Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3-4/2001, s. 18-20
Witold Palasik
Homocysteina – czynnik ryzyka występowania niedokrwiennego udaru mózgu
Homocysteine – risk factor for ischemic stroke
Klinika Neurologii i Epileptologii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Urszula Fiszer, prof. nadzw. CMKP
Streszczenie
Podwyższony poziom homocysteiny jest istotnym, niezależnym czynnikiem ryzyka dla chorób układu krążenia w tym również udaru mózgu. Rola homocysteiny w patomechanizmie procesu miażdżycowego i zaburzeń krzepnięcia jest złożona i zależna od wielu czynników takich jak na przykład poziom kwasu foliowego lub witamin B12 i B6. Poza tym stopień uszkodzenia naczyń jest zależny od poziomu homocysteiny w surowicy krwi. Wydaje się, że rozpowszechnienie oznaczania poziomu homocysteiny w surowicy krwi w klinice chorób naczyniowych może odgrywać ważną rolę w profilaktyce i zapobieganiu udarom mózgu.
Summary
A high level of total homocysteine is an strong and independent risk factor for cardiovascular diseases. There is also a significant predictor of cerebrovascular diseases especially of stroke. The role of hyperhomocysteinemia in atherosclerotic and thromboembolic process is very complicated and depended on many other factors like level of foliate, vitamin B12 and B6. There is also important the level of increased serum homocysteine which correlate with state of vascular damage. A widely used examination of this factor may have a benefit role in prevention and treatment of stroke.
Udary niedokrwienne mózgu należą obecnie do najpoważniejszych chorób współczesnego społeczeństwa. Poznanie ich patomechanizmu i czynników ryzyka jest jednym z najważniejszych celów współczesnej neurologii. Tylko poprzez zrozumienie procesów prowadzących do wystąpienia udaru niedokrwiennego możemy doprowadzić do osiągnięcia skutecznych metod zapobiegania lub bardziej efektywnego leczenia. Do najistotniejszych czynników ryzyka należą: nadciśnienie tętnicze, choroby mięśnia serca zwłaszcza przebiegające z zaburzeniami rytmu serca, przebyty w przeszłości incydent o charakterze udaru lub przemijającego niedokrwienia, cukrzyca i wiele innych. W miarę rozwoju nowych metod mamy coraz większe możliwości wnikania in vivo w molekularne podstawy procesów zachodzących w żywym organizmie. Analiza zjawisk immunologicznych zachodzących w czasie udaru mózgu pozwoliła na ustalenie bezpośredniego, bardzo niekorzystnego wpływu zakażenia na wystąpienie udaru. Poznajemy coraz więcej czynników wywołujących proces chorobowy prowadzący w końcowym etapie do wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu.
Postęp badań nad czynnikami nasilającymi proces miażdżycowy w organizmie człowieka, wyniki badań statystycznych, unowocześnienie badań laboratoryjnych zwiększających możliwości określania poziomów różnych substancji powstających w wyniku zaburzeń szlaków metabolicznych stanowią istotny element w poznawaniu przebiegu chorób. Jednym z efektów tych badań jest stwierdzenie zwiększenia poziomu homocysteiny wśród chorych z udokumentowaną chorobą wieńcową, u których przebieg kliniczny był szczególnie niekorzystny. W latach 60. McCully po raz pierwszy doniósł o dwóch przypadkach dzieci z homocystinurią, u których stwierdził znacznie zaawansowane zmiany miażdżycowe w obrębie naczyń tętniczych (1). Postawiona przez niego hipoteza o ewentualnej roli homocysteiny w procesie miażdżycy do początku lat 80-tych była mocno krytykowana.
Homocysteina jest aminokwasem powstającym na szlaku przemian metionina – cysteina. W procesie prawidłowej przemiany bardzo ważną rolę odgrywają między innymi witamina B6 (w procesie transsulfuracji powodującej powstanie cystotioniny), witamina B12 oraz kwas foliowy (w procesie remetylacji). Najbardziej znane defekty przemiany w tym szlaku powstają na dwóch etapach. Pierwszy przy wrodzonym niedoborze beta syntetazy cystotioninowej katalizującej syntezę cystotioniny z homocysteiny i seryny. Drugi defekt, częściej występujący i lepiej poznany, jest spowodowany mutacją w obrębie genu C677T (2) to niedobór enzymu, reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, uczestniczącego w remetylacji homocysteiny w metioninę. Efektem zaburzeń tych szlaków metabolicznych jest znaczny wzrost poziomu homocysteiny. Defekt genetyczny ujawnia się bardzo szybko, jeszcze w wieku wczesnodziecięcym. W obrazie klinicznym stwierdzane są zaburzenia rozwoju umysłowego oraz szczególnie nasilony proces miażdżycowy, zupełnie nietypowy dla wieku, mogący powodować zawały serca lub udary niedokrwienne. Obserwowany u tych chorych proces miażdżycowy jest uogólniony i ma typowy obraz histopatologiczny. Zmiany są obserwowane we wszystkich naczyniach zarówno w obrębie ośrodkowego układu nerwowego jak i w naczyniach wieńcowych i innych. Dodatkowo procesowi patologicznemu towarzyszą zaburzenia procesu krzepnięcia. Wada ta dziedzicząca się w sposób autosomalny recesywny ujawnia się klinicznie u homozygot. Zauważono poza tym, że osoby u których stwierdzana jest heterozygotyczna postać zaburzeń przemiany homocysteiny (nie ujawniają się one klinicznie i mogą być wykrywane przypadkowo lub wśród rodzin obciążonych tą wadą przy pomocy specjalnych testów diagnostycznych) obserwuje się znamiennie wczesne występowanie procesu miażdżycowego. Dodatkowo stwierdzono, że nasilenie procesu miażdżycowego jest zależne od poziomu homocysteiny w surowicy krwi (3). Ten szczególny przebieg schorzenia zwrócił uwagę badaczy na homocysteinę jako czynnik indukujący proces miażdżycowy.
Aktualne wyniki badań wskazują na to, że homocysteina może odgrywać rolę w zapoczątkowaniu tego procesu patologicznego. Aminokwas ten ma właściwości cytotoksyczne, które powodują uszkadzanie komórek śródbłonka i prowadzi do nasilenia degradacji elastyny w błonie wewnętrznej; przyspiesza to procesy włóknienia i wapnienia. Dodatkowo uszkadzanie komórek śródbłonka powoduje zaburzenia procesu przylegania płytek. Zjawisko to jest proporcjonalne do stężenia homocysteiny. Kolejnym czynnikiem wzmagającym patologiczne procesy w obrębie naczyń, będących wynikiem wzrostu poziomu homocysteiny w surowicy krwi jest zaburzenie równowagi procesów krzepnięcia. Chorym z hiperhomocysteinemią towarzyszą obniżenia poziomów antytrombiny III, czynnika VII oraz białka C. W miarę analizy kolejnych wyników badań dodatkowo znajdujemy wpływ homocysteiny na coraz bardziej złożone mechanizmy układu krzepnięcia (4, 5) np. poprzez wpływ na działanie tkankowego aktywatora plazminogenu. Jednocześnie homocysteina wykazuje zdolności do tworzenia związków z tlenkiem azotu (NO) powodując pośrednio nasilenie zdolności płytek do agregacji. Homocysteina posiada również zdolności do modyfikacji aktywności lipoproteiny LDL. Doprowadza to do wzrostu cytotoksyczności tej cząsteczki wobec komórek śródbłonka oraz wytwarzania komórek piankowatych, czego efektem jest przyspieszenie procesu miażdżycowego poprzez uszkodzenie ścian naczyń (ryc. 1).
Ryc. 1. Proponowany schemat zmian w przebiegu nadmiaru homocysteiny (wg Larkin, 1998).
Patologiczne procesy zachodzące w organizmie w wyniku zwiększonego poziomu homocysteiny mają swoje odzwierciedlenie we wzroście incydentów niedokrwiennego udaru mózgu w populacji ludzkiej, a zwłaszcza w młodym wieku. Proces przemiany metioniny jest katalizowany między innymi przez witaminy B6, B12 i kwas foliowy. Większość dotychczas opublikowanych doniesień jest zgodna, że na występowanie podwyższonego poziomu homocysteiny w populacji ludzkiej istotny wpływ ma niedobór poziomu kwasu foliowego i witaminy B12 i B6, które odgrywają ważną rolę w remetylacji i katabolizmie homocysteiny (6, 7, 8, 9, 10). Opinie te zostały potwierdzone przez duże wieloośrodkowe badania: VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention), NORVIT (Norwegian Study of Lowering tHcy with B-vitamins), SEARCH (Study of Effectivness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocysteine), WACS (Women Antioxidant and Cardiovascular Disease Study), CHAOS-2 (Cambridge Heart attack Antioxidant Study), PACIFIC (Prevention with A Combined Inhibitor and Folate in Coronary Artery Disease). Zmiany w diecie, sposobie życia, stosowanie używek, spożywanie coraz bardziej sztucznie przetworzonych produktów w diecie powoduje coraz większy spadek poziomu witamin B6 i B12 oraz kwasu foliowego. Już sam niedobór kwasu foliowego jest według wyników badań Giles i wsp. (11) czynnikiem ryzyka dla wystąpienia udaru mózgu, a poprzez wpływ na przemiany metioniny i w rezultacie wzrost poziomu homocysteiny jego znaczenie gwałtownie rośnie. Liczne badania prospektywne nad zależnością pomiędzy udarem a poziomem homocysteiny wykazują istotny wzrost zapadalności wśród osób z podwyższonym poziomem tego aminokwasu. W 1992 r. opublikowano wyniki badań prowadzonych przez Uniwersytet w Harwardzie, obejmujących 15 000 lekarzy. Analizowano ich stan zdrowia pod kątem występowania choroby wieńcowej i innych chorób naczyniowych i stwierdzono, że wśród osób mających podwyższony poziom homocysteiny znacząco częściej występowały objawy choroby wieńcowej, zawały mięśnia serca i inne choroby naczyniowe. Opublikowane w 1995 roku przez Perry i wsp. (12) wyniki badań nad wpływem homocysteiny na wystąpienie udaru niedokrwiennego mózgu wykazały, znamiennie statystyczne podwyższenie poziomu homocysteiny w surowicy krwi u chorych z udarem w porównaniu z populacją osób zdrowych. Jednocześnie analiza czynników ryzyka w badanej populacji osób chorych wykazała, że podwyższony poziom homocysteiny jest silnym niezależnym czynnikiem ryzyka dla wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu. Według danych podawanych przez Naruszewicza (13) wynika, że poziom homocysteiny w osoczu przekraczający wartość 14 mmol/l, która jest uznana za prawidłową, posiada 3 do 7 % całości populacji, a u osób z chorobami naczyniowymi ponad 25% osób. Podobne obserwacje są zgłaszane wśród chorych z udarem mózgu. Wyniki wielu badań potwierdzają znamiennie statystyczny wzrost poziomu homocysteiny w grupie chorych z udarem niedokrwiennym, szczególnie w wieku poniżej 50 roku życia. Ray i Harvey (14) wykazali istotny wzrost poziomu homocysteiny – prawie czterokrotny u chorej, u której udar wystąpił poniżej 29 roku życia.
Badania van den Berg i wsp. (3) prowadzone na dużej populacji chorych młodych, poniżej 55 roku życia z zaawansowanym procesem miażdżycowym w obrębie naczyń kończyn dolnych wykazały u nich znaczne podwyższenie poziomu homocysteiny. Analiza wyników obserwacji Hoogeven i wsp. (15) na dużej populacji chorych z udarem mózgowym potwierdza, że homocysteina może być silnym niezależnym czynnikiem występowania procesu miażdżycowego prowadzącego do zaburzeń krążenia mózgowego i udaru niedokrwiennego mózgu porównywalnym z nadciśnieniem i zaburzeniami gospodarki lipidowej (15). Malinow i wsp. (16) zauważyli, że u osób z poziomem przekraczającym 10,5 mmol/l stwierdza się trzykrotnie większe pogrubienie błony wewnętrznej tętnic w stosunku do osób z poziomem homocysteiny nie przekraczającym 5,88 mmol/l. Jednocześnie przy poziomie homocysteiny w surowicy krwi w granicach 14-16 mmol/l ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu w stosunku do osób z poziomem poniżej 10 mmol/l zwiększa się aż 2,8 razy.
Wydaje się, że upowszechnienie oznaczeń poziomu homocysteiny wśród chorych z udarem mózgu, a zwłaszcza w populacji chorych młodych i chorych z niejasną etiologią zachorowania może w istotny sposób poprawić naszą skuteczność w leczeniu i zapobieganiu udarom oraz pogłębić wiedzę o mechanizmach zachodzących w czasie ostrego niedokrwiennego udaru mózgu. Zwłaszcza, że jak wykazano to powyżej rozpowszechnienie zaburzeń przemiany metioniny nie jest zjawiskiem rzadkim.
Piśmiennictwo
1. Larkin M.: Lancet. 1998, 352 (9137):1364-1368.
2. Morita H. et al.: Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular Biology. 1998, 18(9):1465-9.
3. van den Berg M. et al.: Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16: 165-171
4. Lindgren A. et al.: Stroke. 1996, 7(6): 1066-71,
5. Sacco R.L. et al.: Neuroepidemiology. 1998, 17(4):167-73.
6. Selhub J.et al.: Journal of Nutrition. 1996, 126(4 Suppl): 1258S-65S.
7. Selhub J. et al.: New England Journal of Medicine. 1995, 332(5):286-91.
8. Selhub J. Jacques P.F. JAMA1993, 270:2693-8,
9. Rimm E.B. et al.: JAMA, 1998, 279:359-64,
10. Kittner S.J. et al.: Stroke, 1999, 30:1554-60
11. Giles W.H. et al.: Ethnicity & Disease. 1998, 8(2):149-57.
12. Perry I.J. et al.: Lancet. 1995, 346(8987):1395-8.
13. Naruszewicz M. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej. 1997 97 Spec No:37-45.
14. Ray J.G. Harvey D.T. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation. 1998 79(3):343-5.
15. Hoogeveen E.K. et al.: Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular Biology. 1998 18(1):133-8.
16. Malinow M.R. et al.: Circulation 1993, 87:1107-1110.
Postępy Nauk Medycznych 3-4/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych