Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Postępy Nauk Medycznych » 2/2001 » Refluks żołądkowo-przełykowy
- reklama -
Mamy sprzęt do ręcznej obróbki krawędzi i ślizgów - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2001, s. 68-76
Wiesław Tarnowski, Krzysztof Bielecki

Refluks żołądkowo-przełykowy

Gastroesophageal reflux disease – GERD
Klinika Chirurgii Ogólnej CMKP w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Krzysztof Bielecki
Streszczenie
Refluks żołądkowo-przełykowy (Gastroesophageal Reflux Disease – GERD) jest bardzo często występującą dolegliwością. Znaczna część chorych z GERD będzie wymagała intensywnej diagnostyki i leczenia. Za główne czynniki patogenetyczne GERD uważa się przejściowe spontaniczne relaksacje dolnego zwieracza przełyku oraz obecność przepukliny rozworu przełykowego przepony. Różnorodność objawów klinicznych powoduje, że chorzy powinni być poddani bardzo wnikliwej diagnostyce. Często GERD imituje choroby kardiologiczne lub ma powikłania oddechowe. Podstawowe znaczenie w rozpoznaniu GERD mają: badanie radiologiczne przełyku z kontrastem, endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego, 24-godzinna pH-metria i manometria przełykowa. Na podstawie powyższych badań możemy potwierdzić rozpoznanie i wyznaczyć taktykę dalszego postępowania. Znakomita większość chorych powinna być leczona zachowawczo, głównie lekami hamującymi wydzielanie żołądkowe i o działaniu propulsywnym. Część chorych nie poddająca się leczeniu zachowawczemu może być leczona chirurgicznie. Wprowadzenie techniki laparoskopowej i dobre wyniki odległe znacznie zwiększyły atrakcyjność leczenia operacyjnego.
Summary
Gastroesophageal Reflux Disease – GERD is a complain very often reported by patients. Majority of them shall require intensive diagnostic procedures and treatment. Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxations (TLESR-s) and hiatal hernia are considered to be the main pathogenic GERD factors. The variety of clinical symptoms makes the patients being subject to a very through diagnostic procedure. Very often GERD imitates cardiologic diseases or causes pulmonary complications. The following tests have basic meaning in GERD recognition: endoscopy of the upper gastrointestinal tract, upper X-ray examination, esophageal manometry and 24 hour pH-metry. On the basis of the above tests it is possible to confirm the diagnosis and determine further procedure. The great majority of patients should be treated conservatively. Some patients who do not respond to conservative treatment may be operated on. The introduction of laparoscopic technics and good late results considerably increased the attractiveness of operative treatment.
Częstość występowania GERD w krajach wysoko uprzemysłowionych sięga 40%. Z tej grupy chorych ok. 7% będzie miało dolegliwości wymagające intensywnego leczenia. Około 50% chorych z potwierdzonym pH-metrycznie refluksem w trakcie choroby będzie miało nadżerki w przełyku, zwężenie przełyku spowodowane chorobą lub dojdzie u nich do powstania zmian śluzówkowych charakterystycznych dla przełyku Barretta. Znakomita większość chorych z GERD może być leczona z dużym powodzeniem zachowawczo. Określenie refluks żołądkowo-przełykowy odnosi się do objawów i/lub uszkodzenia tkanek spowodowanych cofaniem się treści żołądkowej do przełyku. Chociaż choroba znana jest od co najmniej 20 lat poglądy na jej patogenezę zmieniają się na przestrzeni lat. Początkowo uważano, że główną przyczyną GERD jest przepuklina rozworu przełykowego. Po wprowadzeniu do badań klinicznych manometrii przełykowej uznano, że niskie ciśnienie w dolnym zwieraczu przełyku (Lower Esophageal Sphinctr – LES) jest głównym czynnikiem patogenetycznym. Kiedy stwierdzono, że u wielu chorych z GERD ciśnienie w LES jest prawidłowe zasugerowano, że być może nieprawidłowa reakcja LES na wzrost ciśnienia śródbrzusznego lub na posiłek jest czynnikiem wyzwalającym refluks. Uważano, że w takich sytuacjach wzrost ciśnienia śródbrzusznego pokonuje mechanizmy bariery antyrefluksowej. Obecnie uważa się, że przejściowe, spontaniczne relaksacje LES mogą być głównym czynnikiem wywołującym refluks, szczególnie u chorych z prawidłowym ciśnieniem spoczynkowym w LES i bez zmian endoskopowych w przełyku. Co więcej, ponownie jest nawrót do koncepcji, że obecność przepukliny rozworu przełykowego znacznie zwiększa ryzyko choroby refluksowej. Wprowadzanie coraz to nowszych technik badania refluksu pozwoliło na jego obiektywną ocenę. 24-godzinna pH-metria, w której stwierdzamy wydłużenie czasu ekspozycji przełyku na kwas solny jest uważana za główne narzędzie diagnostyczne. Aczkolwiek u niektórych chorych, u których istnieje bezpośredni związek objawów z nawet krótkotrwałym refluksem możemy także rozpoznać GERD. Jest to grupa chorych, u których nadmierna wrażliwość na fizjologiczny refluks powoduje wystąpienie objawów.
W chwili obecnej patogeneza GERD jest rozpatrywana na wielu płaszczyznach, począwszy od nieprawidłowości w barierze antyrefluksowej w połączeniu żołądkowo-przełykowym poprzez opóźnione oczyszczanie przełyku tzw. Esophageal clearance i uszkodzenie mechanizmów obrony śluzówkowej, do zaburzenia opróżniania żołądkowego i być może zaburzeń motoryki w antrum i dwunastnicy.
Czynniki patogenetyczne w GERD:
1. Uszkodzenie bariery antyrefluksowej w połączeniu żołądkowo-przełykowym.
2. Zaburzenia motoryki przełyku.
3. Uszkodzenie mechanizmów obrony śluzówkowej przełyku.
4. Czynniki żołądkowe.
5. Czynniki zewnętrzne.
Nie ma pojedynczego czynnika wyjaśniającego patogenezą GERD.
Bariera antyrefluksowa
Bariera antyrefluksowa jest najważniejszym czynnikiem zapobiegającym refluksowi. Składa się ona z kilku elementów: toniczne napięcie LES, czynność odnóg przepony, brzuszny odcinek przełyku, kąt Hisa i więzadła połączenia żołądkowo-przełykowego (szczególnie więzadło przeponowo-przełykowe).
Dolny zwieracz przełyku
Głównym czynnikiem bariery antyrefluksowej w połączeniu żołądkowo-przełykowym jest LES. Jest to 3-4 cm dolny odcinek przełyku, który utrzymuje stale wyższe ciś-nienie, niż ciśnienie panujące w żołądku i przełyku. Stałe wewnętrzne napięcie LES w tzw. strefie wysokiego ciśnienia zapobiega cofaniu się treści pokarmowej z żołądka do przełyku. Z obu stron przełyk zamknięty jest przez zwieracze. Górny utworzony przez mięsień pierścienno-gardłowy i dolny zwieracz gardła; oraz dolny zwieracz przełyku, ostatnie 3-4 cm przełyku, utworzony przez zgrubienie mięśniówki okrężnej przełyku. LES umiejscowiony jest częściowo w klatce piersiowej, a częściowo w jamie brzusznej. Przechodząc przez rozwór przełykowy przepony, przechodzi przez kanał ok. 2,5 cm utworzony głównie przez prawą odnogę przepony. W warunkach fizjologicznych LES wykazuje stałe napięcie, które oznacza się manometrycznie i wynosi ono 10-25 mmHg. Obecność stałego napięcia ma na celu zapobieganie refluksowi treści żołądkowej do przełyku. W czasie przełykania dochodzi do spadku ciśnienia w LES do 1-2 mmHg z jednoczesnym powstaniem fali perystaltycznej w górnej części przełyku, która przemieszcza kęs pokarmowy ku dołowi. Otwarcie dolnego zwieracza przełyku umożliwia przemieszczenie treści pokarmowej do żołądka. Jeśli w tym czasie treść żołądkowa dostanie się do przełyku zostanie szybko usunięta (2, 19).
Napięcie LES jest regulowane czynnikami nerwowymi i hormonalnymi. Neurotransmitery a-adrenergiczne i b-blokery zwiększają napięcie LES, a a-blokery i b-stymulatory zmniejszają jego napięcie. Wydaje się, że główną rolę w unerwieniu LES odgrywa nerw błędny, który zawiera zarówno włókna pobudzające jak i hamujące LES. Takie hormony jak: gastryna i motylina zwiększają napięcie LES, a sekretyna, cholecystokinina, somatostatyna, glukagon, progesteron i estrogeny zmniejszają jego napięcie. Z leków zwiększają napięcie LES: domperidone, cisapride, metoclopramid, leki zobojętniające, PGF2 i agoniści cholinergiczni, zaś barbiturany, leki antycholinergiczne, blokery kanału wapniowego, kofeina, diazepam, dopamina, PGE1, PGE2 i teofilina obniżają jego napięcie. Alkohol, kawa, czekolada, mięta i tłuszcze również obniżają napięcie dolnego zwieracza przełyku (4, 11).
Przez wiele lat uważano, że jeśli napięcie LES będzie poniżej 10 mmHg u większości chorych powinien wystąpić refluks. Obecnie wiadomo, że ciśnienie 5-10 mmHg jest wystarczające do powstrzymania zarzucania treści żołądkowej do przełyku. Ważny jest natomiast czas przez jaki utrzymuje się to obniżone napięcie, szczególnie w okresie poposiłkowym, wówczas może dojść do refluksu (8). Na wydolność wpustu składa się nie tylko prawidłowe ciśnienie ale także i prawidłowa długość LES (3-5 cm). LES posiada jeszcze inne właściwości: 1) ulega relaksacji do ciśnienia panującego w żołądku w czasie stymulacji górnej części przełyku, np. rozciągnięcie balonem lub fizjologicznie reagując na połykanie i 2) ulega zaciśnięciu w odpowiedzi na stymulację w dolnym odcinku przełyku lub w żołądku.
Odnogi przepony
Manometria przełykowa wykazała, że na profil ciśnień w połączeniu żołądkowo-przełykowym składają się oprócz ciśnienia spoczynkowego LES oscylacyjne wahania ciśnień związane ze skurczami odnóg przepony w czasie oddychania, a szczególnie odnogi prawej, która jest zawinięta wokół połączenia żołądkowo-przełykowego. Więzadło przeponowo-przełykowe pokrywając przełyk zakotwicza go poniżej przepony. Więzadło to pozwala na ruchy dolnego odcinka przełyku w górę i w dół w rozworze przełykowym przepony podczas połykania. Anatomiczne położenie odnóg przepony na wysokości LES stwarza zatem zwieracz zewnętrzny powiększający ciśnienie w LES. Tak więc zwieracz wewnętrzny (LES) i zewnętrzny (odnogi przepony) zapobiegają zarzucaniu treści pokarmowej z żołądka do przełyku. W badaniach doświadczalnych stwierdzono, że odnogi przepony reagują podobnie do LES, tzn. ulegają relaksacji na stymulację w górnej części przełyku. Podobna reakcja występuje przy TLESRs. Wzrost natomiast ciśnienia w odnogach przepony w czasie wdech zapobiega refluksowi. Ma to szczególne znacznie u chorych z niskim ciśnieniem w LES, ponieważ jest wówczas głównym mechanizmem antyrefluksowym (4, 8, 22).
Patogeneza GERD
Niskie ciśnienie w LES
Badania w latach 70. zasugerowały, że głównym czynnikiem powodującym GERD jest obniżone ciśnienie spoczynkowe w LES. Wykazano, że u wielu chorych z GERD ciśnienie w LES jest poniżej 10 mmHg. Od tego czasu wykonano wiele badań klinicznych i doświadczalnych, w których stwierdzono, że większość chorych z GERD ma jednak prawidłowe wartości ciśnienia w LES. Chorzy z obniżonym ciśnieniem w LES na ogół mieli ciężką postać zapalenia przełyku i stanowili jedynie wierzchołek góry lodowej w całej grupie chorych z refluksem. Ciśnienia w LES tylko nieznacznie korelują ze wzrostem epizodów refluksu. Dopiero ciśnienie poniżej 5 mmHg zwiększa ekspozycję przełyku na epizody refluksu. Natomiast ciśnienie w LES koreluje z ciężkością zmian endoskopowych w przełyku (3). Co więcej pacjenci z powikłaniami choroby refluksowej, jak zwężenia, przełyk Barretta mają najniższe ciśnienia w LES. Czy obniżenie ciśnienia w LES obserwowane u chorych z nadżerkowym zapaleniem przełyku jest przyczyną refluksu, czy jest końcowym wynikiem przewlekłego uszkodzenia nabłonka i być może położonych głębiej włókien mięśniowych pozostaje kontrowersyjne.
W kilku sytuacjach, a szczególnie w sklerodermii i w ciąży, występuje obniżenie ciśnienia w LES. W sklerodermii mięśnie dolnego odcinka przełyku i LES zostają zastąpione tkanką łączną włóknistą, a w ciąży obniżenie ciśnienia w LES wynikać może z podwyższonego poziomu estrogenów, a szczególnie progesteronu (1, 3).
Wzrost ciśnienia wewnątrzbrzusznego
Wykazano, że u chorych z GERD występuje nieprawidłowa reakcja adaptacyjna na wzrost ciśnienia wewnątrzbrzusznego, posiłek i rozciągnięcie żołądka. U osób zdrowych, gdy wzrasta ciśnienie wewnątrzbrzuszne wzrasta również ciśnienie w LES i to o jeszcze wyższe wartości, ażeby utrzymać gradient ciśnienia w połączeniu żołądkowo-przełykowym, a tym samym zapobiegać refluksowi. U części chorych z GERD napięcie dolnego zwieracza przełyku nie adaptuje się odpowiednio do sytuacji, a ciś-nienie nie wzrasta wystarczająco. Ta nieprawidłowa reakcja pozwala na wtłoczenie zawartości żołądkowej do przełyku. Krótkotrwałe epizody wzrostu ciśnienia wewnątrzbrzusznego mogą być związane z warunkami zewnętrznymi jak: jedzenie, kaszel, pochylanie się do przodu, dźwiganie, parcie w czasie defekacji. GERD występuje w większym stopniu ciśnienie spoczynkowe w LES które jest obniżone. Wzrost ciśnienia w czasie parcia może być związany jedynie ze zwiększonym uciskiem na przeponę (4, 22).
Przejściowa, spontaniczna relaksacja zwieracza
W ostatnich latach przejściowa spontaniczna relaksacja dolnego zwieracza przełyku (Temporary Lower Esophageal Sphincter Relaxations – TLESRs) uważana jest za główną przyczynę refluksu u osób zdrowych i chorych z GERD. Pierwotnie opisano TLESRs jako przyczynę 90-100% epizodów refluksu u osób zdrowych. Wykazano również, że TLESRs jest pierwotną przyczyną refluksu u chorych objawowych ale bez zmian endoskopowych. TLESRs występują również u chorych z nadżerkowym zapaleniem przełyku i niskim ciśnieniem spoczynkowym LES; aczkolwiek w takiej sytuacji może mieć to mniejsze znaczenie ponieważ ilość TLESRs zmniejsza się wraz z ciężkością zmian zapalnych w przełyku. Dwa inne mechanizmy mają tu (przy niskim ciśnieniu spoczynkowym w LES) większe znaczenie – refluks wyzwalany stresem oraz swobodny refluks z powodu niskiego ciśnienia w LES. W czasie TLESR początkowy rozkurcz zwieracza nie jest wyzwalany połknięciem lub rozciągnięciem przełyku. Czas trwania TLESR jest dłuższy (ok. 10 sek.) niż relaksacja LES w czasie połknięcia (ok. 6-8 sek.). Uważa się, że TLESRs może wystąpić jako odpowiedź na rozciągnięcie żołądka jakie występuje po posiłku lub może być związane z tzw. podprogowym połknięciem. Obecność tłuszczów w dwunastnicy również stymuluje TLESRs. Koncepcja powstawania TLESRs wyjaśnia dlaczego refluks może wystąpić u ludzi, którzy mają prawidłowe ciśnienie spoczynkowe w LES. Rozpoznanie tego zjawiska przez Denta, pomogło zrozumieć patofizjologię choroby refluksowej. Tak więc, wydaje się, że TLESRs jest głównym mechanizmem refluksu fizjologicznego u ludzi zdrowych, oraz u chorych z GERD z prawidłowym i podwyższonym ciśnieniem spoczynkowym w LES i bez zmian endoskopowych w przełyku. W warunkach zdrowia TLESRs występuje ok. 2-6 razy/godz., u chorych z refluksem występuje 3-8 razy/godz. Ostatnio stwierdzono, że większość epizodów refluksu (82%) występuje w czasie TLESRs (8).
Mechanizm TLESRs nie jest poznany. Są dowody wskazujące, że jest to odruch wago-wagalny. Rozciągnięcie żołądka pobudza mechanoreceptory w dnie żołądka i wpuście. Antagoniści receptorów cholecystokininowych hamują TLESRs, co sugerowałoby, że cholecystokinina wyzwalana po posiłku może prowokować wystąpienie TLESRs (8, 11). Inhibitory syntetazy tlenku azotu hamują TLESRs, co pośrednio przemawiałoby za tym, że tlenek azotu może być neurotransmiterem odpowiedzialnym za powstawanie TLESRs. W chwili obecnej nie mamy żadnego leku hamującego TLESRs. Leki prokinetyczne, jak cisapride, pomimo ich wpływu na wzrost ciśnienia w LES, poprawę perystaltyki przełyku i opróżnianie żołądka raczej nie wpływają na TLESRs. Podobnie hamowanie wydzielania żołądkowego przez omeprazol nie ma wpływu na TLESRs. W ostatnich badaniach wykazano, że atropina, antagonista cholinergicznych receptorów muskarynowych, zmniejsza częstość występowania TLESRs, i pomimo obniżenia ciśnienia w LES zmniejsza refluks żołądkowo-przełykowy. Być może, wykrycie selektywnych blokerów antycholinergicznych zmniejszy występowanie TLESRs, ale muszą być one pozbawione ubocznych efektów atropiny (4, 8, 11).
Przepuklina rozworu przełykowego przepony
Pacjenci z przepukliną rozworu przełykowego przepony są bardziej podatni na refluks żołądkowo-przełykowy. W rzeczywistości, przed laty, obecność przepukliny rozworu przełykowego była równoznaczna z rozpoznaniem refluksu. Przepuklina przeponowa z przemieszczeniem ku górze LES jest związana ze spadkiem lub brakiem wewnątrzbrzusznej strefy wysokiego ciśnienia. W dodatku odnogi przepony i więzadło przeponowo-przełykowe mogą nie być w stanie utrzymać właściwej bariery antyrefluksowej, w sytuacji gdy połączenie żołądkowo-przeponowe jest przemieszczone do klatki piersiowej. Z drugiej strony wielu chorych z przepukliną nie ma GERD, a wielu chorych z GERD nie ma ewidentnej przepukliny rozworu przełykowego przepony. W świetle ostatnich badań uważa się, że istnieje związek pomiędzy przepukliną, a refluksem, który jest niezależny od niskiego ciśnienia w LES. Według definicji przepuklina rozworu przełykowego przepony jest to anatomiczne przemieszczenie LES proksymalnie do odnóg przepony. W takiej sytuacji powstają dwie strefy podwyższonego ciśnienia, LES i odnogi przepony, oddzielone odcinkiem niskiego ciśnienia, wewnątrz klatki piersiowej. Zawartość worka przepuklinowego (hiatal hernia pouch) może stanowić rodzaj zbiornika w którym zalega zarzucona kwaśna treść żołądkowa, ponieważ „pouch” znajduje się pomiędzy dwoma strefami podwyższonego ciśnienia – LES od góry i odnogami przepony od dołu. W przypadku relaksacji LES czy to z powodu TLESR czy przy połykaniu otwarcie LES prowadzi do zarzucenia ku górze, a więc do przełyku zalegającej w przepuklinie treści. Wsteczne zarzucanie jest szczególnie problemem u chorych z dużą nie odprowadzającą się do jamy brzusznej przepukliną. Oba czynniki, niskie ciśnienie w LES i przepuklina rozworu przełykowego przepony znacznie osłabiają barierę połączenia żołądkowo-przełykowego. Połączenie tych dwóch czynników jest znacznie bardziej szkodliwe niż występowanie każdego z nich z osobna (15).
Zaburzenia motoryki przełyku
Kiedy dojdzie już do wystąpienia refluksu zakres uszkodzenia nabłonka przełyku będzie zależał od kilku czynników: czasu trwania epizodu refluksu, składu zarzuconej treści i oporności samego nabłonka przełyku na uszkodzenie. Zarzucona do przełyku kwaśna treść żołądkowa jest usuwana z przełyku przez pierwotną lub wtórną falę perystaltyczną. Pierwotna fala perystaltyczna wywołana przełykaniem wydaje się mieć większe znaczenie w oczyszczaniu przełyku. Ambulatoryjna 24-godzinna pH-metria wykazała, że u osób zdrowych pierwotna fala perystaltyczna jest głównym czynnikiem oczyszczającym przełyk w pozycji stojącej. W pozycji leżącej, a szczególnie w czasie snu, większość epizodów refluksu było usuwanych przez wtórną falę perystaltyczną. Zwiększona ekspozycja przełyku na kwaś-ną treść jest szczególnie ważna w czasie snu, kiedy ilość połknięć jest znacznie mniejsza, wydzielanie śliny zredukowane, efekt grawitacji nieobecny, propagacja fali osłabiona i dlatego oczyszczanie przełyku upośledzone. Oczyszczanie przełyku po epizodzie refluksu jest dwuetapowe – zarzucona treść jest usuwana przez perystaltykę przełyku (secondary peristalsis) i neutralizowana przez kilkakrotnie połykaną ślinę (perystaltyka pierwotna). U chorych z GERD oczyszczanie przełyku trwa dłużej. Wydłużenie czasu oczyszczania przełyku występuje prawie u 50% chorych z zapaleniem błony śluzowej przełyku. Co więcej częstotliwość dysfunkcji perystaltyki wzrasta wraz z ciężkością refluksu, wzrastając z 20% u chorych z GERD bez zmian zapalnych i 25% z łagodnym zapaleniem przełyku do 48% u chorych z ciężkim refluksem. Upośledzone oczyszczanie przełyku w GERD jest spowodowane zarówno słabą perystaltyką, niską amplitudą skurczu w odcinku dystalnym przełyku jak i skurczami symultanicznymi. Upośledzona czynność ślinianek, charakteryzująca się zmniejszonym wydzielaniem śliny i zmniejszeniem pojemności neutralizacyjnej śliny może również wydłużyć czas oczyszczania przełykowego. Co ciekawe, palacze wydzielają mniej śliny niż niepalący; może to czynić ich bardziej podatnymi na GERD. W dodatku do pierwotnych zaburzeń motoryki, chorzy z GERD mają zaburzenia wtórnej perystaltyki. U większości chorych z GERD rozciągnięcie przełyku nie wyzwala wtórnej fali perystaltycznej. Zmniejszenie amplitudy skurczów perystaltycznych i obniżone ciśnienie spoczynkowe w LES często występują u chorych ze zmianami zapalnymi w przełyku; uważa się zatem, że jest to jednym z czynników przyczynowych w klinicznym GERD. Czy niska amplituda skurczów przełyku i niskie ciśnienie w LES są przyczyną refluksu, czy też wynikiem zmian zapalnych w przełyku nie wiadomo. W wielu badaniach na ludziach, z zastosowaniem blokerów pompy protonowej lub H2-blokerów, nie wykazano wpływu wygojenia się zmian zapalnych w przełyku na poprawę motoryki przełyku lub wzrost ciśnienia w LES. Może to sugerować, że upośledzona motoryka przełyku jest nieodwracalną konsekwencją stanu zapalnego lub, że zaburzenie motoryki było czynnikiem przyczynowym refluksu. W kilku badaniach wykazano, że po fundoplikacji Nissena następuje powrót do normalnej czynności motorycznej przełyku, co sugerowałoby, że upośledzenie motoryki jest sprawą wtórną do refluksu (8, 19, 22). Zaburzenia motoryki przełyku wydają się mieć zatem przynajmniej współznaczenie w GERD. A dodatkowo występujące niskie ciśnienie w LES jest związane z częstymi nawrotami choroby i koniecznością długotrwałego leczenia. Leki prokinetyczne, jak cisapride, wraz z ich zdolnością do poprawy amplitudy skurczów przełyku i przyspieszenia opróżniania żołądka są w stanie zmniejszyć kliniczne objawy GERD, wspomóc gojenie zmian w przełyku i zmniejszyć częstość nawrotów choroby. Nieprawidłowa czynność nerwu błędnego może być ważnym czynnikiem patogenetycznym w GERD. Kilka prac donosiło o tym, że u 40% chorych są zaburzenia sercowo-naczyniowe. Dysfunkcja nerwu błędnego, neuropatia, mogą pomóc w wyjaśnieniu co najmniej kilku nieprawidłowości spotykanych w GERD (nieprawidłowa perystaltyka i opóźnione oczyszczanie przełyku, niskie ciśnienie w LES i nieprawidłowe opróżnianie żołądka często obserwowane u chorych z GERD).
Czynniki żołądkowe w GERD
Jest kilka prac, które zwracają uwagę na opóźnione opróżnianie żołądka u chorych z GERD. Aktualnie uważa się, że zaburzenia opróżniania żołądka odgrywają niewielką rolę w patogenezie GERD. Nadmierne rozciągnięcie żołądka może wyzwalać TLESRs z następowym refluksem. Większe znaczenie mogą mieć zaburzenia motoryki w okolicy przedodźwiernikowej, powodując mieszany refluks kwaśno-zasadowy lub zasadowy, tzw. ARG. Zespół ARG może być odpowiedzialny za najpoważniejsze powikłania choroby refluksowej jak zwężenia i przełyk Barretta (8, 20).
Objawy
Objawy kliniczne GERD są bardzo różnorodne i często mogą sugerować inne choroby. Typowym objawem jest zgaga, która może mieć różne nasilenie, od łagodnego do silnych bólów za mostkiem, w dolnej jego części. Zgaga pojawia się zwykle po posiłku. Chorzy często mają zgagę w pozycji leżącej. Podobnie intensywne ćwiczenia fizyczne lub pozycja w pochyleniu do przodu mogą nasilać refluks. Częstym objawem u chorych z GERD są ulewania (regurgitacje), czyli cofanie się treści żołądkowej do przełyku i gardła. Objaw ten jest często mylony z wymiotami i może doprowadzić do błędów diagnostycznych. Brak nudności, odruchów wymiotnych i skurczów mięśni brzucha przemawia za regurgitacją, a nie wymiotami. Kolejnym ważnym objawem są zaburzenia połykania, czyli dysfagia. Przyczyny dysfagii mogą być wielorakie, i zawsze należy wykluczyć organiczne pochodzenie dysfagii. Obecność dysfagii może być objawem nowotworu, długotrwałej choroby refluksowej z następowym zwężeniem przełyku lub innych schorzeń. Nieleczony GERD prowadzi do powstania nabłonka Barretta (metaplazji jelitowej), co może doprowadzić do rozwoju raka przełyku. Zwykle jednak chorzy z GERD mają powoli postępującą dysfagię, a u chorych z rakiem objawy przebiegają bardziej burzliwie. Pojawienie się nabłonka Barretta w dolnym odcinku przełyku powoduje znaczne zmniejszenie dolegliwości, ponieważ nabłonek ten nie ma tak dużej wrażliwości na kwas solny jak prawidłowy nabłonek przełyku. Wśród innych przyczyn dysfagii należy wymienić obecność tzw. pierścienia Schatzkiego w dolnym odcinku przełyku. Ta patologia występuje u ok. 5% populacji i często nie powoduje żadnych objawów. Obecność refluksu będzie powodowała drażnienie, zapalenie i włóknienie uprzednio istniejącego zwężenia, co prowadzi do pogorszenia klinicznego. Po wykluczeniu przyczyn anatomicznych za dysfagię mogą być odpowiedzialne zaburzenia perystaltyki przełyku. Stwierdzić to można dopiero na podstawie badań manometrycznych przełyku. Dużym problemem diagnostycznym mogą być bóle w klatce piersiowej. Bóle występujące w GERD noszą nazwę „bólów niekardiologicznych” i odpowiedzialny jest za nie, najczęściej, skurcz przełyku. Ważne jest czy skurcz przełyku wynika z pierwotnego zaburzenia czynności perystaltycznej przełyku (nutcracker esophagus – przełyk korkociągowaty) czy też jest indukowany refluksem. Aby to rozróżnić konieczne jest wykonanie pH-metrii i manometrii w korelacji do epizodów bólowych.
Z innych objawów GERD należy wspomnieć o nadmiernym ślinieniu, które raczej nie występuje jako pojedynczy objaw, a wynika z zarzucenia kwaśnej treści żołądkowej do dolnego odcinka przełyku odruchowego wydzielania śliny i częstego jej połykania, co ma przyspieszyć oczyszczanie przełyku z kwaśnej treści.
GERD może mieć manifestację poza przewodem pokarmowym i najczęściej dotyczy układu oddechowego. Chorzy z dużym refluksem, u których często dochodzi do zarzucania treści żołądkowej do gardła mają upor-czywy kaszel w nocy, nawracające zapalenia płuc, astmę oskrzelową z nocnymi atakami i ujemnymi testami alergicznymi.
Wielu chorych z GERD skarży się na odbijania, nudności, uczucie pełności w nadbrzuszu. Etiologia tych dolegliwości nie jest jasna i wydaje się, że wynikają one z zaburzeń opróżniania żołądka (20).
Diagnostyka
Miniaturyzacja i postęp techniki spowodowały powstanie urządzeń, które mogą przez długi czas i dość dokładnie mierzyć parametry ważne w rozpoznaniu GERD. W diagnostyce GERD obecnie największe znaczenie mają:
1. badanie radiologiczne przełyku z kontrastem,
2. endoskopia,
3. 24-godzinna pH-metria,
4. manometria przełykowa.
Pozostałe badania jak: próba Bernsteina i scyntygrafia nieco straciły na znaczeniu w diagnostyce GERD.
Badanie radiologiczne przełyku pozwala wykryć przepuklinę rozworu przełykowego przepony oraz inne organiczne przyczyny zaburzeń połykania.
24-godzinna pH-metria pozwala określić ekspozycję przełyku na sok żołądkowy. Sondę pH-metryczną umieszczamy 5 cm powyżej górnej granicy LES. W ocenie refluksu bierzemy pod uwagę:
– całkowity czas ekspozycji przełyku na pH poniżej 4 (lub innej wybranej wartości pH), co wyrażone jest w procentach jako czas całkowity w pozycji leżącej lub stojącej,
– częstość spadku pH <4, wyrażaną liczbą epizodów refluksu w przeciągu 24 godzin,
– czas trwania epizodów refluksu, wyrażony jako liczba epizodów dłuższych niż 5 min/24 godziny oraz czas (w minutach) najdłuższego epizodu refluksu.
24-godzinna pH-metria obecnie jest podstawowym badaniem w GERD. Ponadto udowodniono, że pH-metria charakteryzuje się największą czułością i specyficznością w rejestrowaniu epizodów refluksu (ryc. 1, 2).
Ryc. 1. Patologiczny zapis 24-godzinnej pH-metrii, u chorego przed operacją.
Ryc. 2. Prawidłowy zapis 24-godzinnej pH-metrii u tego samego chorego po operacji.
Manometria LES jest dobrą metodą oceny oporności dolnego zwieracza przełyku na refluks żołądkowy. Podczas badania możemy dokładnie określić ciśnienie, długość odcinka brzusznego i całkowitą LES. Stosując nowoczesny sprzęt manometryczny możemy uzyskać obraz LES w trzech wymiarach. Podczas badania manometrycznego określamy także ruchomość przełyku, rozkład ciśnień i falę perystaltyczną. Jest to istotny element diagnostyczny w kwalifikowaniu chorych do leczenia operacyjnego (ryc. 3, 4). Endoskopia i biopsja są niezbędne w rozpoznawaniu powikłań GERD. Zaawansowanie zmian w przełyku jest przedstawiane w czterostopniowej skali Savary-Millera:
Ryc. 3. Zaburzenia motoryki przełyku, skurcze o niskiej amplitudzie (< 30 mmHg), "W" oznacza połknięcie 5 ml wody o temperaturze pokojowej.
Ryc. 4. Prawidłowy zapis manometryczny motoryki przełyku, "W" oznacza połknięcie 5 ml wody o temperaturze pokojowej.
I° – zaczerwienienie śluzówki przełyku bez owrzodzeń,
II° – linijne pęknięcia śluzówki z nadżerkami pokryte ziarniną, łatwo krwawiące przy dotyku,
III° – owrzodzenia przełyku obejmujące cały obwód przełyku, z widocznymi wysepkami nabłonka,
IV° – owrzodzenia ze zwężeniem przełyku.
Inną coraz częściej używaną klasyfikacją jest klasyfikacja MUSE.
Brak owrzodzeń w przełyku przy obecności zwężenia sugeruje nowotwór przełyku. Pojawienie się nabłonka Barretta w przebiegu GERD może być wstępem do rozwoju raka przełyku. Uważa się, że w 0,5% do 10% przyp. przełyków Barretta dochodzi do dysplazji i rozwoju nowotworu. Pojawienie się nabłonka Barretta znacznie zmniejsza dolegliwości bólowe.
Leczenie zachowawcze
Celem leczenia zachowawczego choroby refluksowej jest przeciwdziałanie zarzucaniu treści żołądkowej do przełyku oraz leczenie uszkodzeń błony śluzowej powstałych wskutek tego zarzucania. Leczenie możemy podzielić na dwie fazy.
Faza pierwsza
Chorzy z zapaleniem przełyku na tle refluksu nie powinni wykonywać pracy w pozycji pochylonej do przodu oraz nosić zbyt ścisłej odzieży (wzrost ciśnienia śródbrzusznego). W czasie snu chory powinien mieć uniesioną górną połowę ciała, co zapewnia lepsze oczyszczanie przełyku z treści żołądkowej. Siła ciężkości jest jednym z elementów przeciwdziałania refluksowi. Chorzy z refluksem powinni przyjmować niezbyt obfite posiłki, ostatni nie później niż 2 godziny przed snem. Zaleca się pokarmy białkowe. Posiłki z dużą zawartością tłuszczów i węglowodanów nie są wskazane, ze względu na obniżanie ciśnienia w dolnym zwieraczu przełyku. Z diety wykluczamy alkohol, kawę, kakao, czekoladę, ostre przyprawy, soki z owoców cytrusowych, potrawy zbyt gorące lub zimne.
Faza druga – leczenie farmakologiczne
W tej fazie leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego stosujemy trzy grupy leków. Leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego, wśród nich preparatem o największej skuteczności jest omeprazol. Po 4 tygodniach stosowania daje on ustąpienie endoskopowych objawów refluksu u 76% chorych. Inne leki to preparaty blokujące receptory histaminowe jak: cymetydyna, ranitydyna czy famotydyna. Jednakże trzeba stosować dawki wyższe tych leków niż standardowe. Druga grupa leków to leki prokinetyczne (cisapryd-Coordinax) zwiększające napięcie dolnego zwieracza przełyku i przyspieszające opróżnianie żołądka. Najczęściej stosowanymi lekami u chorych z refluksem żołądkowo-przełykowym są leki alkilująco-osłaniające (trzecia grupa). Spełniają one równocześnie zadanie leku osłaniającego błonę śluzową przełyku oraz neutralizują zawartość żołądka. Podwyższając pH w żołądku przeciwdziałają refluksowi poprzez wpływ na uwalnianie endogennej gastryny. Leki te najkorzystniej podawać w płynie (Maalox) lub w postaci tabletek do ssania (Gealcid, Gaviscon). Do leków o działaniu protekcyjnym w stosunku do błony śluzowej przełyku należy sukralfat (Venter, Ulgastran). Lek ten przyspiesza gojenie się zmian w przełyku w ocenie endoskopowej (4, 18).
Leczenie operacyjne
Wskazania do leczenia operacyjnego:
1. Przetrwałe objawy chorobowe lub powikłania powstałe w czasie leczenia.
2. Szybki nawrót dolegliwości po odstawieniu leków.
3. Brak akceptacji przez chorego reżimu leczenia zachowawczego.
4. Czynnik ekonomiczny.
W chwili obecnej podstawowym sposobem leczenia operacyjnego GERD jest laparoskopowa fundoplikacja w różnych modyfikacjach. Wprowadzenie techniki laparoskopowej znacznie zmniejszyło uraz operacyjny, przez co zachęciło do szybszego kwalifikowania chorych do operacji. Idea fundoplikacji polega na odtworzeniu prawidłowych wartości ciśnienia w dolnym zwieraczu przełyku, korekcji zwykle współistniejącej przepukliny rozworu przełykowego przepony oraz wydłużeniu odcinka brzusznego przełyku. Skuteczność tego rodzaju postępowania – leczenia operacyjnego waha się w granicach 85-95%. Częstość powikłań związanych z chirurgią laparoskopową jest o połowę mniejsza niż w operacjach otwartych. Nie znaczy to, że są to operacje łatwiejsze, ale, że wykonywane są przez ekspertów. Podczas gdy operacje otwarte nadal pozostają w arsenale chirurgów ogólnych. Śmiertelność po operacjach laparoskopowych wynosi 0,05%, a po operacjach otwartych 0,43%. Różnica ta wynika z tego, że antyrefluksowe operacje laparoskopowe są wykonywane w ośrodkach referencyjnych, przez wąską grupę specjalistów, a operacje otwarte w szpitalach o różnym stopniu referencyjności (9). W USA w 1997 r. było 40 000 pełnokwalifikowanych chirurgów. W tej grupie jedynie 400 wykonywało laparoskopowe operacje antyrefluksowe. Leczenie chirurgiczne – koszt laparoskopowej fundoplikacji sposobem Nissena 6251 USD, a operacji otwartej 21 601 USD. Tak dramatyczna różnica w kosztach wynika z dłuższego pobytu chorego w szpitalu po operacji otwartej oraz z pozachirurgicznych powikłań związanych z laparotomią.
Technika operacyjna
Podstawowe operacje antyrefluksowe, to fundoplikacja sposobem Nissena (360°) oraz fundoplikacja sposobem Toupet´a (270-300°). Inne operacje typu Mark IV, wykonywane od strony klatki piersiowej, fundoplikacja Dor´a będąca odwróceniem operacji Toupet´a, czyli niepełna fundoplikacja przednia oraz gastropeksja sposobem Hill´a są wykonywane znacznie rzadziej (1, 16, 17, 21). Wszystkie operacje wykonywane są techniką laparoskopową lub torakoskopową. Chorego układa się w pozycji na plecach z kończynami dolnymi odwiedzionymi na boki (pozycja francuska) oraz uniesieniem górnej części ciała pod kątem 30°. Pierwszy trokar wprowadza się 2-3 cm powyżej pępka. Pierwszy trokar można wprowadzać przez minilaparotomię, czyli pod kontrolą wzroku lub z wykorzystaniem igły Veresa, do wytworzenia odmy otrzewnowej o ciśnieniu 10-12 mmHg. Pozostałe trokary, zwykle cztery, umieszcza się w nadbrzuszu. Do operacji używa się optyki pod kątem 30°. Operację rozpoczyna się od uwidocznienia okolicy rozworu przełykowego przepony i identyfikacji poszczególnych jego elementów. Bardzo ważne jest prawidłowe rozpoznanie poszczególnych struktur, a więc w pierwszej kolejności prawej odnogi przepony po uprzednim otwarciu więzadła wątrobowo-żołądkowego. Pamiętać należy w tym miejscu o zaoszczędzeniu gałązki wątrobowej nerwu błędnego. Nie zawsze się to udaje, jednakże im doświadczenie jest większe tym częściej jej się nie uszkadza. Często wraz z gałązką wątrobową przebiega lewa tętnica wątrobowa odchodząca od lewej tętnicy żołądkowej. Możemy ją spotkać w 25% przypadków (12). Nieprawidłowa identyfikacja prawej odnogi przepony może doprowadzić do uszkodzenia żyły głównej dolnej, tętnicy lub żyły przeponowej oraz nerwu Laterjeta. Następnym krokiem jest uwolnienie połączenia żołądkowo-przełykowego. W tym celu przecina się więzadło żołądkowo-przeponowe. W przypadku dużych przepuklin rozworu przełykowego na tym etapie operacji wypreparowuje się worek przepuklinowy, który zwykle jest po lewej stronie przełyku (14, 17). W czasie preparowania worka przepuklinowego może dojść do otwarcia jamy opłucnowej i powstania odmy opłucnej lub do uszkodzenia nerwów błędnych. Otwarcie jamy opłucnowej bardzo rzadko wymaga drenażu ssącego. Zwykle wystarczające jest zeszycie miejsca przedziurawienia. Dalszym etapem operacji jest wytworzenie „okna” za przełykiem i identyfikacja lewej odnogi przepony. Ten etap operacji wykonuje się preparując „na tępo”, aby nie uszkodzić przełyku lub pni głównych nerwów błędnych. W sytuacji jeśli musimy skoagulować drobne naczynie lub zrost bardzo wygodny w użyciu będzie w tym miejscu haczyk w kształcie litery L. Nieostrożne lub nadmierne używanie koagulacji może doprowadzić do oparzenia lub przedziurawienia ściany przełyku. Dużą uwagę przykładać należy do preparowania tylko pod bezpośrednią kontrolą wzroku. Jest to najlepszy sposób na uniknięcie powikłań śródoperacyjnych. Po zakończeniu uwalniania dolnego odcinka przełyku na długości ok. 4 cm przygotowuje się dno żołądka do wytworzenia mankietu wokół dolnego odcinka przełyku, czyli zasadniczej fundoplikacji. W tym celu przecina się naczynia żołądkowe krótkie i jeśli potrzeba elementy więzadła żołądkowo-śledzionowego. Prawidłowe uwolnienie dna żołądka ma kluczowe znaczenie w technice operacyjnej (6, 7, 9, 10, 12, 13, 17, 23). Wg wielu autorów jest ono jednym z głównych elementów, który zapobiega powstawaniu dysfagii pooperacyjnej. Manewr ten przedłuża czas operacji, ale jego zaniechanie powoduje, że wytworzony z dna żołądka „mankiet” do fundoplikacji jest pod napięciem i nie pozostaje swobodnie w miejscu po jego przeciągnięciu za przełykiem. Następnym etapem operacji jest zamknięcie odnóg rozworu przełykowego przepony. Odnogi zbliża się zwykle dwoma szwami niewchłanialnymi, wiązanymi techniką wewnątrzbrzusznego wiązania węzłów. W przypadku dużych przepuklin rozworu przełykowego przepony stosuje się 3, a niekiedy 4 szwy. Odnogi przepony zbliża się zawsze za przełykiem. Pozwala to na wydłużenie odcinka brzusznego przełyku, co z kolei jest jednym z elementów mechanizmu antyrefluksowego. Po naprawie ubytku pomiędzy odnogami przepony, przeciąga się za przełykiem uprzednio wytworzony „mankiet” z dna żołądka. Po przeciągnięciu „mankiet” powinien pozostawać swobodnie w miejscu. Jeśli tak nie jest, to świadczy to o zbyt oszczędnym uwolnieniu dna żołądka i napięciu. Warunek ten był bardzo rygorystycznie przestrzegany przy fundoplikacji sposobem Nissena. Szerokość „mankietu” fundoplikacji zwykle wynosi ok. 2-3 cm i jest on zszyty 2-3 szwami niewchłanialnymi na przedniej powierzchni przełyku. Prawidłowe przygotowanie dna żołądka, właściwe uwolnienie przełyku i wykonanie „luźnej” fundoplikacji zapewnia dobry wynik operacji. Śródoperacyjne stosowanie rozszerzadeł śródprzełykowych jest niekiedy przyczyną przedziurawienia przełyku. Ważnym elementem techniki operacyjnej przy fundoplikacji Nissena jest przyszycie 1-2 szwami wytworzonego „mankietu” do przełyku. Zapobiega to jego przemieszczeniu względem przełyku i górnej części żołądka („slipped Nissen”). Wykonana w ten sposób fundoplikacja powinna być zlokalizowana na dolnej części przełyku tuż powyżej połączenia żołądkowo-przełykowego. Wykonanie fundoplikacji na górnej części żołądka będzie przyczyną dysfagii pooperacyjnej. W przypadku fundoplikacji niepełnej uwalnianie dna żołądka może być znacznie mniejsze. Jednakże obecność nadmiernego napięcia w trakcie manewrów dnem żołądka może spowodować jego przedziurawienie. Niezwykle istotnym elementem techniki operacyjnej jest bardzo dokładna hemostaza. Krew lub inne płyny (płukanie i odsysanie) zalegające w okolicy rozworu przełykowego przepony są trudne do usunięcia i znacznie utrudniają operację. Wraz z rosnącym doświadczeniem chirurgów operujących techniką laparoskopową chirurgiczne leczenie refluksu żołądkowo-przełykowego zyskuje coraz więcej zwolenników zarówno wśród lekarzy internistów jak i wśród pacjentów.
Doświadczenia własne
W Klinice Chirurgii Ogólnej CMKP w Warszawie w latach 1998-2000 operowano 77 chorych z GERD, 29 kobiet i 48 mężczyzn. Wszyscy chorzy przed operacją mieli wykonaną następującą diagnostykę: endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego, RTG przełyku z kontrastem, manometria przełykowa i 24-godzinna pH-metria. Badaniem RTG przełyku z kontrastem wykryto współistnienie przepukliny rozworu przełykowego przepony w 65 przyp. Wszystkich chorych operowano metodą laparoskopową. Fundoplikację sposobem Nissena wykonano u 55 chorych z prawidłową motoryką przełyku. U 21 chorych z zaburzeniami motoryki przełyku wykonano fundoplikację niepełną sposobem Toupeta. U jednej chorej z prawidłową motoryką wykonano fundoplikację sposobem Toupet po naprawie przepukliny rozworu przełykowego przepony i wyłuszczeniu guza łagodnego przełyku. Po 6 miesiącach od operacji u 50 chorych wykonano kontrolną manometrię przełykową i 24-godzinną pH-metrię. Wyniki: śmiertelność 0%, dysfagia pooperacyjna w 5 przyp. (6,4%), w tym 2 przyp. wymagające endoskopowego rozszerzania (2,5%), z czego jeden chory był rozszerzany przed operacją z powodu zwężenia pozapalnego przełyku (w obu przyp. odległy wynik jest dobry, pacjenci nie mają dysfagii), zaburzenia opróżniania żołądka w 3 przyp. (3,8%); wszystkie powikłania leczono zachowawczo. U nikogo nie obserwowano nawrotu dolegliwości, najdłuższy okres obserwacji 2,5 roku. Wynik 24-godzinnej pH-metrii u wszystkich 50 kontrolowanych chorych był prawidłowy. W manometrii przełykowej stwierdzono znaczne wydłużenie dolnego zwieracza przełyku oraz strefy podwyższonego ciśnienia. Wszyscy chorzy są w prospektywnej obserwacji. Opierając się na doświadczeniach własnych możemy stwierdzić, że laparoskopowe operacje antyrefluksowe są bezpieczną i skuteczną metodą leczenia GERD.
Piśmiennictwo
1. Cohen S. et al.: J. Clin. Invest. 1972, 51:2663.
2. DeMeester T. et al.: Ann. Surg. 1976, 184:459.
3. DeVault K.R., Castell D.O.: Arch. Int. Med. 1995, 155:2165.
4. Epstein F.H.: N. Engl. J. Med. 1997, 336:924.
5. Horgan S., Pellegrini C.A.: Surg. Cl. N. Am. 1997, 77:1063.
6. Hunter J.G. et al.: Ann. Surg. 1996, 224:51.
7. McKernan J.B., Champion J.K.: 1998, 175:271.
8. Parkman H.P., Fisher R.S.: Dig. Dis. 1997, 15:40.
9. Perdikis G. et al.: Surgical Laparoscopy and Endoscopy 1997, 7:17.
10. Peters J.H., DeMeester T.R.: Seminars in Laparoscopic Surgery 1995, 2:27.
11. Policy and Position Statement, Gastroenterology 1994, 107:1865.
12. Raiser F. et al.: Seminars in Laparoscopic Surgery 1995, 2:45.
13. Rhodes M. et al.: Dig. Surg. 1997, 14:235.
14. Rosati R. et al.: Surg. Endosc. 1996, 10:429.
15. Sloan S. et al.: Ann. Intern. Med. 1992, 117:977.
16. Stanowski E. et al.: Videochirurgia 1996, 1:68.
17. Stanowski E.: Videochirurgia 1998, 3:6-10.
18. Stasiewicz J.: Podstawy patogenetyczne leczenia chorób przewodu pokarmowego. Wyd. PZWL, Warszawa, 1993.
19. Sugarbaker D.J. et al.: Surg. Cl. N. Am. 1993, 73:1101.
20. Traube M.: Gastroenterology Cl. N. Am. 1990, 19:609.
21. Wallner G., Misiuna P.: Pol. Przeg. Chir. 1997, 69:420-429.
22. Wallner G.: Zmiany czynności motorycznej przełyku w przebiegu choroby refluksowej. Wyd. Janssen-Cilag, Warszawa, 1997.
23. Wetscher G.J. et al.: World J. Surg. 1997, 21:605-610.
Postępy Nauk Medycznych 2/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies