Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3-4/2001, s. 41-46
Andrzej Członkowski1, Dagmara Mirowska1,2, Anna Członkowska1,2
Glatiramer w leczeniu stwardnienia rozsianego
Glatiramer acetate in multiple sclerosis treatment
1Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Andrzej Członkowski
2II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Członkowska
Streszczenie
Octan glatirameru (Copaxone®) jest jednym z leków stosowanych w terapii stwardnienia rozsianego. Należy on do grupy preparatów modulujących naturalny przebieg choroby. Lek składa się z czterech syntetycznych aminokwasów w formie lewoskrętnej: kwasu glutaminowego, alaniny, tyrozyny i lizyny w stosunku molarnym odpowiednio: 0,14: 0,34: 0,43: 0,1. Lek podaje się podskórnie, w codziennej dawce 20 mg. Chociaż postuluje się udział co najmniej kilku mechanizmów odpowiedzialnych za skuteczność glatirameru, uważa się, że jednym z najważniejszych jest zdolność do indukowania Th2-zależnej odpowiedzi immunologicznej. Pozwala to na uruchomienie kaskady procesów przeciwzapalnych, głównie poprzez wydzielanie cytokin o takim działaniu, np.: IL-4, IL-10. Skuteczność glatirameru została wielokrotnie potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych. Wydaje się, że jest ona porównywalna ze skutecznością preparatów interferonu?b, choć w świetle dotychczasowych doniesień uznaje się glatiramer za lek, którego stosowanie jest obciążone mniejszą liczbą działań niepożądanych.
Summary
Glatiramer acetate is one of the drugs used in modifying natural course of multiple sclerosis. It is standarized mixture of synthetic polypeptides consisting of: L-glutamic acid, L-lysine, L-alanine, L-tyrosine and with a defined molar residue ratio: 0.14:0.34:0.43:0.1, respectively. Glatiramer is given subcutaneously, in 20 mg dose daily. Although, this drug is considered to have at least several mechanisms of action, it is thought that one of the most important is induction of Th2 dependent anti-inflammatory activity. The efficacy of the drug was confirmed in controlled clinical trials and seems to be comparable with those of interferon-b. However, adverse reactions are less prominent in glatiramer treated patients.
Wstęp
Stwardnienie rozsiane (s.r.) jest chorobą ośrodkowego układu nerwowego (oun), o nie w pełni wyjaśnionej etiologii. Uważa się, że dużą rolę odgrywają w niej zaburzenia w zakresie układu immunologicznego. Na całym świecie na s.r. cierpi około miliona osób, w większości kobiety. Postęp niesprawności charakteryzujący chorobę wynika z narastającego deficytu neurologicznego powodując również stopniowe pogorszenie funkcjonowania psychicznego i społecznego. Szczyt zachorowań przypada między 20 a 40 rokiem życia.
Jak do tej pory nie dysponujemy, niestety, swoistym środkiem o działaniu przyczynowym. Najczęściej, w s.r. stosuje się trzy grupy leków. Pierwszą z nich stanowią środki o działaniu objawowym, czyli łagodzące szereg pogarszających funkcjonowanie pacjenta objawów należących do obrazu choroby, np.: spastyczność, zaburzenia czynności zwieraczy, drżenie, ból, depresja, zaburzenia seksualne. Kolejną grupą leków są sterydy podawane dożylnie (lub rzadziej doustnie), zmniejszające nasilenie rzutów choroby i skracające czas ich trwania. Jednak zasadniczym celem leczenia s.r. jest modyfikowanie naturalnego przebiegu choroby, tj. zmniejszenie ilości rzutów i opóźnienie narastania niesprawności. Do grupy leków o takim działaniu należą leki immunosupresyjne (np.: mitoksantron, metotreksat, cyklofosfamid), immunoglobuliny, interferony b i octan glatirameru. Stosowanie leków immunosupresyjnych jest ograniczone ze względu na liczne działania niepożądane. Immunoglobuliny podawane dożylnie wykazują korzystny efekt, ale ich skuteczność wymaga potwierdzenia w dużych badaniach klinicznych, że przez długi czas choroba była uznawana za nieuleczalną, postęp medycyny umożliwił wprowadzenie nowej grupy leków modulujących naturalny przebieg s.r. Natomiast skuteczność interferonów b i glatirameru w s.r. została wielokrotnie potwierdzona w dużych wieloośrodkowych badaniach klinicznych.
INTERFERONY (IFN) stanowią rodzinę białek, które występują w organizmie ludzkim w warunkach fizjologicznych i regulują procesy naturalnej odpowiedzi immunologicznej, mają działanie przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe (1). Znane są dwa główne typy IFN: pierwszy – reprezentowany przez IFN-a i IFN-b (produkowane przez leukocyty i fibroblasty) oraz drugi – którego przedstawicielem jest IFN-g (produkowany przez komórki NK – natural killer cells i pobudzone limfocyty T). Powyższy podział podyktowany został różnicami w mechanizmie i sile działania. IFN-g, o wybitnym działaniu immunostymulującym, odpowiada za zwiększoną ekspresję cząstek układu zgodności tkankowej klasy II (MHC II), pobudzanie procesu prezentacji antygenów i aktywację makrofagów oraz wydzielanie przez nie cytokin, np.: czynnika martwicy nowotworu (tumor necrosis factor alfa – TNF-a), interleukiny 1 (IL-1), interleukiny 6 (IL-6) (2).
IFN-a i IFN-b to substancje o działaniu immunomodulującym, które hamują migrację komórek zapalnych i niektóre elementy komórkowej odpowiedzi immunologicznej.
W leczeniu s.r. stosuje się dwa rodzaje IFN-b. Są to IFN-b-1a i IFN-b-1b. Różnią się one między sobą przede wszystkim budową chemiczną. IFN-b-1a jest formą glikozylowaną o kolejności i liczbie aminokwasów (166, metionina w pozycji pierwszej) identycznej z naturalnie występującą. IFN-b-1b jest postacią nieglikozylowaną o zmodyfikowanej budowie, w której w pozycji 17 łańcucha aminokwasowego serynę zastąpiono cysteiną, a całkowita ilość aminokwasów (165) jest mniejsza w porównaniu z naturalnym IFN (1, 3).
Mimo uznanego korzystnego wpływu IFN-b na przebieg s.r. nie udało się jak dotąd jednoznacznie wyjaśnić mechanizmów jego działania. Sugeruje się zaangażowanie w następujące procesy leżące u podłoża choroby: 1) hamowanie aktywności autoreaktywnych limfocytów T, 2) osłabienie ekspresji cząstek układu zgodności tkankowej klasy II (MHC II) i związane z tym hamowanie prezentacji antygenów, 3) redukcję migracji komórek immunologicznych do oun poprzez hamowanie aktywności metaloproteinaz, 4) aktywację cytokin immunosupresyjnych i hamowanie aktywności cytokin prozapalnych (4). O skuteczności IFN-b w leczeniu s.r. świadczy jego zdolność do zwalniania przebiegu choroby i hamowania progresji niesprawności mierzonej w skali Kurtzkiego (EDSS – expanded disability status scale).
OCTAN GLATIRAMERU
Dzięki intensywnym pracom badawczym, prowadzonym od ponad 30 lat przez Michaela Selę, Ruth Arnon i wsp., oraz próbom klinicznym, octan glatirameru jest coraz szerzej wykorzystywanym lekiem immunomodulującym w terapii s.r. Mechanizm jego działania, choć nie został jeszcze dokładnie wyjaśniony, wydaje się być zupełnie różny od IFN. Wyniki badań sugerują, że interferon nie wykazuje swoistości antygenowej, podczas gdy glatiramer zmienia aktywność komórek układu immunologicznego swoistych dla białka zasadowego mieliny (MBP – mielin basic protein), prawdopodobnie także innych białek mielinowych (5).
Podstawą do badań nad rolą octanu glatirameru w leczeniu s.r. były korzystne wyniki badań eksperymentalnych uzyskane w latach 70-tych u świnek morskich w modelu choroby – doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia (EAE – experimental autoimmunological encephalomyelitis). Kolejne badania wykazały, że glatiramer może ograniczać przebieg zarówno ostrej, jak i przewlekłej reakcji zapalnej. Potwierdzono także hamujący wpływ glatirameru na rozwój objawów EAE u około 80% różnych gatunków zwierząt: świnek morskich, myszy, królików, pawianów, rezusów. Udowodniono w ten sposób brak swoistości gatunkowej leku (6).
Budowa chemiczna, postać i dawkowanie
Octan glatirameru (GA) (Copaxone®) znany również pod nazwą copolimer-1 zawiera cztery syntetyczne aminokwasy w formie lewoskrętnej (kwas glutaminowy, lizyna, alanina i tyrozyna w stosunku molarnym odpowiednio: 0,14:0,34:0,43:0,1). Zaobserwowano, że drugi ze stereoizomerów glatirameru (forma prawoskrętna, D-GA) chociaż ma zdolność łączenia się z antygenami układu MHC klasy II, nie hamuje rozwoju EAE (5).
Masa cząsteczkowa leku wynosi 4,7-11,0 kDa, a średnia długość łańcucha białkowego to 45-100 aminokwasów.
Glatiramer jest dostępny w postaci liofilizowanego proszku do przygotowywania iniekcji podskórnych. Preparat zawiera 20 mg leku i 40 mg mannitolu do rozpuszczenia w 1 ml wody destylowanej. W trakcie kuracji podaje się go codziennie, podskórnie w dawce jednorazowej do tkanki podskórnej ramienia, brzucha, uda i biodra (chory może samodzielnie dokonywać wstrzyknięć) (7). W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia podrażnienia lub bolesności codziennie należy wybierać jednak inne miejsce. W tę samą okolicę lek można wstrzyknąć dopiero po około tygodniu. W przypadku niepodania leku w przewidzianym czasie należy wykonać wstrzyknięcie w najbliższym możliwym terminie, nie stosując jednak dawki podwójnej (7).
Nie określono do tej pory jednoznacznie optymalnej dawki glatirameru skutecznej w terapii s.r. Dane pochodzące z badań klinicznych są jedynymi wiarygodnymi wskazówkami.
Pojawiają się również doniesienia o skuteczności glatirameru podawanego doustnie, gdyż także w tej postaci lek hamował rozwój EAE. Informacja ta wymaga jednak potwierdzenia w badaniach klinicznych, choć wyniki pierwszego z nich są obiecujące (wieloośrodkowe badanie CORAL przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, Japonii, Izraelu i krajach europejskich) (5).
Właściwości farmakokinetyczne
Procesy dystrybucji i metabolizmu po podskórnym podaniu glatirameru przebadano na myszach, szczurach i małpach, przy użyciu techniki znakowania pierwiastkiem radioizotopowym.
Lek jest szybko wchłaniany i zaledwie niewielka jego część pozostaje w miejscu wstrzyknięcia. Ilość wchłoniętego leku zależy od podanej dawki. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi wyniósł 1-2 godzin u szczurów i 2-4 godzin u małp. Długotrwałe podawanie glatirameru nie miało wpływu na zmianę parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z podaniem jednorazowym (6).
U zwierząt, a także u ludzi, podanie wysokich dawek glatirameru powoduje jego przejściowe pojawienie się w krążeniu systemowym. Stosowanie dawek terapeutycznych nie wywołuje natomiast takiego efektu, gdyż lek jest bardzo szybko rozkładany do mniejszych cząsteczek.
Mechanizm działania
Ze względu na swój skład lek wykazuje podobieństwo do zasadowego białka mieliny (MBP – myelin basic protein), które jest jednym z docelowych miejsc „ataku” komórek immunologicznych w s.r. Mimikra antygenowa między MBP i glatiramerem warunkuje reakcje krzyżowe z przeciwciałami monoklonalnymi i limfocytami T skierowanymi przeciwko MBP. Jednym z proponowanych mechanizmów działania glatirameru jest hamowanie aktywności limfocytów T swoistych dla białek mieliny. Początkowo uważano, że dotyczy to tylko odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko MBP. Ostatnie badania wykazały jednak podobne działanie glatirameru w odniesieniu do białka proteolipidowego (PLP – proteolipid protein) i glikoproteiny mieliny oligodendrocytów (MOG – myelin oligodendrocytes glycoprotein). Mechanizm ten opiera się na hamowaniu łączenia lub usuwania z miejsc wiązania białek mieliny z antygenami układu HLA (DR2, DR4 – ich udział postuluje się w etiopatogenezie s.r.) na powierzchni komórek prezentujących antygen. Wykazano także antagonistyczne działanie leku w stosunku do swoistych receptorów dla limfocytów T – TCR (8). Na tym poziomie zaobserwowano antagonistyczne działanie GA w stosunku do białka antygenowego MBP 82-100, natomiast brak takiego efektu w odniesieniu do MBP 1-11 i PLP 139-151 (5).
Innym aspektem korzystnego działania glatirameru w s.r. jest jego wpływ na komórki układu immunologicznego – limfocyty T (CD4+). Powołując się na uproszczony model można założyć, że dzielą się one na dwie subpopulacje: limfocyty Th1 i Th2, które wydzielają cytokiny o działaniu pro- i przeciwzapalnym. Cytokiny wytwarzane przez komórki Th2 stymulują tworzenie przeciwciał, uruchomienie kaskady mechanizmów przeciwzapalnych, rozejście się procesu zapalnego (9). W warunkach fizjologicznych między aktywnością limfocytów Th1 i Th2 istnieje stan równowagi dynamicznej. Stwardnienie rozsiane powoduje zaburzenie tego układu z nadmierną aktywacją limfocytów Th1. Badania wykazały, że glatiramer przywraca właściwe proporcje poprzez zwiększenie aktywności populacji Th2 (10). Komórki te dzięki produkowanym cytokinom (IL-4, IL-6, IL-10, TGF-b) hamują działanie czynników prozapalnych wydzielanych przez limfocyty Th1 (IL-2, IL-12, IFN-g?i TNF-a) oraz ograniczają powstawanie reakcji nadwrażliwości typu późnego (11). W badaniach prowadzonych na szczurach odnotowano również, że aktywność komórek Th2 indukowana w odpowiedzi na podanie GA ma działanie neuroprotekcyjne w doświadczalnym zmiażdżeniu nerwu wzrokowego. Wydaje się więc, że korzystny efekt GA jest związany nie tylko z działaniem cytokin o właściwościach neuroprotekcyjnych (IL-4, TGF-b), ale także z uwalnianiem czynników neurotroficznych, takich jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF – brain-derived neurotrophic factor). Zaobserwowano, że GA zwiększa poziom mRNA dla IL-10, TGF-b i IL-4 we krwi obwodowej oraz zmniejsza poziom mRNA dla TNF-a. Ponadto, używając dwukolorowej cytometrii przepływowej wykazano, że u chorych na s.r. nie leczonych i u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej główną cytokiną produkowaną przez limfocyty T jest IFN-g, podczas gdy u leczonych GA dominuje IL-4 (5). Poza tym, preparat zwiększa aktywność supresorowych limfocytów T (CD3+CD8+). Mają one zdolność do hamowania reakcji immunologicznej w odpowiedzi na MBP in vitro. Ta linia komórkowa okazała się także odpowiedzialna za zahamowanie rozwoju EAE wywoływanego u myszy (6). Dzięki powyższym mechanizmom glatiramer ogranicza rozprzestrzenianie i nasilenie odczynu zapalnego. Aktywność terapeutyczną leku wykazano w zapalnych i autoimmunologicznych chorobach dotyczących mieliny oun, takich jak EAE, nie stwierdzono jej natomiast, z nielicznymi wyjątkami (np. w eksperymentalnym zapaleniu naczyniówki i tęczówki), w innych chorobach autoimmunologicznych (5, 12).
Badania kliniczne
W badaniach klinicznych, przeprowadzonych na grupie chorych na s.r. o przebiegu zwalniającym, glatiramer w istotny sposób (w porównaniu z placebo) zmniejsza wskaźnik rzutów choroby i zwalnia postęp niesprawności mierzonej w skali EDSS (skali Kurtzkiego). Większe korzyści osiąga się u pacjentów z mniej nasilonymi objawami choroby niż w jej zaawansowanym stadium. Po przeprowadzeniu wstępnych badań, u chorych z wtórnie postępującą postacią s.r., nie stwierdzono skuteczności glatirameru (brak statystycznie istotnego wpływu na wskaźnik progresji choroby), ale bierze się tu pod uwagę błąd wynikający z małej liczebności grupy pacjentów uczestniczących w badaniu (6).
Wybrane parametry niektórych badań klinicznych
Pierwsze badanie kliniczne przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane grupą placebo.
W badaniu tym uczestniczyło 50 chorych z s.r. przebiegającym z rzutami (RRMS). Jedna grupa otrzymywała lek przez 24 miesiące w postaci iniekcji podskórnych, w dawce codziennej 20 mg, druga – placebo.
Stopień niesprawności w skali EDSS w momencie kwalifikacji do badania wynosił średnio 3 pkt., ale u żadnego z zakwalifikowanych pacjentów nie przekroczył 6 pkt. Średni czas trwania choroby wynosił 5 lat, a wskaźnik rzutów w ciągu ostatnich 2 lat – 4. Kompleksową ocenę stanu neurologicznego przeprowadzano co 3 miesiące przez 2 lata, a dodatkowo w razie podejrzenia rzutu. Wymagano potwierdzenia wystąpienia rzutu przez niezależnego neurologa. Chorych z grupy glatirameru i placebo oceniano parami. Ostatecznie dane nadające się do analizy uzyskano od 22 par.
W trakcie badania u 2 osób z grupy aktywnie leczonej stwierdzono zaostrzenie objawów choroby, których nie obserwowano w grupie placebo.
W grupie kontrolnej natomiast zaostrzenie objawów s.r., którego nie obserwowano w bliźniaczej grupie leczonej, wystąpiło u 10 chorych. Wskazuje to na istotny statystycznie (p = 0,039) korzystny efekt glatirameru. Analiza całkowita (bez uwzględniania par) chorych bez zaostrzeń również faworyzowała glatiramer (56% w grupie glatirameru i 28% w grupie placebo, p = 0,045).
Średnia liczba rzutów w ciągu 2 lat była mniejsza w grupie leczonej (0,6) w porównaniu z grupą placebo (2,7). Odsetek chorych wykazujących pogorszenie oceniane w skali EDSS to 20% w grupie leczonej i 48% w grupie placebo.
Zaobserwowane działania niepożądane miały łagodny przemijający charakter a obejmowały odczyny w miejscu podania oraz reakcje ogólne (uderzenia gorąca, pocenie, uczucie kołatania serca).
Przeprowadzona później (w związku z wykluczeniem z badania 2 chorych z grupy placebo) analiza ITT (intended-to-treat) wpłynęła nieco na wartości istotności statystycznej niektórych wskaźników, ale również potwierdziła skuteczność leku. Badanie wykazało wyraźny, korzystny wpływ GA na wskaźnik rzutów w s.r. i skłoniło do przeprowadzenia kolejnych, zakrojonych na szerszą skalę prób (13).
Wieloośrodkowe Badanie Amerykańskie
Badanie przeprowadzone w 11 ośrodkach objęło 251 chorych z klinicznie pewnym s.r. o przebiegu zwalniająco-nawracającym. Stopień niesprawności mierzony w skali EDSS (<5) określono jako łagodny do umiarkowanego. Wskaźnik rzutów przed leczeniem wynosił 1,45 na rok w ciągu ostatnich 2 lat, a średni czas trwania choroby 7 lat.
W trakcie aktywnego leczenia średni czas do pierwszego zaostrzenia wydłużył się o 31% (287 dni w grupie glatirameru vs 198 dni w grupie placebo). W ciągu ostatnich 3 miesięcy 2-letniego badania zaobserwowano o 30% mniej nawrotów choroby w grupie leczonej i zmniejszenie liczby chorych, u których wystąpiły 3 lub więcej rzuty s.r. (p = 0,023). Polepszenie sprawności mierzonej w skali EDSS o co najmniej 1 punkt odnotowano u 24,8% leczonych glatiramerem vs 15,2% przyjmujących placebo (p = 0,037) (14).
Badanie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, przedłużono do 35 miesięcy, tak aby wszyscy włączeni do niego chorzy ukończyli co najmniej 2-letni okres obserwacji (15). W trakcie rozszerzonego badania (średnio o 5,2 miesiąca w grupie leczonych i o 5,9 miesiąca w grupie placebo) nie odnotowano nowych rzutów choroby u osób, u których nie występowały one w czasie pierwszych 2 lat badania. Wskaźnik rzutów wyniósł średnio 1,34 w grupie aktywnie leczonej i 1,98 w grupie placebo (p = 0,002). 33,6% w grupie GA i 24,6% w grupie placebo chorych nie wystąpiły zaostrzenia s.r. w trakcie całego badania (p = 0,035). Rzuty występowały częściej w grupie placebo (p = 0,008) (15).
Uzyskane dane potwierdziły pozytywny wpływ GA na przebieg choroby, czego odzwierciedleniem jest zarówno zmniejszenie ilości rzutów, jak i wydłużenie czasu między kolejnymi zaostrzeniami s.r. w grupie leczonej.
Wieloośrodkowe Badanie Europejsko-Kanadyjskie
Na początku 1997 roku, w celu określenia wpływu glatirameru na aktywność s.r. ocenianą w badaniu oun przeprowadzonym metodą rezonansu magnetycznego (MR), rozpoczęto kontrolowane badanie kliniczne.
Pierwsza część badania obejmująca grupę przyjmującą placebo trwała 36 tygodni, z comiesięczną kontrolą obrazu MR. W następnej fazie wszyscy chorzy otrzymywali glatiramer przez kolejne 36 tygodni, wykonując badanie MR co 3 miesiące. 239 z 485 chorych wstępnie zakwalifikowanych do badania miało co najmniej 1 ognisko uszkodzenia ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinium i spełniało wszystkie kryteria kliniczne.
Z 1309 planowanych obrazów MR uzyskano 1237 wyników nadających się do analizy (94,5% z grupy aktywnie leczonej i 96,3% z grupy placebo). Średnia liczba skumulowanych ognisk uszkodzenia w przeliczeniu na jednego chorego zmniejszyła się o około 32% w trakcie leczenia glatiramerem (25,96 ognisk w grupie leczonej vs 36,8 ognisk w grupie placebo). W obrazach MR odnotowano również stopniowe zmniejszanie odsetka ognisk uszkodzenia. W pierwszym trymestrze leczenia o 17%, w drugim o 26% i w trzecim o 45%.
W trakcie krótkiego, 9-miesięcznego okresu obserwacji, stosowanie glatirameru zmniejszyło wskaźnik rzutów o 33% (średni wskaźnik rzutów 0,51 w grupie aktywnie leczonej vs 0,76 w grupie placebo, p = 0,012). Ponadto, w grupie chorych przyjmujących glatiramer, odnotowano zaledwie 5 zaostrzeń s.r. w porównaniu z 26 w grupie placebo.
Liczba ognisk, w projekcji T2-zależnej, po zakończeniu próby w porównaniu z punktem wyjściowym wynosiła 12,3% w grupie aktywnie leczonej i 20,6% w grupie placebo (40% redukcja, p = 00011) (16).
Zastosowanie techniki MR pozwoliło na większą obiektywizację uzyskiwanych wyników oraz efektywniejsze monitorowanie terapii. Badanie MR stanowi również dodatkowy parametr potwierdzający korzystne działanie GA na przebieg choroby.
Należy wspomnieć, że badanie to potwierdziło uzyskane już wcześniej wyniki pochodzące ze wstępnej oceny przeprowadzonej w 1998 r. przez Mancardiego i wsp. U 10 chorych na s.r. o przebiegu zwalniającym, otrzymujących glatiramer w standardowej dawce przez 10 do 14 miesięcy, stwierdzono około 57% zmniejszenie częstości pojawiania się nowych ognisk w porównaniu z okresem sprzed leczenia. Ponadto odnotowano wtedy zmniejszenie ilości nowych ognisk w miesięcznej obserwacji.
Skuteczność glatirameru oceniana jako aktywność choroby mierzona ilością ognisk demielinizacyjnych w obrazach MR jest porównywalna ze skutecznością interferonów.
Badanie długofalowe
Oprócz doraźnego efektu uzyskiwanego w trakcie stosowania leków modyfikujących przebieg s.r. niezwykle ważne są odległe korzyści jego podawania. W celu obiektywnej oceny długotrwałego wpływu glatirameru na przebieg choroby, po zakończeniu 35-miesięcznego Badania Amerykańskiego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, umożliwiono pacjentom dobrowolne uczestnictwo w fazie otwartej. W jej trakcie wszyscy chorzy (101 wcześniej leczonych glatiramerem = grupa A i 107 leczonych, przyjmujących placebo = grupa B) otrzymywali glatiramer w dawce standardowej 20 mg na dobę wykonując samodzielnie iniekcje podskórne. Głównym ocenianym parametrem była ilość rzutów, która w grupie A wyniosła średnio 2,23, co w przeliczeniu stanowi 0,42 rzutów na rok (18). Po zakończeniu badania otwartego, w grupie A średni roczny wskaźnik rzutów wyniósł 0,26 (SD = ± 0,41) w odniesieniu do 0,56 (SD = ± 0,69) w momencie rozpoczynania próby; w grupie B natomiast wartość tego parametru to odpowiednio 0,28 (SD = ± 0,28) przed i 0,88 (SD = 0,90) po zakończeniu badania.
Szczególnie interesujący wydaje się być fakt, że jedna trzecia chorych (10 z 33) mimo braku deklaracji dalszego uczestnictwa w badaniu po ukończeniu 35-miesięcznej terapii, nadal przyjmowała GA. Często stosowali oni więcej niż jeden tylko lek.
Jednym z najistotniejszych wyników badania była opinia 152 spośród 208 chorych (73%) uczestniczących w otwartej fazie badania, którzy uznali codzienne przyjmowanie GA za bezpieczne i warte kontynuowania.
Badanie potwierdziło długotrwałą skuteczność GA w zmniejszaniu ilości rzutów i opóźnianiu postępu niesprawności u chorych ze zwalniającą postacią s.r., przy jednoczesnej dobrej tolerancji leczenia. Jest to niezwykle istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa chorego i przestrzegania zaleceń lekarskich (compliance) (18).
Przewlekle postępująca postać s.r.
Jak do tej pory, skuteczność glatirameru w przewlekle postępującej postaci s.r. została oceniona tylko w jednym dwuośrodkowym badaniu klinicznym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym grupą placebo, z losowym doborem chorych.
Do badania zakwalifikowano 106 pacjentów: 51 do grupy otrzymującej glatiramer (średnia wieku 41,6) i 55 do grupy placebo (średnia wieku 42,3). 86 chorych (81,1%) zakończyło badanie spełniając wszystkie jego wymogi. Najważniejszym z ocenianych parametrów był postęp choroby. Odnotowano pogorszenie choroby u 23 osób, w tym 3 z grupy, która nie ukończyła badania. Dziewięć (17,6%) przypadków progresji s.r. zaobserwowano w grupie aktywnie leczonej, czternaście (25,5%) w grupie przyjmującej placebo. Po 12 miesiącach leczenia prawdopodobieństwo pogorszenia choroby wyniosło 11,0% w grupie aktywnie leczonej i 18,5% w grupie placebo (p = 0,088). Po 24 miesiącach odpowiednio 20,4% vs 29,5% (p = 0,086). Ocena dotycząca postępu niesprawności ocenianej w skali EDSS dostarczyła informacji, że stan 56,9% chorych z grupy glatirameru w porównaniu z 49,1% z grupy placebo pozostał stabilny lub nawet poprawił się. Różnice te jednak nie były istotne statystycznie.
Badanie ujawniło, że między grupami przyjmującymi glatiramer i placebo nie ma różnicy istotnej statystycznie w zakresie ograniczenia lub odwrócenia postępu procesu chorobowego w s.r. o przebiegu przewlekle postępującym. Zaobserwowano natomiast, że efekt stosowania glatirameru był korzystniejszy w przypadku pacjentów o mniej nasilonej niesprawności. (19)
Wskazania
W Polsce glatiramer został zarejestrowany w 2000 roku, do stosowania w nawrotowej postaci s.r. W Unii Europejskiej (UE) krajem referencyjnym dla glatirameru jest Wielka Brytania, gdzie lek zarejestrowano w I kwartale 2001 roku. Przewiduje się, że w innych krajach należących do UE lek zostanie wprowadzony do obrotu na przełomie III i IV kwartału tego roku. Spośród państw europejskich glatiramer najwcześniej, bo już w 1997 roku, został wprowadzony do lecznictwa w Szwajcarii. Jest to również jedyny kraj, w którym lek zarejestrowano także do stosowania w pierwotnie postępującej postaci s.r. w celu łagodzenia progresji niesprawności oraz ograniczania nasilenia i czasu trwania rzutów. Glatiramer jest także dopuszczony do lecznictwa w Stanach Zjednoczonych, Izraelu i Kanadzie.
Działania niepożądane i przeciwwskazania
Działania niepożądane związane ze stosowaniem GA są rzadsze (występują u około 15% leczonych oraz u około 3% przyjmujących placebo) i mniej nasilone niż w przypadku interferonu (20). Najbardziej rozpowszechnione (u 90% leczonych glatiramerem w porównaniu z 59% otrzymujących placebo) są odczyny w miejscu wstrzyknięcia (7). Nasilenie objawów zmusiło do przerwania terapii 2% chorych przyjmujących GA. Ból w miejscu wstrzyknięcia występował prawie 2 razy częściej w grupie przyjmującej glatiramer niż w grupie placebo. Odnotowano jednak tendencję do ograniczania tych objawów wraz z upływem czasu terapii. Nie zaobserwowano przypadków martwicy skóry w miejscach wstrzyknięcia. W ciągu kilku minut od podania leku mogą natomiast pojawić się objawy ogólne, wykazujące jednak tendencję do samoograniczania. Są to: ból w klatce piersiowej, uczucie kołatania serca i ściskania w klatce piersiowej, duszność, nadmierna potliwość i uderzenia gorąca z towarzyszącym lękiem trwające od pół minuty do godziny, mijające bez pozostawienia objawów rezydualnych (6, 13). Wyjątkowo mogą wystąpić reakcje alergiczne lub zmiany o charakterze lipodystroficznym w miejscu wstrzyknięcia (11).
GA jako lek modyfikujący odpowiedź immunologiczną może zakłócać prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego, upośledzając rozpoznawanie obcych antygenów i zwiększając podatność organizmu na infekcje. Jak dotąd, w światowej literaturze nie odnotowano jednak takich przypadków (7).
Działanie embriotoksyczne i teratogenne
W badaniach przedklinicznych na zwierzętach doświadczalnych nie wykazano działania toksycznego ani teratogennego glatirameru. Lek podawany podskórnie ciężarnym szczurom i królikom w dawce 37,5 mg/kg m.c. (stanowi to odpowiednio 36 i 18 razy większą dawkę niż dla człowieka) w okresie organogenezy nie wywoływał zaburzeń w rozwoju płodu. W badaniach prenatalnych i postnatalnych przeprowadzonych na szczurach, które otrzymywały glatiramer w codziennej dawce 36 mg/kg m.c. od 15 dnia ciąży i przez okres laktacji, nie zaobserwowano trudności w trakcie porodu, zaburzeń rozwoju i wzrostu noworodka, które można by wiązać z lekiem. Nie należy jednak odnosić wyników tych badań bezpośrednio do człowieka (7).
Dane z otwartych badań przeprowadzanych w Izraelu, Niemczech, Włoszech oraz w Stanach Zjednoczonych potwierdzają bezpieczeństwo stosowania leku. Kilka kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie przyjmowania glatirameru i przerwało kurację około 1-2 miesiące później, urodziło zdrowe dzieci. Ze zrozumiałych powodów nie przeprowadzono do tej pory badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży. Lek nie powinien jednak być u nich stosowany, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Glatiramer, według klasyfikacji FDA (Food and Drug Administration) środków stosowanych w trakcie ciąży, został zakwalifikowany do kategorii B (7, 11).
Nie ma jak dotąd danych wskazujących na wydzielanie glatirameru do mleka. Należy jednak zachować szczególną ostrożność stosując preparat u kobiet karmiących, ponieważ wiele leków przechodzi do mleka matki w trakcie laktacji (7).
Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na octan glatirameru lub mannitol. Ponadto, preparat nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży przed ukończeniem 18 roku życia.
Nie pojawiły się jak dotąd doniesienia o przedawkowaniu leku. Nie jest dostępne także swoiste antidotum. W przypadku przedawkowania należy lek odstawić i obserwować chorego przez około 10 godzin z możliwością zastosowania odpowiedniego leczenia objawowego.
Przeciwciała neutralizujące
Przeciwciała neutralizujące (NABs) w przebiegu terapii glatiramerem pojawiają się po około 3-6 miesiącach, następnie ich poziom obniża się by całkowicie zaniknąć. Nie wykazano niekorzystnego wpływu NABs na efekty leczenia glatiramerem, tak w badaniach doświadczalnych, jak i próbach klinicznych (11).
Podsumowanie
Terapia stwardnienia rozsianego zmieniała się w znaczący sposób w ciągu ostatnich dziesięciu lat (21). Wprowadzenie do lecznictwa preparatów interferonu stanowiło duży jej przełom. Wyniki kolejnych prób klinicznych z zastosowaniem interferonów budziły coraz większe nadzieje, ale jednocześnie pojawiały się nowe informacje dotyczące działań niepożądanych i ograniczeń podawania leku. Wprowadzenie do badań, a następnie do obrotu, octanu glatirameru pozwoliło na zebranie nowych danych i krytyczną ocenę tej grupy środków. Na podstawie wyników dotychczasowych badań klinicznych nie możemy jednoznacznie rozstrzygnąć o wyższości któregoś z leków modyfikujących przebieg s.r. (22). Ze względu na dłuższe doświadczenie z preparatami interferonu przyjęło się zalecać stosowanie glatirameru w przypadkach, w których wcześniej podawany preparat interferonu jest nieskuteczny lub działania niepożądane wymuszają przerwanie terapii. Nie ma jednoznacznych przesłanek potwierdzających słuszność takiego postępowania. Coraz częściej zwraca się jednak uwagę na zalety glatirameru związane z mniejszą liczbą działań niepożądanych. Wydaje się jednak, że zarówno interferon jak i glatiramer można traktować równorzędnie.
Piśmiennictwo
1. Alam J. et al.: Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of two recombinant human interferon-b-1a products administered intramusculary in healthy male and female volunteers., Pharm. Res., 1997, 14, 546-549.
2. Patti F. et al.: Natural interferon-b treatment of relapsing-remitting and secondary-progressive multiple sclerosis patients. A two-year study., Acta Neurol. Scand., 1999, 100, 283-289.
3. Wagstaff A.J., Goa K.L.: Recombinant interferon b-1a. A review of its therapeutic efficacy in relapsing-remitting multiple scerosis. Adis Drug Evaluation, 1998, 10, 471-494.
4. Paty D.W., Li D.K.B.: Interferon b-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. MRI analysis result of a multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled trial, Neurology, 1993, 43, 662-667.
5. Neuhaus O. et al.: Mechanism of action of glatiramer acetate in multiple sclerosis, Neurology, 2001, 56, 702-708.
6. Lea A.P., Goa K. L.: Copolymer – 1. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in multiple sclerosis, Clin Immunother., 1996, 6, 319-331.
7. Physician´s Desk Reference, Medical Economics Company, Montvale, N.J., 2000.
8. Gran B. et al.: Mechanisms of immunomodulation by glatiramer acetate, Neurology, 2000, 55, 1704-1714.
9. Miller A. et al.: Treatment of multiple sclerosis with Copolymer – 1 (Glatiramer): implicating mechanisms of Th1 to Th2/Th3 immune deviation., J. Neuroimmunol., 1998, 92, 113-121.
10. Neuhaus O. et al.: Multiple sclerosis: comparison of copolymer-1-reactive T cell lines from treated and untreated subjects reveals cytokine shift from T helper 1 to T helper 2 cells, PNAS, 2000, 97, 7452-7457.
11. Milo R., Panitch H.: Glatiramer acetate or interferon-b for multiple sclerosis? A guide to drug choice, CNS drugs, 1999, 11, 289-306.
12. Arnon R. et al.: New insights into the mechanism of action of copolymer 1 in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis, J. Neurol., 1996, 243, supl.1, S8-S13.
13. Bornstein M. B. et al.: A pilot trial of Copolimer – 1 in exacerbating – remitting multiple sclerosis., New England J. Med. 1987, 317, 408-414.
14. Wolinsky J.S. et al.: and the Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group and the MRI Analysis Center, Multiple Sclerosis, 2001, 7, 33-41.
15. Johnson K.P. et al.: and the Copolymer – 1study group, Extended use of glatiramer acetate (Glatiramer) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability Neurology, 1998, 50, 701-708.
16. Comi G. et al.: and the European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group, Ann. Neurol., 2001, 49, 290-297.
17. Mancardi G.L. et al.: Effect of Copolymer – 1 on serial gadolinium – enhanced MRI in relapsing – remitting multiple sclerosis., Neurology, 1998, 50, 1127-1133.
18. Johnson K. P. et al.: and the Copolymer – 1 study group, Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years, Multiple sclerosis, 2000, 6, 255-266.
19. Bornstein M. B. et al.: A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis, Neurology, 1991, 41, 533-539.
20. Tselis A.C., Lisak R.P.: Multiple sclerosis. Therapeutic update, Arch. Neurol., 1999, 56, 277-280.
21. Hohlfeld R., Wiendl H.: The ups and downs of multiple sclerosis therapeutics, Ann. Neurol., 2001, 49, 281-283.
22. Wolinsky J.S., Copolymer 1: A most reasonable alternative therapy for early relapsing – remitting multiple sclerosis with mild disability, Neurology, 1995, 45, 1245-1247.
Postępy Nauk Medycznych 3-4/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych