Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3-4/2001, s. 25-29
Barbara Sobala-Szczygieł1, Krystyna Mossor2
Kontrowersje wokół przeszczepiania wątroby w aspekcie zakażeń wirusami hepatotropowymi
Liver transplantations controversies in aspect of hepatotrophic virus infections
1Oddział Zakaźny Szpitala Specjalistycznego Nr 1 w Bytomiu
p. o. ordynatora: dr n. med. Maria Biskupska-Karasińska
2Katedra i Klinika Ftizjopneumonologii Śląskiej Akademii Medycznej
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Kazimierz Oklek
Streszczenie
Ostatnie lata dzięki wprowadzeniu cyklosporyny do leczenia immunosupresyjnego zapewniły dostateczny rozwój transplantologii. Od 1983 roku przeszczep wątroby uznano za pełnoprawny zabieg operacyjny i rozszerzono wskazania do stosowania tej metody leczenia. Kandydatem do transplantacji wątroby jest chory z poważnym zagrożeniem życia w przebiegu ostrego lub przewlekłego uszkodzenia tego narządu, po wyczerpaniu innych sposobów leczenia. Wiele kontrowersji budzi problem ustalenia optymalnego momentu przeprowadzenia zabiegu oraz infekcje wirusami hepatotropowymi. Pacjenci z powikłaniami wirusowego zapalenia wątroby stanowią potencjalnie największą grupę biorców. Wymagają oni szczególnie wnikliwej kwalifikacji oraz specjalistycznego ze względu na duże prawdopodobieństwo reinfekcji po operacji.
Summary
In recent years a significant development of transplantology due to introduction of cyclosporine into immunosupressive treatment has been observed. In 1983 liver transplantation was recognised as legal surgical procedure and since then it has been widely suggested as a method of treatment. Liver transplantation is recommended for patients whose lives are endangered by acute or chronic damage of the liver, in whom any other methods of treatment proved to be unsuccessful. Highly controversial remains establishing the optimal time for the procedure as well as hepatotrophic virus infections. Patients with virus hepatitis complications make the largest group of recipients. They require specificly careful qualifications and specialist management due to high probability of post-operation reinfection.
Szansa na przedłużenie życia wielu pacjentów z chorobami wątroby pojawiła się wraz z wprowadzeniem przeszczepiania wątroby jako uznanej metody leczenia niewydolności tego narządu. Początkowo bardzo rygorystycznie dobierano pacjentów do tego typu leczenia. Wraz z poprawą techniki operacyjnej, rozszerzeniem gamy leków stosowanych przed i po zabiegu przeszczepienia wątroby a także coraz większym doświadczeniem w leczeniu chorych poddanych transplantacji tego narządu, rozszerzono wskazania do leczenia tą metodą. Obecnie coraz częściej są kwalifikowani do przeszczepu wątroby chorzy z marskością pozapalną, ostrą niewydolnością wątroby a także z marskością poalkoholową.
Historia przeszczepiania wątroby liczy sobie zaledwie 35 lat. Pierwszego przeszczepienia u dziecka z niedrożnością zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych dokonał Thomas E. Starzl w 1963 roku. Następnie dopiero po 4 latach ten sam chirurg przeprowadził zabieg przeszczepienia narządu 18-miesięcznemu dziecku z pierwotnym guzem wątroby.
Przełomem w transplantologii było wprowadzenie cyklosporyny do leczenia immunosupresyjnego przez Sir R. Calne w 1978 roku. W 1983 roku na Konferencji Instytutu Zdrowia w USA przeszczepianie wątroby zostało uznane za pełnoprawny a nie doświadczalny zabieg operacyjny. Obecnie na świecie żyje ponad 70 000 chorych z przeszczepioną wątrobą, zaś roczna liczba przeszczepień przekracza 3000 i wykazuje tendencję wzrostową (6).
Problemy transplantologii są udziałem także polskich chirurgów. W Polsce transplantacją wątroby zajmują się trzy ośrodki: Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, Klinika Chirurgii Ogólnej i Chorób Wątroby AM w Warszawie oraz Klinika Chirurgii Ogólnej i Transplantologii Pomorskiej AM w Szczecinie (10, 12).
O stałym i bardzo szybkim rozwoju transplantologii decyduje udoskonalanie procedur oraz schematów sprawowania opieki nad pacjentem przed, w trakcie i po zabiegu przeszczepienia wątroby. Wprowadzenie płynu UW (University of Wisconsin) pozwoliło na wydłużenie czasu zimnego niedokrwienia transplantu do 20 godzin oraz poprawiło funkcję wątroby po zabiegu. Zastosowanie nowych leków immunosupresyjnych jak Takrolimus (FK 506) oraz wprowadzenie globulin poliklonalnych antylimfocytarnych (ALG, ATG) lub preparatów monoklonalnych (OKT3), działających selektywnie na niektóre subpopulacje limfocytów odpowiedzialnych za aktywację odrzucania przeszczepu, pozwoliło na skuteczniejsze zapobieganie temu procesowi. Z kolei problemy związane z dysproporcją między wątrobą dawcy a wielkością loży po wątrobie biorcy zostały rozwiązane dzięki zastosowaniu segmentowej heterotopowej transplantacji. Ośrodki w Pittsburgu i Hanowerze są wiodącymi w zastosowaniu tej metody (28, 30). Dzielenie transplantu wątroby pozwoliło na przeszczepienie jednej wątroby dwu biorcom np. pomniejszony przeszczep dziecku a osobie dorosłej pozostałą część wątroby. Dzięki temu można skrócić oczekiwania na przeszczep, pomimo małej liczby dawców (9, 12).
Kandydatem do przeszczepienia wątroby jest chory z poważnym zagrożeniem życia w przebiegu ostrego lub przewlekłego uszkodzenia tego narządu, po wyczerpaniu innych sposobów leczenia. Oczywiście pod warunkiem, że nie stwierdza się przeciwwskazań do tego typu leczenia. Wiele kontrowersji budzi problem ustalenia optymalnego momentu przeprowadzenia zabiegu. Według zaleceń Narodowego Instytutu Zdrowia USA, ustalonych w 1983 roku, przeszczep wątroby winno się wykonać w odpowiednio późnym okresie choroby, po wyczerpaniu wszystkich możliwości leczenia, ale dostatecznie wcześnie, aby operacja mogła zakończyć się powodzeniem (17). Zbyt późna kwalifikacja u pacjenta ztencefalopatią, z zespołem wątrobowo-nerkowym zmniejsza szanse na udany przeszczep lub szanse odległego przeżycia. Z drugiej jednak strony kwalifikacja nie może być zbyt wczesna.
Pacjenci z powikłaniami wirusowego zapalenia wątroby stanowią potencjalnie największą grupę biorców, choć bardzo kontrowersyjnych ze względu na duże prawdopodobieństwo reinfekcji po operacji (20).
Nadostre zapalenie wątroby (hepatitis fulminans) o każdej etiologii jest wskazaniem do przeszczepienia wątroby. Jednak bardzo szybkie załamanie się wszystkich czynności metabolicznych, immunologicznych i sekrecyjnych wątroby pozostawia niewiele czasu na diagnostykę. Stąd szczególnie trudną decyzją pozostaje ustalenie momentu dokonania zabiegu u chorego z nadostrym zapaleniem wątroby, przede wszystkim w przebiegu infekcji wirusami pierwotnie hepatotropowymi. Obecnie przyjmuje się kryteria King´s College Hospital w Londynie jako ośrodka z największym doświadczeniem:
1. wiek poniżej 10 lat lub powyżej 40 lat,
2. hepatitis fulminans o etiologii wirusowej (nie – A, nie – B HV, HCV, HBV, HAV, HEV) oraz toksycznej (specyfiką Wielkiej Brytanii są zatrucia acetaminofenem),
3. poziom bilirubiny w surowicy powyżej 300 umol/l,
4. czas od wystąpienia żółtaczki do stwierdzenia encefalopatii powyżej 7 dni,
5. czas protrombinowy powyżej 50 sekund,
6. czas protrombinowy powyżej 100 sekund (jako wskazanie bezwzględne).
Wskazaniem do przeszczepienia wątroby w ostrej niewydolności wątroby spowodowanej ciężką infekcją wirusem hepatotropowym jest spełnienie trzech z I-V kryteriów lub tylko kryterium VI (19). Zdania co do przydatności poszczególnych parametrów w ocenie pilności transplantacji są podzielone. Bernau i wsp. (4) szczególny nacisk kładą na czas jaki upłynął między pojawieniem się żółtaczki i encefalopatii. O´Grady przychyla się do tej opinii jednocześnie podkreślając rolę czynnika sprawczego (18). Inni autorzy sugerują, że niezależnymi czynnikami rokowniczymi w nadostrym zapaleniu wątroby są: stężenie kreatyniny oraz protrombiny w osoczu w chwili przyjęcia chorego do szpitala. Jeżeli stężenie czynnika V w osoczu spada poniżej 15% chory nie ma szans na przeżycie bez transplantacji. Objawem źle rokującym jest również wzrost kreatyniny w surowicy powyżej 130 umol/l (1,5 mg/dl). Uważa się, iż wzrost kreatyniny powyżej tej wartości i spadek czynnika V poniżej 15% jest bezpośrednim wskazaniem do przeszczepu. Chorych, u których nie występują obydwa kryteria należy bardzo dokładnie obserwować i codziennie od nowa rozważać wskazania do przeszczepu (12). Czynniki pogarszające rokowanie przede wszystkim w ostrej niewydolności wątroby to obrzęk mózgu, niewydolność nerek, zakażenia bakteryjne i/lub grzybicze, III/IV stopień śpiączki, niewydolność wielonarządowa, szybkie zmniejszanie się objętości wątroby.
Wskaźnik przeżycia w przebiegu piorunującego zapalenia wątroby, w latach 1973-1980 u chorych z III/IV stopniem śpiączki, kształtował się w zależności od etiologii: WZW A – 33-61 %, WZW B – 12-36%, WZW D – 45% przy współzakażeniu i 78% w nadkażeniu, WZW nie A i nie B – 9-19% (16).
Pomimo burzliwej reakcji immunologicznej w nadostrym zapaleniu wątroby istnieje duże ryzyko nawrotu zakażenia po przeszczepie. Wyniki zależą między innymi od stanu biorcy przed operacją oraz doświadczenia ośrodka wykonującego zabieg, przede wszystkim w zakresie kwalifikacji do transplantacji. Stwierdzono również związek między stosowanym schematem immunosupresji a reinfekcją HBV po przeszczepie. Przy stosowaniu FK 506 częściej aniżeli w przypadku podawania cyklosporyny A dochodziło do zakażenia przeszczepionego narządu (21).
Podtrzymanie funkcji detoksykacyjnej wątroby w okresie ostrej jej niewydolności, czasowym heterotopowym przeszczepieniem, pozostaje nadal w sferze doświadczeń. Trudności w zastosowaniu tej metody związane są z brakiem miejsca dla całego narządu oraz z koniecznością stworzenia skomplikowanych zespoleń dla zapewnienia prawidłowego przepływu krwi tętniczej i wrotnej przez przeszczep (22).
Odrębny problem stanowią hepatopatie przewlekłe w stadium marskości, gdzie istnieje możliwość planowego zabiegu przeszczepienia wątroby oraz dokonania oceny rezerw fizycznych, psychicznych i wdrożenia leczenia, które podniesie skuteczność leczenia operacyjnego. Także w tych przypadkach ocena pilności wskazań do przeszczepu decyduje o wpisaniu pacjenta w kolejkę oczekujących na transplantację. Konieczna jest ocena wielu specjalistów. Bardzo istotny jest stan odżywienia chorego, albowiem niedożywienie ma istotny wpływ na śmiertelność po przeszczepie (28, 30). Wirusowe zapalenie wątroby jest najczęstszą przyczyną marskości wątroby na świecie. Według danych WHO liczba samych tylko noworodków przewlekle zakażonych wirusem zapalenia wątroby B (HBV) co roku sięga około 1000 000 przypadków. Ze względu na charakter zakażenia wirusem zapalenia wątroby C (HCV) nie znana jest prawdziwa liczba zakażonych tym wirusem. W Stanach Zjednoczonych oblicza się, że około 3 500 000 ludzi jest zakażonych wirusem HCV a 20% rozwinie przewlekłe zapalenie i marskość wątroby, stając się kandydatami do przeszczepu wątroby (12).
Wczesne doświadczenia z przeszczepianiem wątroby chorym zakażonym HBV były niekorzystne. Prawie 100% chorych umierało z powodu uszkodzenia wątroby reaktywowanym zakażeniem HBV. Prawdopodobnym źródłem infekcji jest obecność wirusa w limfocytach krwi obwodowej, śledzionie i nerkach (5). Potwierdzono znacznie niższe ryzyko infekcji u chorych bez aktywnej replikacji wirusa (20, 29). W związku z tym należy doprowadzić do nieaktywnej fazy zakażenia tym wirusem. Obecnie jedynym wiarygodnym potwierdzeniem braku replikacji jest negatywny wynik HBV-DNA metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR). Próbuje się z różnym efektem doprowadzić do serokonwersji w układzie HBe tj. wyeliminowania antygenu HBe z wytworzeniem przeciwciał anty-HBe.
Najskuteczniejszą metodą mającą na celu eradykację wirusa jest leczenie interferonem; jednak stosowanie tego leku w schyłkowej niewydolności wątroby może doprowadzić do całkowitego załamania funkcji tego narządu. Pomimo entuzjazmu na początku stosowania interferonoterapii przed planowanym przeszczepieniem wątroby, lek ten nie spełnił pokładanych nadziei. Wprawdzie obserwowano zahamowanie replikacji, a u około 30% nie stwierdzono HBV-DNA, jednak po zakończeniu kuracji dochodziło do nawrotu zakażenia (14). Chociaż stosowanie interferonu przed i po transplantacji poprawia wskaźnik krótkiego przeżycia, to jednak nie zapobiega ponownemu zakażeniu przeszczepu przez HBV (25).
Inną grupą leków, które stosowano w okresie przed- i okołooperacyjnym w celu zahamowania replikacji wirusa są analogi nukleozydów. Arabinozyd adeniny (ARA A) lub jego pochodna monofosforanowa (ARA-AMP) również nie sprawdziły się. Liczne i ciężkie działania uboczne tych leków nie pozwalają na dłuższe stosowanie niż 6-8 tygodni, a zatem nie można osiągnąć długotrwałego efektu terapeutycznego (24).
Inne leki przeciwwirusowe jak gancyklowir, famcyklowir również nie wykazały dostatecznej skuteczności poza zmniejszeniem replikacji podczas ich stosowania.
Niezwykle obiecującym lekiem wydaje się być lamivudyna (3´ thiacytydyna), której stosowanie powoduje całkowite zahamowanie replikacji HBV u prawie 100% chorych (15, 26). Efekt ten utrzymywał się również w okresie po przeszczepieniu wątroby (13).
Odrębny problem stanowi narastająca oporność wirusa na stosowane leki przeciwwirusowe. Obserwuje się występowanie mutacji wirusa, szczególnie w trakcie leczenia immunosupresyjnego (2, 3).
Zastosowanie poliklonalnej immunoglobuliny anty-HBs (HBIG) ma na celu zabezpieczenie chorego przed uaktywnieniem się wirusa z ognisk pozawątrobowych. Najczęściej stosowanym schematem jest podanie w fazie bezwątrobowej 10 000 j. immunoglobuliny, a następnie powtarzanie tej dawki codziennie przez 7 dni po transplantacji. W ciągu kolejnych miesięcy podaje się co 4-6 tygodni tak, aby stężenie przeciwciał anty-HBs (HBsAb) nie było niższe niż 100 j/ml. Obecnie wiele ośrodków preferuje utrzymanie stężenia HBs Ab na poziomie 200 j/ml a nawet 500 j/ml. Tylko długotrwałe dożylne podawanie HBIG, w odpowiednio dużej dawce znacznie zmniejsza ryzyko reinfekcji. Efektu tego nie obserwuje się przy podawaniu małej dawki HBIG, krótkotrwale i domięśniowo (12). Również i ta metoda leczenia sprzyja powstawaniu mutacji w materiale genetycznym HBV (8, 23). Terapia łączona HBIG z analogami nukleozydów ma opóźniać powstawanie lekoodporności mutantów HBV (10). Ciekawym zjawiskiem jest mała ilość nawrotów zakażenia u chorych z jednoczesnym zakażeniem HBV i HDV. Tłumaczy się to immunosupresyjnym wpływem cząstki HDV na replikację HBV (12).
Marskość wątroby w wyniku przewlekłego zakażenia HCV jest obecnie jednym z najczęstszych wskazań do przeszczepienia wątroby i obejmuje około 25-40% osób na listach oczekujących w kolejce do transplantacji. W znacznym procencie chorych przyczyną marskości wątroby obok HCV jest alkohol. Skryty rozwój marskości pozapalnej wywołanej infekcją HCV przyczynia się do stosunkowo późnego rozpoczęcia terapii (kilka, kilkanaście lat od zakażenia). Infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C nawraca po przeszczepie u 90-100% pacjentów prezentujących przeciwciała anty-HCV (HCV Ab) przed transplantacją. Niewątpliwie przebieg zakażenia po przeszczepie jest znacznie łagodniejszy niż nawrót zakażenia HBV (7). U części chorych pomimo dużego stężenia HCV-RNA w surowicy nie stwierdza się zmian w wątrobie. Niemniej u prawie 50% chorych nawrót zakażenia związany jest z uszkodzeniem narządu (12).
Szczególnie niekorzystny przebieg zakażenia, zarówno przed jak i po przeszczepieniu wątroby, wiąże się z zakażeniem genotypem 1b. Znamiennie krótszy czas przeżycia oraz bardziej nasilony proces włóknienia opisywany jest u osób zakażonych tym genotypem (1, 27). Zastosowanie intensywnej immunosupresji (np. globuliny antylimfocytarnej) w związku z ostrą reakcją odrzucania przeszczepu może sprowokować gwałtownie przebiegający rzut ostrego nawrotu zakażenia HCV. Dlatego też polecane jest stosowanie Takrolimus lub też Cophenolate mofeti (Cellcept Roche) zamiast bardzo silnie tłumiącej odpowiedź komórkową surowicy antylimfocytarnej (13). Wyniki przeszczepiania wątroby z powodu marskości na tle zakażenia HCV nie odbiegają istotnie od uzyskanych w przebiegu innych wskazań. Pomimo częstych nawrotów infekcji (60-90%) w przeszczepionym narządzie, marskość pozapalna spowodowana HCV jest uważana za dobre wskazanie do transplantacji. Stosowany, podobnie jak w zakażeniu HBV, interferon alfa wprawdzie zmniejsza wiremię, jednak nie zapobiega reinfekcji przeszczepu. Natomiast zastosowanie interferonu u pacjentów ze zmianami zapalnymi w przeszczepionej wątrobie może prowokować proces ostrego odrzucania przeszczepu; sugeruje się jego związek z przewlekłym odrzucaniem przeszczepionej wątroby (12).
Dużo korzystniejsze wydaje się być podanie samej rybawiryny, która wpływa pozytywnie na proces zapalny w wątrobie, jak również hamuje pozawątrobowe postacie zakażenia HCV np. krioglobulinemie (10, 11). V.Mazzafero i wsp. (15) zastosowali skojarzone leczenie interferonem i rybawiryną przed ujawnieniem się jakichkolwiek cech zapalnych w wątrobie. Uzyskali bardzo zachęcający wynik – u 43% pacjentów nie stwierdzało się HCV-RNA w surowicy i tkance wątrobowej. U ponad 80% badanych było to zakażenie wspomnianym wyżej niekorzystnym genotypem wirusa (1). Autorzy sugerują, iż tak dobre wyniki leczenia związane są z profilaktycznym zastosowaniem tych dwóch leków. Natomiast w zaawansowanym okresie przewlekłego zapalenia przeszczepionej wątroby nie obserwowali podobnego efektu.
Problem, którego nie można pominąć w tych rozważaniach, to zakażenia innymi nietypowymi wirusami hepatotropowymi, jak wirus cytomegalii (CMV), Epsteina-Barr (EBV). Badanie CMV-DNA metodą PCR jest bardzo czułym testem. Musimy pamiętać, że wirus CMV jest szeroko rozpowszechniony w zdrowej populacji; jego bezobjawowymi nosicielami jest 80-90% ludności w Polsce (12). Zależnie od tego, czy chory wcześniej zetknął się z wirusem cytomegalii, czy też nie, oraz od źródła zakażenia, może mieć ono charakter pierwotnej infekcji, reaktywacji endogennego zakażenia lub też reinfekcji nowym szczepem wirusa (12). Wymaga to specjalnego protokołu profilaktycznego dla pacjentów seroujemnych, którzy otrzymali narząd od serododatniego dawcy. Może to mieć miejsce w przypadku nagłej potrzeby przeszczepu w stanie zagrożenia życia. Najczęściej stosuje się gancyklowir w odpowiednich dawkach przez 2 tygodnie, a następnie acyklowir przez 6-12 miesięcy oraz hiperimmunizowaną globulinę anty-CMV (około 6 dawek w okresie 2-3 miesięcy).
Inne wirusy z grupy Herpes: Herpes simplex (HSV), Herpes zoster (HZV) rzadziej wywołują wiremię oraz zapalenie wątroby. Popularność schematów profilaktycznych z udziałem acyklowiru przez 6-12 miesięcy po przeszczepie znacznie ograniczyła występowanie tych infekcji (12).
Zakażenie wirusem EBV nie jest tak powszechne w populacji jak wirusem CMV, tym niemniej u 25-50% pacjentów po transplantacji wątroby występują różne objawy reaktywacji infekcji tym wirusem. Obok objawów zapalnych związanych z wiremią, wirus EBV odgrywa bardzo ważną rolę w indukcji zmian rozrostowych układu chłonnego. Większości zakażeń wirusowych sprzyja leczenie globulinami limfocytarnymi. Dlatego tak ważne jest oznaczanie stanu serologicznego pacjenta przed transplantacją, gdyż obecność markerów niektórych wirusów może stanowić względne przeciwwskazanie do tego zabiegu.
Należy podkreślić, że przeszczep wątroby jest problemem interdyscyplinarnym. O powodzeniu decyduje kompleksowa współpraca między specjalistami z jednej strony w kwalifikacji do zabiegu, z drugiej w mobilizacji sił i środków zapobiegających procesowi odrzucania oraz reinfekcji. W każdym przypadku konieczna jest profilaktyka przeciwwirusowa; w przeciwnym razie transplantacja byłaby kosztownym i bezcelowym zabiegiem. Dzięki temu przeszczepienie wątroby może być przyjętą skuteczną metodą leczenia schyłkowej niewydolności tego narządu. Po udanym zabiegu biorcy narządu mają szansę powrotu do normalnego życia rodzinnego, oraz pełnej aktywności społecznej i zawodowej.
Piśmiennictwo
1. Alberti A. et al.:Hepatitis C Virus genotypes and severe hepatitis C virus reccurence after liver transplantation Transplantation Procced 1997, 29:522-523.
2. Aye T. et al.: Hepatitis B Virus polymerase mutation during antiviral therapy in a patient following liver transplantation. J. Hepatology 1997, 26:1148-1153.
3. Bartholomew M et al.: Hepatitis B Virus resistance to lamivudine given for recurrent infection after orthotopic liver transplantation. Lancet 1997, 349:20-22.
4. Bernau K. Fulminant and sub-fulminant liver failure: dafinition and causes. Liver Dis. 1986, 6, 97.
5. Brind A. et al.: Evidence for selection of hepatitis B mutants after liver transplantation through peripheral blood mononuclear cell infection J. of Hepatology 1997, 26:228-235.
6. Brzozowski R.: Choroby wątroby i dróg żółciowych. PZWL Warszawa 1998, 394
7. Feray C. et al.: The coures of HCV infection after liver transplantation. Hepatology 1994, 20, 5.
8. Ghyny M. et al.: Hepatitis B virus S Mutants in liver transplant recipient who were reinfected despite Hepatitis B Immune Globulin Prophylaxis. Hepatology 1998, 27, 1:213-222.
9. Gładysz A. Polak W.: Leczenie chorób wątroby. Volumed 1996
10. Gładysz A.: Wirusowe zapalenie wątroby – aktualne, wybrane zagadnienia. Medipress 1998, suppl 1.
11. Ijumah A. et al.: Long term ribavirin therapy recurrent hepatitis C after liver transplantation. Transplantation Procced. 1997, 29:519.
12. Kaliciński P.: Przeszczep wątroby. Biblioteka Polskiego Przeglądu Chirurgii 1997, 8.
13. Knetman N. et al.: Prevention of hepatitis B recurrence after liver transplantation with lemivudine XVI Int. Congress of the Transplantation Society – Barcelona 1996, abstr.274.
14. Marcellin P. Pretransplantation Interferon treatment and recurrence of hepatitis B virus. Infection after liver transplantation for hepatitis B related end-stage liver disease. 1994, Hepatology 19, 1:6
15. Mazzaferro V. et al.: Prophylaxis against HCV recurrence after liver transplantation effect of interferon and ribavirin combination. Transplantation Procced. 1997, 29:519-521.
16. Meier K.P.: Zapalenie wątroby. PZWL Warszawa 1997,89-90.
17. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement Liver transplantation 1983. Hepatology 1984 Suppl. 1,4.
18. O´Grady et al.: Acute liver failure redefining the syndromes. Lancet 1993.
19. O´Grady J.: Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989.
20. O´Grady J. et al.: Hepatitis B virus reinfection after orthopic liver transplantation. Serological et clinical implications. J. of Hepatology 1992, 14, 104.
21. Platz K. et al.: Impact of immunosuppresion and acute rejection on hepatitis B recurrence Transplantation Procced. 1997, 29. 509-510
22. Polański J.: Chirurgia wątroby i dróg żółciowych. PZWL Warszawa 1994, 217.
23. Protzer-Knoll U.: Hepatitis B virus with antigenicully altered hepatitis B surface antigen is selected by High Dose Hepatitis B Immune Globulin after liver transplantation Hepatology 1998, 27, 1, 224 263.
24. Roche B.: De novo and apparent de novo hepatitis B virus infection after liver transplantation. J. of Hepatology 1997, 26:517-526.
25. Samuel D.: Nawrót zakażenia HBV po przeszczepie wątroby metody zapobiegania reinfekcji. Interakcja 1996.
26. Sehalm S. Clinical implications of lamivudine resistance by HBV. Lancet 1997, 349:3-5.
27. Shuhart M.C. et al.: Histological and clinical outcome after liver transplantation for hepatitis C. Hepatology 1997, 26, 6:1646-1652
28. Socha J.: Choroby wątroby i dróg żółciowych u dzieci PZWL Warszawa 1994.
29. Wright T.L.: Liver transplantation for chronic viral hepatitis. Liver Transpl. Surg. 1995, 1,30.
30. Wysocki J., Kasprzak A.: Wirusowe zapalenia wątroby u dzieci. Pediatria Praktyczna 1996, 4,1.
Postępy Nauk Medycznych 3-4/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych