehydrogenazy 15-hydroksyprostaglandyn w doczesnej, w konsekwencji może zmniejszać możliwości rozkładu prekursorów prostaglandyn w błonach płodowych i na tej drodze, umożliwiać prostaglandynie E2 dotarcie do myometrium i zapoczątkowanie czynności skurczowej. Niedobór omawianego enzymu jest prawdopodobnie przyczyną około 15% porodów przedwczesnych klasyfikowanych jako porody przedwczesne o nieustalonej etiologii (4, 29). W przypadkach gdy środowisko wewnątrzmaciczne nabiera cech zagrażających właściwemu rozwojowi płodu – prawdopodobnie na zasadzie mechanizmu zbliżonego do tego jaki opisano powyżej – sygnały idące od jednostki płodowołożyskowej mogą uruchomić kaskadę zdarzeń prowadzących do rozpoczęcia porodu przedwczesnego. Uważa się, że w około 30% porodów przedwczesnych, przyczyną jest zakażenie. U wielu pacjentek z zakażeniem obserwuje się podwyższone stężenie produktów powstających na szlaku działania lipooksygenazy i cyklooksygenazy (6). Podwyższone jest także stężenie cytokin (wśród których są zarówno interleukina-1b, interleukina-6 i TNFa) w płynie owodniowym (51). Mechanizm ochronny zapobiegający wystąpieniu przedwczesnej czynności skurczowej w przebiegu infekcji w pewnej mierze zależy od produkcji inhibitorów cytokin. W płynie owodniowym znaleziono taki inhibitor, jest nim moczowy inhibitor trypsyny (30). Wydaje się, że efektem działania cytokiny jest zaburzenie prawidłowych mechanizmów umożliwiających donoszenie ciąży do terminu porodu. Ostatnio pojawiły się doniesienia, że trombina może mieć silne właściwości uterotoniczne (8) i może być przyczyną wystąpienia porodu przed terminem, przy przedwczesnym odklejeniu się łożyska.
Aby lepiej zrozumieć sytuację jaka ma miejsce w momencie inicjacji czynności skurczowej macicy w porodzie przedwczesnym warto jest przypomnieć kilka istotnych informacji dotyczących mechanizmów fizjologicznych i endokrynologicznych odpowiedzialnych za wystąpienie czynności skurczowej macicy.
Mechanizmy fizjologiczne i endokrynologiczne sterujące przebiegiem porodu
Z punktu widzenia fizjologii można przyjąć, że początek porodu prawidłowego (czyli porodu, który występuje w terminie i nie jest wymuszony jakimiś czynnikami patogennymi) następuje raczej w wyniku wyłączenia ciążowego czynnika utrzymującego myometrium w stanie względnej nieaktywności, niż pobudzenia mięśnia macicy przez czynniki stymulujące (33). Dowodem na to może być fakt, że umieszczenie skrawków myometrium (pobranego z mięśnia macicy w ciąży donoszonej) w płynie fizjologicznym wywołuje samoistne skurcze tkanki bez potrzeby dodawania żadnych czynników stymulujących (12, 33). Jednakże in vivo prawdopodobnie oba mechanizmy mogą ze sobą współgrać.
Biorąc pod uwagę stan mięśnia macicy w czasie porodu okres ten można podzielić na cztery wyróżniające się fazy kliniczne (4). W okresie ciąży mięsień macicy znajduje się w stanie spoczynku (Faza 0). Jest to prawdopodobnie skutek działania różnorodnych czynników hamujących, włączając w to progesteron, prostacykliny, relaksynę, tlenek azotu, peptyd parathormonopodobny, substancje wpływające na uwalnianie hormonów kory nadnercza, laktogen łożyskowy, peptyd związany z kalcytoniną, adrenomedulina i działający na naczynia krwionośne peptyd jelitowy. W krótkim okresie poprzedzającym termin porodu, mięsień macicy wchodzi w Fazę I (aktywacji), a potem w Fazę II (stymulacji). Do aktywacji mięśnia macicy dochodzi pod wpływem uterotropin, do których należą także estrogeny. Faza aktywacji charakteryzuje się zwiększoną ilością protein związanych ze skurczem myometrium (włączając w to zwiększenie się ilości myometrialnych receptorów dla prostaglandyn i oksytocyny) aktywizują się kanały jonowe i dochodzi do zwiększenia się objętości substancji pomiędzy przylegającymi komórkami myometrium, co ułatwia synchronizację elektryczną i umożliwia skuteczną koordynację skurczów (11). Kiedy dojdzie już do aktywacji, nieaktywny dotąd mięsień macicy może być stymulowany uterotoninami, takimi jak oksytocyna i prostaglandyny E2 i F2a. Inwolucja mięśnia macicy po porodzie, to III Faza aktywności macicy. W tej fazie oksytocyna jest głównym czynnikiem stymulującym mięsień macicy.
Istnieją dowody pozwalające na to by przypuszczać, że u większości żyworodnych zwierząt moment rozpoczęcia porodu „zależy” od płodu (4, 26). Mechanizm ten został dość dobrze zbadany na modelu krowim i owczym (36, 56). Jest jednak małe „ale”, ludzkie łożysko nie zawiera enzymu 17a-hydroksylazo-17,20-liazy pojawiającego się pod wpływem działania glikokortykoidów, a ten właśnie enzym ma bardzo istotne znaczenie dla indukowania akcji porodowej u omawianych zwierząt. Nie można więc bezpośrednio przenieść mechanizmu indukcji porodu u zwierząt na sytuację jaka występuje przed porodem u ludzi.
Niezależnie od tego, czy moment wystąpienia porodu zależy od płodu czy od jakiegoś czynnika pozapłodowego, to na zakończeniu łuku powodującego rozpoczęcie akcji porodowej jest macica, rozpoczynająca regularną czynność skurczową. Tak jak w przypadku innych mięśni gładkich, skurcze występują dzięki zależnemu od ATP wiązaniu miozyny z aktyną. W przeciwieństwie jednak do mięśniówki naczyń krwionośnych, każda z komórek mięśnia macicy jest unerwiona osobno. Regulacja czynności skurczowej macicy w dużej mierze ma charakter humoralny. Czynnik humoralny wpływa na czynnik wewnętrzny (znajdujący się w komórkach mięśniowych). Możliwe jest także, że oba te czynniki działają niezależnie od siebie. Prawdopodobne jest istnienie kaskady zdarzeń związanych z dojrzewaniem płodu. Dzięki tej kaskadzie, w terminie porodu zniesiony zostaje mechanizm utrzymujący mięsień macicy „w spoczynku” i włączony zostaje czynnik powodujący jego skurcze. W tym modelu wszystkie elementy kaskady są powiązane ze sobą, a wiele z nich leży w obwodzie wzajemnego dodatniego sprzężenia zwrotnego.
Nie sposób jest w tym miejscu omówić wszystkie mechanizmy fizjologiczne regulujące przebieg porodu (4,41, 43). W skrócie, u gatunku ludzkiego poród o czasie jest zdarzeniem fizjologicznym, polegającym na serii powiązanych ze sobą przemian w obrębie macicy (myometrium, doczesna, szyjka macicy), które trwają przez dłuższy okres (dni i tygodnie). Wśród tych zmian wymienić można zwiększenie produkcji i uwalnianie prostaglandyn w obrębie macicy a także narastające wypełnianie się przestrzeni pomiędzy komórkami mięśnia macicy (powstaje syncytium) oraz aktywacja receptorów oksytocynowych w myometrium (aktywacja macicy). Jeżeli szyjka i mięsień macicy przeszły procesy przygotowawcze, to rusza cała kaskada mechanizmów endokrynologicznych i innych sygnałów wydzielniczych idących od jednostki matczyno-płodowej. Wtedy właśnie dochodzi do zmiany rodzaju czynności macicy (zmiana nieregularnej, na regularną czynność skurczową). Płód „może koordynować” zachodzącą zmianę w czynności myometrium poprzez wytwarzanie sterydów łożyskowych, mechaniczne rozpychanie ścian macicy a także na drodze neuroendokrynologicznej i dzięki innym mechanizmom stymulującym syntezę prostaglandyn. Najważniejszym – wspólnym dla wszystkich gatunków – szlakiem inicjującym poród wydaje się pobudzenie osi: podwzgórze-przysadka mózgowa-nadnercza.
Metody stosowane w prognozowaniu wystąpienia porodu przedwczesnego
W prognozowaniu możliwości wystąpienia porodu przedwczesnego od najdawniejszych czasów wykorzystuje się dokładne dane z wywiadów lekarskich i obserwacji przebiegu ciąży. Wśród czynników ryzyka związanych z występowaniem porodów przedwczesnych wymienia się: przebyty już kiedyś poród przedwczesny, ciąże wielorakie, nieprawidłowości w budowie anatomicznej macicy, wielowodzie, zakażenie, palenie papierosów przez kobiety w ciąży a także ciąże u bardzo młodych albo u starzejących się kobiet. W celu oceny i standaryzacji stopnia zagrożenia wystąpienia porodu przedwczesnego opracowywano także różnego typu „skale zagrożenia” (29) ale dotychczas nie znalazły one większego zastosowania. Porody przedwczesne zdarzają się częściej u kobiet rasy czarnej, u kobiet z niską masą ciała (w okresie przedciążowym) a także wśród kobiet należących do uboższych warstw społecznych. Okazało się jednak, że biorąc pod uwagę tylko wymienione powyżej czynniki ryzyka, nie udałoby się wytłumaczyć przyczyn ponad połowy porodów przedwczesnych (7, 37). Jak wiadomo zwiększenie aktywności mięśnia macicy jest czynnikiem zwiastującym wystąpienie porodu przedwczesnego. Okazało się jednak że sama obserwacja domowa pacjentek należących do grupy ryzyka (zagrożonych wystąpieniem porodu przedwczesnego) nie zmniejszyła częstości występowania porodów przedwczesnych wśród tych kobiet (3, 28). Okresowa ocena stanu szyjki macicy – w grupie niskiego ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego – była przydatna tylko wtedy, gdy nie dochodziło do skrócenia szyjki lub rozwarcia jej kanału. Brak skracania się i rozwierania szyjki były dobrą prognozą i świadczyły o małym ryzyku wystąpienia porodu przedwczesnego.
W tej samej grupie kobiet (grupa niskiego ryzyka) skrócenie szyjki lub rozwarcie jej kanału, tylko w 4% przemawiało za porodem przedwczesnym. Wśród kobiet należących do grupy wysokiego ryzyka, skrócenie się szyjki lub rozwarcie jej kanału w 12-20% prognozuje poród przedwczesny (39). Systematyczna obserwacja ultrasonograficzna szyjki macicy pozwoliła na stwierdzenie ujemnej korelacji pomiędzy długością szyjki macicy a ryzykiem porodu przedwczesnego (22, 27). Kobiety, u których długość szyjki (odpowiednio do zaawansowania ciąży) znajdowała się w granicach poniżej 10 percentyla, miały sześciokrotnie większe ryzyko porodu przed 35 tygodniem, niż pozostałe kobiety (27). U mniej niż 2% kobiet z grupy niskiego ryzyka, długość szyjki macicy w 23 tygodniu ciąży wynosiła 15 i mniej milimetrów a mimo to u 60% spośród nich, dochodziło do porodu przed 28 tygodniem ciąży, a u 90% dochodziło do porodu przed upływem 32 tygodnia ciąży (22).
Zakażenia narządu rodnego (13, 14) wywoływane przez Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, streptococcus z grupy B, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis a także bakterioza pochwowa są związane z częstszym występowaniem porodów przedwczesnych. Skrining pacjentek i leczenie zakażeń mogą mieć ważne miejsce w profilaktyce porodów przedwczesnych. Nie ma pewności by konieczne było wdrożenie leczenia w przypadku zakażeń ureoplasma i streptococcus z grupy B. W celu ustalenia rozpoznania konieczne są potwierdzające wyniki posiewu płynu owodniowego, ale markery zakażenia płynu owodniowego (obecność interleukiny-6, dodatnia próba na obecność glukozy i obecność dużej liczby leukocytów) także mogą być wystarczającym dowodem na zakażenie (52). Wydaje się, że już mamy za sobą okres zachwytów nad wynikami stosowania antybiotykoterapii w zapobieganiu porodom przedwczesnym, metoda ta nie okazała się tak skuteczna jak wynikało to z wyników badań prowadzonych w latach osiemdziesiątych (53).
Także wykorzystanie markerów biochemicznych może być przydatne do potwierdzenia ryzyka porodu przedwczesnego. Do markerów tych należą: aktyna, inhibina (47, 48), fibronektyna (16), kolagenaza (49) i tkankowe inhibitory metaloproteinaz (5). Jak dotychczas tylko kontrola poziomu fibronektyny znalazła zastosowanie w skriningu ryzyka porodów przedwczesnych. Podniesienie stężenia fibronektyny płodowej w wydzielinie szyjkowo-pochwowej, prawdopodobnie przemawiające za oddzielaniem się błon płodowych od doczesnej ściennej (16), jest skorelowane z występowaniem porodów przedwczesnych. Jednakże w grupie niskiego ryzyka, pozytywny test fibronektynowy w 22-24 tygodniu ciąży ma pozytywną wartość prognostyczną rzędu 13% (w 13 na 100 przypadków przemawia za wystąpieniem porodu przedwczesnego przed 28 tygodniem ciąży). 36% wynosi wartość prognostyczna porodu przed 37 tygodniem ciąży (16). Znacznie większa jest przydatność negatywnego wyniku tego testu (u 99% pacjentek, z negatywnym wynikiem testu fibronektynowego nie dojdzie do porodu w przeciągu siedmiu dni następujących po przeprowadzeniu badania). Wykonywanie tego testu może przyczynić się do zmniejszenia liczby niepotrzebnych przyjęć do szpitali, kosztownego leczenia itp.
Pomimo wstępnych rozczarowań, ostatnio wraca się znowu do prac nad przydatnością badań endokrynologicznych w ocenie ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego (40). Obniżenie stężenia progesteronu w surowicy nie jest czynnikiem prognostycznym wystąpienia porodu u gatunku ludzkiego. Z tego też wynika, że badanie stężenia progesteronu lub stosunku progesteronu do 17b-estradiolu nie jest przydatne w ustalaniu ryzyka porodów przedwczesnych u kobiet (21). Z drugiej strony podniesienie się stężenia estriolu w surowicy krwi kobiety wyraźnie przemawia za wystąpieniem aktywacji (osi podwzgórze płodowe-przysadka-nadnercze) jakie ma miejsce zarówno przed rozpoczęciem porodu przedwczesnego jak i porodu o czasie (19). Stężenie estriolu w ślinie dobrze odzwierciedla aktywność estriolu (nieskoniugowanego) w całym organizmie (57). Podwyższone stężenie estriolu w ślinie kobiety ciężarnej (>?2,1 ng na mililitr) ma dodatnią wartość prognostyczną wystąpienia porodu przed 37 tygodniem ciąży, u kobiet z grupy wysokiego ryzyka (23), czułość testu wynosi 68-87%; a specyficzność 77%. Badanie to daje 23% wyników fałszywie pozytywnych. Seryjne wykonywanie (co tydzień) pomiarów, daje wiarygodniejsze wyniki niż pomiar pojedynczy (23). W tej grupie badań zwraca się jeszcze uwagę na określanie poziomu relaksyny (46) i kortykoliberyny (31, 34).
Postępowanie
W wielu przypadkach poród przedwczesny umożliwia płodowi „ucieczkę” z niebezpiecznego dla niego środowiska. Dlatego właśnie czasami, przeciwwskazane może być zbyt agresywne postępowanie zmierzające do zatrzymania czynności porodowej. Wśród przeciwwskazań do tokolizy wymienia się: zakażenia wewnątrzmaciczne, krwawienie z dróg rodnych o niewyjaśnionych przyczynach i zagrażającą zamartwicę płodu. Przy zagrożeniu porodem przedwczesnym, często poleca się przebywanie w łóżku i nawodnienie. Jednak wyniki badań naukowych nie dostarczają dowodów by postępowanie to było skuteczne (16). Farmakoterapia jest podstawą współczesnego postępowania lekarskiego w zagrażających porodach przedwczesnych. Podawanie alkoholu etylowego (blokującego wydzielanie oksytocyny z tylnej części przysadki mózgowej) było pierwszym rodzajem skutecznej tokolizy (10, 16). Ale objawy uboczne stosowania tej metody wyraźnie ograniczają jej użyteczność. Obecnie mamy do dyspozycji szereg innych substancji (tab. 1) zastępujących alkohol etylowy. Niestety brak jest nie budzących wątpliwości dowodów na to, że którakolwiek z podawanych substancji może opóźnić wystąpienie porodu przedwczesnego o więcej niż 48 godzin. Ponieważ żaden ze stosowanych w tym celu leków nie ma wyraźnej przewagi nad innymi, to często o jego przydatności lub nieprzydatności decyduje fakt wywoływania lub nie wywoływania objawów niepożądanych (24).
Tabela 1. Leki podawane w celu przeciwdziałania wystąpieniu porodu przedwczesnego.
Lek (tokolityk)Sposób podawania,
dawkowanie
Skutecznosc*Glówne objawy uboczne u matkiWplyw na plód i na dziecko, objawy uboczne
Siarczan magnezu4-6 g dozylnie jednorazowo a potem 2-3 g/godz. we wlewie kroplowymskutecznyNudnosci, uczucie zmeczenia, niedroznosc, bóle glowy, spadek cisnienia tetniczego krwi, obrzek pluc, zatrzymanie krazenia i oddychania, moze prowadzic do hypokalcemiiObnizenie amplitudy akcji serca plodu w KTG, obnizenie napiecia ciala plodu, moze prowadzic do niedroznosci jeliti wrodzonej krzywicy (szczególnie gdy leczenie trwa dluzej niz 3 tyg.)
Dawki podtrzymujace 100-120 mg doustnie co 4 godz. skutecznosc nie udowodniona
Leki b-mimetyczne 
Siarczan terbutaliny2 mg/min dozylnie (nie wiecej niz 80 mg/min)skutecznyDrgawki, niepokój, nudnosci, wymioty, wysypka, niemiarowa czynnosc serca, ból w klatce piersiowej, niedokrwienie miesnia sercowego, kolatanie serca, spadek cisnienia tetniczego krwi, tachykardia (czesciej wystepuje przy podawaniu izokssupryny), obrzek pluc, niedroznosc porazenna, hipopotasemia, kwasica, hiperglikemiaTachykardia plodu, spadek napiecia, hiperinsulinemia, hipoglikemia (czesciej wystepuje przy podawaniu izoksupryny), hiperbilirubinemia, hipokalcemia, moze dojsc do hydrops fetalis
0,25 mg podskórnie co 20 minskuteczny
 dawki podtrzymujace 2,5-5 mg doustnie co 4-6 godz.skutecznosc nie udowodniona
0,05 ml/godz. w pompie infuzyjnejskutecznosc nie udowodniona
Fenoterol 0,5-3 mg/min wlew dozylny (jako rozcienczalnika nie nalezy stosowac NaCl) skuteczny
dawki podtrzymujace:5 mg co 5-6 godzskuteczny
Chlorowodorek rytodryny# 50 mg/min wlew dozylny (nie wiecej niz 350 mg/min)skuteczny
5-10 mg domiesniowo co 2-4 godz.skuteczny
dawka podtrzymujaca:10-20 mg doustnie co 3-4 godz.skutecznosc nie udowodniona
Chlorowodorek izoksupryny0,05-0,5 mg/min 
dozylnie10 mg doustnie co 8-12 godz.
skuteczny
moze byc skuteczny
 Salbutamol (Albuterol)6-30 mg/min dozylnie4 mg skutecznosc nie udowodniona 
 doustnie co 4-6 godz. jak wyzej
Inhibitory prostaglandyn
Indometacyna25-50 mg doustnie co 4-6 godz., 
skutecznyObjawy ze strony ukladu pokarmowego (nudnosci, zgaga), wysypka, bóle glowy, zapalenie nerek, wydluzenie czasu krwawienia (czesciej wystepuje przy stosowaniu aspiryny)Przemijajacy skapomocz z malowodziem, przedwczesne zamkniecie Przewodu Botala, przekrwienie pluc, moze powodowac wrzodziejace zapalenie jelit i wylewy w mózgu.
100 mg doodbytniczo co 12 godz.skuteczny
Naproxen375-500 mg doustnie co 6 godz.skuteczny
Fenoprofen200-300 mg doustnie co 6 godz.skuteczny
Aspiryna375-500 mg doustnie co 6-12 godz.skutecznosc nie udowodniona
Blokery kanalów wapniowych
Nifedipina20-30 mg doustnie co 4-8 godz.skutecznySpadek cisnienia tetniczego krwi, tachykardia, bóle glowy, nudnosci, potliwosc, poglebiaja dzialanie depresyjne na serce siarczanu magnezu, hepatotoksycznosc 
Nicardipina20-40 mg doustnie co 8 godz.nie udowodnione
Werapamil80-120 mg doustnie co 8 godz. nie udowodnione
Stymulanty kanalów potasowych
 Levkromakalim&nie ustalonemoze byc skutecznynieznanenieznane
Lek (tokolityk)Sposób podawania,dawkowanieSkutecznosc*Glówne objawy uboczne u matkiWplyw na plód i na dziecko, objawy uboczne
Antagonisci receptorów oksytocynowych
 Atosiban1 mM/min wlew dozylny (nie wiecej niz 32 mM/min)skutecznynudnosci, bóle glowy, ból w klatce piersiowej, artralgia, moze hamowac laktacjenieznane
Inhibitory fosfodiesterazy   
Aminofilina200 mg doustnie co 6-8 godz.moze byc skutecznetachykardiatachykardia
0,5-0,7 mg/kg wagi/godz. dozylniemoze byc skuteczny
Alkohol etylowynie stosowany obecnieskutecznyzatrucie alkoholowemoze byc toksyczny
10-50 mg przezskórnie nie udowodnionespadek cisnienia tetniczego, bóle glowytachykardia
Nitrogliceryna100 mg jednorazowo dozylnie, a potem 1-10 mg/kg/min; we wlewie dozylnymnie udowodnione
* Za pełną skuteczność przyjęto zdolność do opóźnienia porodu o 24-48 godzin.
# Chlorowodorek rytodryny jest jedynym lekiem tokolitycznym zarejestrowanym do tego celu w Stanach Zjednoczonych.
& Aktualnie prowadzone są badania nad przydatnością levkromaklimu jako leku tokolitycznego.
Siarczan magnezu hamuje przechodzenie impulsów nerwowych do mięśni gładkich macicy i obniża stężenie wapnia w komórkach mięśniowych (obecność wapnia w komórkach mięśniowych jest niezbędna do aktywacji układu „miozyna-aktyna”). Stosowanie siarczanu magnezu jest skuteczne i w wielu krajach stało się metodą z wyboru w postępowaniu w porodach przedwczesnych. Często także sięga się po leki pobudzające receptory b (leki b-mimetyczne). Te leki obniżają stężenie wapnia w przestrzeni międzykomórkowej i obniżają wrażliwość układu „miozyna-aktyna” na wapń, dzięki mechanizmowi związanemu z cyklicznym AMP. Zastanawiający jest fakt, że we współczesnej literaturze przedmiotu rzadziej pisze się o stosowaniu Fenoterolu niż innych leków z tej grupy. Trzeba dodać, że stosowanie b-mimetyków kojarzy się z zatrzymaniem płynów w organizmie kobiety i możliwością wystąpienia obrzęku płuc, niedokrwienia mięśnia sercowego, hiperglikemii i hipokaliemii. Chlorowodorek rytodryny jest jedynym lekiem, który w Stanach Zjednoczonych uzyskał zgodę na podawanie w zapobieganiu porodom przedwczesnym. Niestety stwierdzono, że lek ten powoduje większą ilość poważnych objawów ubocznych niż siarczan magnezu (55). Nifedipina jako bloker kanałów wapniowych, jest tak samo skuteczna w opóźnianiu wystąpienia porodu przedwczesnego jak siarczan magnezu i b-mimetyki, dodatkowo jeszcze podawanie jej wiąże się z mniejszym ryzykiem występowania objawów niepożądanych (15, 45). Główną przyczyną ograniczającą korzystanie z blokerów kanałów wapniowych są doniesienia o ich ubocznym wpływie na maciczno-łożyskowy przepływ krwi. Podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn – takich jak indometacyna – mimo, że opóźnia wystąpienie porodu przedwczesnego (58), to prowadzi do problemów neonatologicznych a nawet zgonów okołoporodowych płodów i noworodków, szczególnie jeśli lek podawany był na krótko przed faktycznym porodem (42, 44). Wśród nowych, obiecujących leków do stosowania w zapobieganiu porodom przedwczesnym wymienia się substancje stymulujące kanały potasowe (38) i leki będące antagonistami receptorów oksytocynowych (2). Ale już teraz wiadomo, że przedstawiciel tej ostatniej grupy – atosiban – nie okazał się bardziej skuteczny od innych leków (19, 20). Trzeba jednak przyznać, że jest on lepiej tolerowany przez pacjentki i powoduje mniej objawów niepożądanych, niż inne tokolityki (32, 43). Podejmowano także próby łącznego podawania dwóch lub więcej tokolityków ale nie przyczyniało się to do poprawy efektów ani zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych (9). Okazało się, że dobre efekty może przynosić sekwencyjne podawanie leków (57). Uważa się przy tym, że nieuzasadnione jest stosowanie tokolizy po przedwczesnym pęknięciu pęcherza płodowego, lepiej jest unikać takiego rozwiązania (1).
Podsumowanie
Wystąpienie czynności skurczowej macicy i poród są złożonymi zjawiskami fizjologicznymi. W mechanizmie inicjującym rozpoczęcie porodu ważną rolę mają sygnały dochodzące z różnych źródeł (płód, łożysko, organizm kobiety i środowisko). Wydaje się, że jest już dość dowodów na to, iż na termin porodu największy wpływ ma sam płód, dotychczas jednak nie został poznany dokładny mechanizm tego zjawiska. Lepsze zrozumienie wszystkich mechanizmów odpowiedzialnych za wystąpienie czynności skurczowej macicy i porodu pozwoli na skuteczniejszą opiekę nad kobietami, u których doszło do objawów zagrażającego porodu przedwczesnego. Trzeba przyznać, że na rynku farmaceutycznym znajduje się wiele leków przydatnych do hamowania czynności skurczowej macicy w porodach przedwczesnych, ale przy analizie skuteczności tokolitycznej nie można pomijać kwestii niepożądanych lub wręcz niebezpiecznych, skutków wywoływanych przez te leki. W świetle przedstawionej analizy, wartościową propozycją postępowania tokolitycznego jest stosowanie leków działających antagonistycznie do oksytocyny. Wydaje się, że należący do tej grupy leków – Atosiban – stosowany na świecie od prawie 20 lat jest cennym rozszerzeniem arsenału leków stosowanych przy zagrażających porodach przedwczesnych. Wydaje się również, że nowoczesne położnictwo ciągle nie ma jeszcze narzędzi skutecznie zapobiegających lub chociaż tylko znacznie ograniczających częstość występowania porodów przedwczesnych.
Piśmiennictwo
1. Allen S.R.: Tocolytic therapy in preterm PROM. Clin. Obstet. Gynecol, 1998, 41:842-8.
2. Andersen L.F. et al.: Oxytocin receptor blockade: a new principle in the treatment of preterm labor? Am. J. Perinatol. 1989, 6:196.
3. Beukens P. et al.: Randomised controlled trial of routine cervical examinations in pregnancy, Lancet, 1994, 334:841.
4. Challis J.R.G., Gibb W.: Control of parturition, Prenat. Neonat. Med. 1996, 1:283.
5. Clark I.M. et al.: Tissue inhibitor of metalloproteinases: serum levels during pregnancy and labor, term and preterm. Obstet Gynecol, 1994, 83:532-7.
6. Dudley D.J.: Pre-term labor: an intra-uterine inflammatory response syndrome? J. Repord. Immunol.,1997, 36:93-109.
7. Creasy R.K. et al.: System for predicting spontaneous preterm birth. Obstet. Gynecol, 1980, 55:692.
8. Elovitz M. et al.: Thrombin, a non-classic uterotonic agonist that produces phasic myometrial contractions. Am. J. Obstet. Gynecol, 1999, 180:S15.
9. Ferguson J.E. II et al.: Adjunctive use of magnesium sulfate with ritodrine for preterm labor tocolysis. Am. J. Obstet. Gynecol, 1984, 148:166.
10. Fuchs A.R., Fuchs F., Ethanol for prevention of preterm birth, Semin. Perinat., 1981, 5, 236.
11. Garfield R.E. et al.: Control of myometrial contractility: role and regulation of gap junctions, Oxf. Rev. Reprod. Biol., 1988, 10:436.
12. Garrioch D.B.: The effect of indomethacin on spontaneous activity in the isolated human myometrium and on the response to oxytocin and prostaglandin. Br. J. Obstet. Gynaecol, 1978, 85:47.
13. Gibbs R.S., Eschenbach D.A.: Use of antibiotics to prevent preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol, 1997, 177:375.
14. Gibbs R.S. et al.: A review of premature birth and subclinical infection. Am. J. Obstet. Gynecol, 1992, 166:1515.
15. Glock J.L., Morales W.J.: Efficacy and safety of nifedipine versus magnesium sulfate in the management of preterm labor: randomized study. Am. J. Obstet. Gynecol, 1993, 169:960.
16. Goldenberg R.L. et al.: Bed rest in pregnancy. Obstet. Gynecol, 1994, 84:131.
17. Goldenberg R.L. et al.: The preterm prediction study: fetal fibronectin testing and spontaneous preterm birth. Obstet. Gynecol, 1996, 87:643.
18. Goodwin T.M.: A role for estriol in human labor, term and preterm, Am. J. Obstet. Gynecol, 1999, 180:S208.
19. Goodwin T.M. et al.: Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. Am. J. Perinatol., 1996, 13:143.
20. Goodwin T.M., Zograbyan A.: Oxytocin receptor antagonists: update. Clin. Perinatol., 1998, 25:859.
21. Hanssens M.C. et al.: Sex steroid hormone concentrations in preterm labour and the outcome of treatment with ritodrine. Br. J. Obstet Gynaecol, 1985, 92:698.
22. Heath V.C.F.: Cervical length at 23 weeks of gestation: prediction of spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet. Gynecol, 1998, 12:312.
23. Heine R.P. et al.: Accuracy of salivary estriol testing compared to traditional risk factor assessment in predicting preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol, 1999, 180:S214.
24. Higby K. et al.: Do tocolytic agents Stop preterm labor? A critical and comprehensive review of efficacy and safety. Am. J. Obstet. Gynecol, 1993, 168:1247.
25. Hillier S.L. et al.: Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. NEJM, 1995, 333, 1737.
26. Honnebier M.B., Nathanielsz P.W.: Primate parturition and the role of the maternal circadian system. Eur. J. Obstet. Gynecol Reprod. Biol., 1994, 55:193.
27. Iams J.D. et al.: The length of the cerix and the risk of spontaneous premature delivery. NEJM, 1996, 334, 567.
28. Iams J.D. et al.: A prospective random trial of home uterine activity monitoring in pregnancies at increased risk of preterm labor. Am. J. Obstet. Gynecol, 1988, 159:595.
29. Jóźwik M.: Poród przedwczesny, przyczyny i postępowanie – nowe spojrzenie. Medipress – Ginekologia i Położnictwo, 1995, 1(1):9.
30. Kanayama N. et al.: Eur. J. Obst. Gynecol. Reprod. Biol., 1995, 60(2):181.
31. Korebrits C. et al.: Maternal corticotropin-releasing hormone is increased with impending preterm birth. J. Clin. Endocrin. Metab., 1998, 83:1585.
32. Lamont R.F.: Worldwide comparative trials of Atosiban in the treatment of preterm labour, The First Congress on Controversies in Obstetrics and Gynecology & Infertility, Prague, 1999.
33. Lopez Bernal A. et al.: Parturition: activation of stimulatory pathways or loss of uterine quiescence? Adv. Esp. Med. Biol., 1995, 395:435.
34. Majzoub J.A. et al.: A central theory of preterm and term labor: Putative role for corticotropin-releasing hormone. Am. J. Obst. Gyn., 1999, 180, suppl. 3,1:232.
35. Marianowski L.: II Krakowskie Sympozjum Medycyny Perinatalnej, 1998, 56.
36. Matthews S.G., Challis J.R.G.: Regulation of the hypothalamo-pituitary-adreno-cortical axis in fetal sheep. Trends Endocrinol. Metab., 1996, 4:239.
37. Mercer B.M. et al.: The preterm prediction study: a clinical risk assessment system. Am. J. Obstet. Gynecol, 1996, 174:1885.
38. Morrison J.J. et al.: The effects of potassium channel openers on the isolated human myometrium before and after the onset of labor: potential for tocolysis. Am. J. Obstet. Gynecol, 1993, 169:1277.
39. Mortensen O.A. et al.: Prediction of preterm birth. Acta Obstet Gynecol Scand, 1987, 66:507.
40. Nathanielsz P.: Value of studying hormones and enzymes in praemature birth. Lancet, 1996, 347:891.
41. Nathanielsz P.: Comparative studies on the initiation of labor. Eur. J. Obstet. Gynecol Reprod. Biol., 1998, 78:127.
42. Norton M.E. et al.: Neonatal complications after the administration of indomethacin for preterm labor. NEJM 1993, 329:1602.
43. Norwitz E.R. et al.: The control of labor. NEJM, 1999, 341:660.
44. Panter K.R. et al.: The effect of indomethacin tocolysis in preterm labour on perinatal outcome: a randomised placebo-controlled trial. Br. J. Obst. Gyn., 1999, 106:467.
45. Papatsonis D.N.M. et al.: Nifedipine and ritodrine in the management of preterm labor: a randomized multicenter trial. Obstet Gynecol., 1997, 90:230.
46. Petersen L.K. et al.: Serum relaxin as a potential marker for preterm labour. Br. J. Obstet. Gynaecol, 1992, 99:292-5.
47. Petraglia F. et al.: Abnormal concentration of maternal serum activin-A in gestational diseases. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80:558.
48. Petraglia F.: Inhibin, activin and follistatin in the human placenta: a new family of regulatory proteins. Placenta, 1997, 18:3-8.
49. Rajabi M. et al.: High levels of serum collagenase in premature labor: a potential biochemical marker. Obstet. Gynecol, 1987, 69:179.
50. Romero R. et al.: Antibiotic treatment of preterm labor with intact membranes – A multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Am. J. Obst. Gyn., 1993, 169:764.
51. Romero R. et al.: Prostaglandin concentrations in amniotic fluid of women with intra-amniotic infection and preterm labor. Am. J. Obstet. Gynecol, 1987, 157:146.
52. Romero R. et al.: A comparative study of the diagnostic performance of amniotic fluid glucose, white blood cell count, interleukin-6 and Gram stain in the detection of microbial invasion in patients with preterm premature rupture of membranes. Am. J. Obstet. Gynecol, 1993, 169:839.
53. Romero R. et al.: Antibiotic treatment of preterm labor with intact membranes – A multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Am. J. Obst. Gyn., 1993, 169:764.
53. Rush R.W. et al.: Contribution of preterm delivery to perinatal mortality. BMJ, 1976, 2:965.
54. The Canadian Preterm Labor Investigators Group. Treatment of preterm labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine. NEJM, 1992, 327:308.
55. Thorburn G.D. et al.: The trigger for parturition in sheep: fetal hypothalamus or placenta? J. Dev. Physiol. 1991, 15:71.
56. Valenzuela G., Cline S.: Use of magnesium sulfate in premature labor that fails to respond to beta-mimetic drugs. Am. J. Obstet. Gynecol, 1982, 143:718.
57. Voss H.F.: Saliva as a fluid for measurement of estriol levels. Am. J. Obstet Gynecol, 1999, 180:S226.
58. Zuckerman H. et al.: Further study of the inhibition of premature labor by indomethacin. II. Double-blind study. J. Perinat. Med., 1984, 12:25.
Postępy Nauk Medycznych 2/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych