Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2002, s. 3-5
Tomasz Pasierski
Zaburzenia czynności śródbłonka naczyniowego i metody ich leczenia
Endothelial dysfunction and its treatment
Klinika Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Hanna Szwed
Streszczenie
Zaburzenia czynności śródbłonka naczyniowego są zasadniczym czynnikiem poprzedzającym, a zarazem ułatwiającym rozwój miażdżycy. Modyfikacja czynności śródbłonka stwarza szansę na zapobieganie rozwojowi miażdżycy we wczesnym jej etapie. Postępowanie takie może zapobiegać również występowaniu zdarzeń naczyniowych.
Summary
Endothelial dysfunction is underlying the development of atherosclerosis. Several methods allow for diagnosis of endothelial dysfunction. They rely on the assessment of arterial flow and diameter or evaluation of molecules synthesized by healthy or injured endothelium. Endothelium synthesizes NO, which plays antinflammatory, antithrombotic and antiproliferative role. Inceased bioavability of NO may be achieved by increasing its synthesis or decreasing breakdown. Activity od enzyme NOS III responsible for NO synthesis is increased by physical training, statins, angiotensin convertase inhibitors and estrogen replacement therapy. Breakdown of NO is increased by free oxygen radicals. Several antioxidants improve the endothelial dysfunction.
ROZPOZNAWANIE ZABURZEŃ CZYNNOŚCI ŚRÓDBŁONKA NACZYNIOWEGO
Dysponujemy szeregiem metod pozwalających na ocenę czynności śródbłonka naczyniowego u ludzi. Umożliwiają one również badanie wpływu różnych interwencji na zaburzoną czynność śródbłonka. Pierwsze z wprowadzanych metod opierały się na oryginalnym doświadczeniu Furchgotta i Zawadzkiego, które doprowadziło do odkrycia zależnego od śródbłonka czynnika naczyniorozszerzającego – ERDF, którym okazał się być tlenek azotu NO. Doświadczenie to wykazało, że acetylocholina rozszerzała tętnice z zachowanym śródbłonkiem, a kurczyła tętnice pozbawione śródbłonka. W badaniach u ludzi okazało się, że acetylocholina rozszerza prawidłowe tętnice wieńcowe, natomiast kurczy je, gdy śródbłonek jest uszkodzony, między innymi w miejscach objętych miażdżycą (9).
Obecnie stosowane metody dla oceny czynności śródbłonka naczyniowego u ludzi zostały znacznie wzbogacone. Stosowane metody oceny czynności śródbłonka naczyniowego możemy podzielić na fizjologiczne i biochemiczne (tab. 1 i 2). Metody fizjologiczne polegają na ocenie wazodylatacji dużych tętnic w odpowiedzi na wzrost przepływu oraz stymulację receptorowa, głównie acetylocholinę. Można też oceniać wzrost przepływu tętniczego po podaniu środków działających naczyniorozszerzająco poprzez śródbłonek i porównywać to z działaniem związków bezpośrednio rozszerzających tętnicę. Rozpoznane w ten sposób zaburzenia czynności śródbłonka wiążą się, w badaniach prospektywnych, nawet przy braku zwężeń w tętnicach, z istotnym ryzykiem wystąpienia zdarzeń naczyniowych (1, 17). Kolejna metoda oceny śródbłonka naczyniowego wykorzystuje substancje o właściwościach antagonistów L-argininy, które zmniejszają biodostępność NO. Im więcej NO wytwarzanego jest w warunkach spoczynkowych, tym można się spodziewać większego skurczu tętnic po zahamowaniu jego syntezy (tab. 1).
Tabela 1. Fizjologiczne metody oceny czynności śródbłonka naczyniowego.
Zmiana średnicy tętnic w odpowiedzi na stymulację receptorową
test zimna
Wzrost przepływu
Zmiana przepływu tętniczego w odpowiedzi
na stymulację receptorową
Podanie antagonistów L-argininy
Biochemiczne metody oceny czynności śródbłonka naczyniowego polegają na ocenie syntezy związków wytwarzanych zarówno przez prawidłowy, jak również uszkodzony śródbłonek. Syntezę NO można oceniać jedynie przy pomocy metod pośrednich, choć w warunkach eksperymentalnych można to ocenić bezpośrednio za pomocą odpowiedniej mikroelektrody. W warunkach klinicznych można oceniać syntezę NO poprzez ocenę stężenia drugiego produktu reakcji jakim jest L-cytrulina, produktów metabolizmu NO (azotany i azotyny) a także stężeń drugiego wysłannika aktywności NO w mięśniach gładkich – cGMP. Wiele substancji wydzielanych jest przez śródbłonek w warunkach jego nieprawidłowej aktywacji. Należą do nich t-PA, czynnik von Willebranda, selektyny P i E, oraz białka zlepne (VCAM 1, ICAM 1) (tab. 2). Zwiększone stężenie ICAM1 wiąże się z istotnym wzrostem ryzyka zawału serca w obserwacjach prospektywnych zdrowych mężczyzn (16).
Tabela 2. Biochemiczne metody oceny czynności śródbłonka naczyniowego.
Ocena biodostępności NO
     bezpośrednio (jedynie in vitro)
     drugi produkt syntezy - L-cytrulina
     produkty metabolizmu - azotany i azotyny
     drugi wysłannik - cGMP
Białka syntetyzowane przez prawidłowy i pobudzony śródbłonek
     t-PA
     trombomodulina
     czynnik von Willebranda
     selektyny P i E
     VCAM 1
     ICAM 1
LECZENIE ZABURZEŃ CZYNNOŚCI ŚRÓDBŁONKA NACZYNIOWEGO
Podstawą leczenia zaburzeń czynności śródbłonka jest profilaktyczne zapobieganie ekspozycji komórek na działanie substancji uszkadzających. Do takich interwencji należą: obniżenie stężenia cholesterolu LDL, obniżenie ciśnienia tętniczego, zmniejszenie stężenia homocysteiny, zaprzestanie palenia papierosów, normalizacja glikemii. Wiele badań wskazuje na bezpośredni i natychmiastowy depresyjny efekt palenia papierosów na czynność śródbłonka naczyniowego. Zaprzestanie palenia prowadzi do szybkiej regeneracji czynności śródbłonka.
Wysokie stężenie cholesterolu, a szczególnie zawartego w lipoproteinach niskiej gęstości LDL działa hamująco na czynność śródbłonka naczyniowego. Odwrotnie proporcjonalną zależność pomiędzy stężeniem cholesterolu LDL, a czynnością śródbłonka naczyniowego stwierdza się w szerokich przedziałach wartości cholesterolu LDL (47 mg/dl do 155 mg/dl), obejmującym również wartości prawidłowe (18). Znaczne obniżenie stężenia cholesterolu LDL (średnio o 77%) w wyniku aferezy LDL, prowadzi natychmiast do około dwukrotnego wzrostu przepływu krwi przez ramię po stymulacji acetylocholiną (20). Statyny – inhibitory reduktazy hydroksy- metyloglutarylokoenzymu A – najsilniejsze stosowane w praktyce klinicznej leki obniżające stężenie LDL, działają również ochronnie na czynność śródbłonka. Korzystne efekty statyn na śródbłonek naczyniowy stwierdzane są już po krótkim, wynoszącym 4-6 tygodni, okresie leczenia (14). W obserwacjach trwających rok leczenie lowastatyną i działającym antyutleniająco probukolem prowadziło do normalizacji czynności śródbłonka wieńcowego, znosząc skurczowy wpływ acetylocholiny na tętnice wieńcowe (2). Stosowanie statyn u osób z hipercholesterolemią prowadzi również do poprawy przepływu przez tętniczki wieńcowe, któremu odpowiada istotny wzrost rezerwy przepływu wieńcowego (z 2,02 do 2,77, p <0,01) (22).
Korzystny wpływ statyn na czynność śródbłonka naczyniowego może mieć również znaczenie kliniczne. Wśród osób ze stabilną chorobą wieńcową uczestniczących w badaniach REGRESS, stosowanie prawastatyny wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania niedokrwienia mięśnia lewej komory w elektrokardiografii holterowskiej (6). W innym badaniu leczenie lowastatyną przez okres 4-6 miesięcy prowadziło do znamiennie większego zmniejszenia częstości występowania niedokrwienia w elektrokardiografii holterowskiej w porównaniu z grupą osób, u której stosowano jedynie dietę (4).
Samo obniżenie ciśnienia tętniczego ma zazwyczaj neutralny wpływ na czynność śródbłonka. W kilku badaniach wykazano korzystny wpływ inhibitorów konwertazy oraz niektórych antagonistów wapnia (z grupy dihydropirydyn) na czynność śródbłonka naczyniowego. W analizie obejmującej grupę 296 chorych z nadciśnieniem tętniczym okazało się, że jedynie stosowanie inhibitorów konwertazy prowadzi do modyfikacji czynności śródbłonka (11). Istnieją dane wskazujące na to, że zmniejszenie stężenia homocysteiny, na przykład w wyniku substytucji kwasu foliowego i witaminy B6 ma korzystny wpływ na czynność śródbłonka (21). Stosowanie 5 mg kwasy foliowego u osób z hiperhomocysteinemią prowadziło do obniżenia stężenia homocysteiny o 17% i poprawy zależnego od przepływu rozszerzenia naczyń o 20% w stosunku do wartości wyjściowych. U osób z cukrzycą korzystny wpływ na śródbłonek naczyniowy ma obniżenie glikemii, ponadto czynność śródbłonka poprawia się w wyniku stosowania insuliny (8, 20).
Najważniejszą substancją wydzieloną przez śródbłonek, która zapobiega zarówno miażdżycy tętnic, jak i występowaniu zdarzeń naczyniowych jest tlenek azotu (NO). Zwiększenie biodostępności NO możemy osiągnąć na wiele sposobów (tab. 3). Najistotniejsze wydają się środki prowadzące do zwiększenia aktywności znajdującego się w komórkach śródbłonka enzymu odpowiedzialnego za syntezę NO (NOS III). Zwiększenie syntezy NO może być osiągane doraźnie, jak również w sposób trwały. Doraźne zwiększenie aktywności NOS III osiągamy poprzez stymulację receptorów błonowych, z których najważniejsze to receptory dla acetylocholiny i bradykininy. Poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia prowadzą one do zwiększonej syntezy NO. Na długotrwałe zwiększenie aktywności enzymu wpływ mają interwencje zarówno zwiększające ekspresję NOS, jak też zwiększające aktywność enzymu w wyniku modyfikacji posttranslacyjnej. Na przykład długotrwały trening fizyczny zwiększa aktywność NOS III i trwale poprawia czynność śródbłonka naczyniowego (10). Innym sposobem zwiększenia dostępności NO jest zmniejszenie jego rozkładu, co można osiągnąć poprzez substancje o działaniu antyutleniającym (tab. 4).
Tabela 3. Leczenie zaburzeń czynności śródbłonka poprzez zwiększenie biodostępności NO.
Zwiększony dowóz substratu
     L-arginina
Wzrost aktywności NOS III
     Regularny wysiłek fizyczny
     Oleje ryb morskich
     Inhibitory konwertazy angiotensyny
     Spironolakton
     Estrogenowa terapia zastępcza
     Nebiwolol
     Insulina
Hamowanie rozkładu NO
     Substancje o działaniu przeciwutleniającym
Tabela 4. Substancje i leki o działaniu przeciwutleniającym.
Flawonoidy (sok z czerwonego grejpfruta)
Karotenoidy
Witamina C
Witamina E
Glutation
Statyny
Probukol
Antagoniści wapnia z grupy dihydropirydyn
Deferoksamina
Kwas acetylosalicylowy
Allopurinol
Należy pamiętać o tym, że poza tlenkiem azotu śródbłonek wydziela jeszcze inne związki o działaniu naczyniorozszerzającym. Najważniejszą z nich jest czynnik hiperpolaryzujący pochodzenia śródbłonkowego (EDHF) będący produktem cytochromu 450. Na zwiększenie aktywności EDHF wpływ mają inhibitory konwertazy oraz witamina C. Śródbłonek wydziela również substancje działające kurcząco na naczynia, z których najważniejsze to endotelina i czynnik naczynioskurczowy pochodzenia śródbłonkowego, prawdopodobnie syntetyzowany przez cyklooksygenazę (EDCF). Zwiększona aktywność EDCF odpowiada za uszkodzenie czynności śródbłonka pojawiające się wraz z wiekiem, szczególnie wśród osób z nadciśnieniem tętniczym. Zmniejszenie aktywności EDCF możemy osiągnąć przez hamowanie cykloksygenazy, stosując kwas acetylosalicylowy oraz inne niesteroidowe leki przeciwzapalne.
Szczególnie, zainteresowanie budzi stosowanie w zaburzeniach czynności śródbłonka bezpośredniego substratu syntezy NO, jakim jest L-arginina. Obecnie uważa się, że najważniejszym mechanizmem działania L-argininy jest kompetycja z endogennym inhibitorem aktywności NOS III – asymetryczną dimetyloargininą (ADMA). Inne procesy w których uczestniczyć może L-arginina obejmują stabilizację NOS III w formie dimeru (reduktaza oksydazę), nieenzymatyczną syntezę NO poprzez reakcję z rodnikami tlenowymi, a wreszcie stymulację wydzielania insuliny – niezależnego stymulatora NOS III. Do tej pory korzystny wpływ L-argininy na zaburzenia czynności śródbłonka wykazano przy zaburzeniach czynności śródbłonka związanych z fizjologicznym starzeniem się organizmu oraz wynikających z działania czynników uszkadzających śródbłonek takich jak hipercholesterolemia, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze. Korzyści kliniczne z leczenia L-argininą wykazano w takich procesach chorobowych, jak miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych, choroba wieńcowa, zespół X, niewydolność serca i waskulopatia przeszczepionego serca. Korzystny wpływ doustnej L-argininy na kliniczne wskaźniki rezerwy przepływu tętniczego wykazano u osób z miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych, zespołem X oraz niewydolnością serca. Z drugiej jednak strony stosowanie L-argininy w dużej grupie chorych z chorobą wieńcową nie miało istotnego wpływu na biodostępnośc NO, jak też na czynność śródbłonka naczyniowego (5). Nie ustalono dotychczas jaka jest optymalna dawka L-argininy. Wydaje się że dawka 9 g/dzień zapewnia korzyści zbliżone do wyższych dawek, jest natomiast wolna od niekorzystnych działań ubocznych, takich jak nudności i biegunka, stwierdzanych przy wysokich dawkach.
Korzystny wpływ inhibitorów konwertazy angiotensynowej na zaburzenia czynności śródbłonka wypływa z działania tych leków na dwa szlaki biochemiczne: zmniejszenia stężenia angiotensyny II i zwiększenia stężenia bradykininy. Bradykinina zwiększająca wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia prowadzi do wzrostu syntezy w komórce śródbłonka t PA, NO, EDHF oraz PGI2. W wyniku obniżenia stężenia angiotensyny II obniża się stężenie endoteliny oraz PAI-1 oraz będącej głównym źródłem wolnych rodników tlenowych enzymu oksydazy NADH/NADPH. Wpływ inhibitorów konwertazy na czynność śródbłonka jest jednak zróżnicowany i może zależeć od zdolności leku do blokowania tkankowego układu renina – angiotensyna (3). Badania kliniczne wskazują na długotrwały korzystny efekt inhibitorów konwertazy na czynność śródbłonka naczyniowego tętnic wieńcowych (12).
Koncepcja leczenia zaburzeń czynności śródbłonka naczyniowego stanowi interesujące, choć nie w pełni jeszcze zbadane podejście do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego. Oczekujemy obecnie wyników badań prospektywnych wskazujących na to, że modyfikacja czynności śródbłonka znajdzie odpowiednik w korzystnym wpływie na występowanie zdarzeń naczyniowych.
Piśmiennictwo
1. Al Suiwadi et al.: Circulation 2000, 101:948-954.
2. Anderson T.J. et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 332:488-493.
3. Anderson T.J. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2000, 35:60-66.
4. Andrews T.C. et al.: Circulation 1997, 95:324-328.
5. Blum A. et al.:Circulation 2000, 101:2160-2164.
6. Boven van A.J. et al.: Circulation 1996, 94:1503-1505.
7. Ceremużyński L. i wsp.: Am. J. Cardiol. 1997, 80:331-333.
8. Dupuis J. et al.: Circulation 1999, 99:3227-3223.
9. Hamasaki S. et al.: Ather. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20:737-743.
10. Hambrecht R. et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 342:454-460.
11. Higashi Y. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2000, 35:284-291.
12. Mancini G.B.J.: et al.:Circulation 1996, 94:258-265.
13. Miyazaki H. et al.: Circulation 1999, 99:1141-1146.
14. O,Driscoll G. et al.: Circulation 1997, 95:1226-131.
15. Rector T.S. et al.: Circulation 1996. 93:2135-2141.
16. Ridker P.M. et al.: Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risk of future myocardial infarction in aparetly healthy men acet 1998, 351:88-92.
17. Schachinger V. et al.: Circulation 2000, 101:1899-1906.
18. Steinberg H.O. et al.:Circulation 1997, 96:3287-3293.
19. Stein J.H. et al.: Circulation 1999, 100:1050-1055.
20. Tamai O. et al.: Circulation 1997, 95:76-82.
21. Woo K.S. et al.: J. Am. Coll Cardiol. 1999, 34:2002-2006.
22. Yokoyama I. et al.: Circulation 1999, 100:117-122.
Postępy Nauk Medycznych 1/2002
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych