© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2002, s. 175-179
Małgorzata Wisłowska
Zespół antyfosfolipidowy
Antiphospholipid syndrome – APS
Przychodnia Reumatologiczna CSK MSWiA w Warszawie
Kierownik Przychodni: dr hab. med. Małgorzata Wisłowska
Streszczenie
Zespół antyfosfolipidowy charakteryzuje się występowaniem przeciwciał wobec anionowych fosfolipidów oraz zakrzepicą (żylną lub tętniczą), samoistnymi poronieniami, trombocytopenią oraz innymi objawami klinicznymi, większoć których wiąże się z nadkrzepliwocią i zamknięciem wiatła naczyń.
W pracy podano nowe kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego, proponowane mechanizmy działania przeciwciał antyfosfolipidowych oraz aspekty kliniczne i leczenie objawów tego zespołu.
Summary
The antiphospholipid syndrome in characterized by the presence of antibodies to negatively charged phospholipids and by venous and/or arterial thromboses as well as recurrent fetal losses, thrombocytopenia and other clinical symptoms most of which is connected with hypercoagulation and closing lumen of vessels.
New diagnostic criteria of antiphospholipid syndrome were presented, as well as clinical aspects and management of symptoms of the syndrome.
Zespół antyfosfolipidowy nazywany również zespołem Hughsa charakteryzuje się występowaniem przeciwciał o wyranej swoistoci wobec anionowych fosfolipidów oraz zakrzepicą (żylną lub tętniczą), samoistnymi poronieniami, trombocytopenią oraz innymi objawami klinicznymi, większoć których wiąże się z nadkrzepliwocią i zamknięciem wiatła naczyń.
Nowe kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego opracowane w Sapporo w 1998 roku (18), a następnie opublikowane w Arthritis and Rheumatism w 1999 roku (22) przedstawiono w tabeli 1 (str. 176).
Zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać na podstawie co najmniej jednego objawu klinicznego i jednego objawu laboratoryjnego. Nasilenie zaburzeń immunologicznych ulega znacznym wahaniom w przebiegu APS, dlatego też jednorazowy ujemny wynik badania na obecnoć przeciwciał antyfosfolipidowych (APL) nie wyklucza rozpoznania tego zespołu. Ujemne wyniki badań mogą również występować w trakcie epizodów zamknięcia naczyń, prawdopodobnie z powodu konsumpcji" przeciwciał. Około 10-15% wszystkich pacjentów z typowymi objawami APS ma stale seronegatywne wyniki w zakresie tych przeciwciał (seronegatywny APS) (4).
W przebiegu zespołu antyfosfolipidowego wykrywane są następujące przeciwciała: 1) antykardiolipinowe (aCL), 2) przeciwko b2 glikoproteinie (b2GPI), 3) antykoagulant toczniowy (LAC), 4) przeciwko PTC (IX czynnikowi krzepnięcia – składnikowi tromboplastyny osoczowej), 5) przeciwko protrombinie, 6) przeciwko antykoagulacyjnym białkom, 7) przeciwko utlenionym lipoproteinom, 8) przeciwko ródbłonkowi naczyń, 9) przeciwko trofoblastowi, 10) przeciwko mitochondriom (20).
Zespół antyfosfolipidowy występuje najczęciej u chorych na toczeń układowy lub jego odmianę lupus like disease" – chorobę toczniopodobną, która jest prawdopodobnie wariantem tocznia (2). Jeżeli objawy chorobowe, kliniczne i serologiczne występują u chorych, u których nie stwierdza się choroby układowej tkanki łącznej, choroby nowotworowej i infekcji, to występuje wtedy pierwotny" zespół antyfosfolipidowy (primary" antyphospholipid syndrome – PAPS) (4).
Przeciwciała antyfosfolipidowe (APL) są to immunoglobuliny w klasach IgG, IgM lub rzadziej IgA reagujące z aktywnymi spolaryzowanymi fosfolipidami o ujemnym lub obojętnym ładunku elektrycznym: fosfatydyloseryną, fosfatydylocholiną, kardiolipiną, fosfatydyloetanolaminą, fosfatydyloglicerolem, fosfatydyloinositolem, kwasem fosfatydowym.
APL dzielą się na dwie główne grupy: pierwsza – przeciwko fosfolipidom błon komórkowych, druga – wiążąca się z wolnymi fosfolipidami lub fosfolipidami związanymi z białkami układu krzepnięcia (przeciwciała antykardiolipinowe aCL i lupus anticoagulant LAC). Dużo większe znaczenie kliniczne mają przeciwciała klasy drugiej, ponieważ odznaczają się wybitną reaktywnocią krzyżową.
Obecnie uważa się, że autoprzeciwciała u chorych na APS wykrywane rutynowymi testami na obecnoć przeciwciał antyfosfolipidowych nie reagują bezporednio z antygenem fosfolipidowym, a skierowane są przeciwko dwóm wiążącym fosfolipidy białkom osocza – b2-glikoproteinie I (b2GPI) i protrombinie (14). Przeciwciała przeciwko b2GPI odpowiadają za antykardiolipinową reaktywnoć surowicy chorych na APS.
Także inne przeciwciała nie wykrywane konwencjonalnymi testami na obecnoć przeciwciał antyfosfolipidowych mogą mieć również związek z zespołem antyfosfolipidowym.
Za objawy zakrzepicy w APS odpowiedzialne są przeciwciała antykardiolipinowe będące immunoglobulinami klasy G. Przeciwciała będące immunoglobulinami klasy IgM występują najczęciej u chorych z małopłytkowocią lub niedokrwistocią autoimmunologiczną (15). Przeciwciała klasy IgA związane są również z objawami zakrzepicy (1,16). Ten izotyp najczęciej występuje u pacjentów rasy czarnej chorujących na toczeń i pierwotny APS (9, 10).
Ostatnio odkryto strukturę krystaliczną 2b GPI oraz opracowano immunologiczne testy laboratoryjne do oznaczania przeciwciał przeciwko b2 GPI i protrombinie.
b2 glikoproteina I (apolipoproteina H) jest to białko łączące się z ujemnie naładowanymi błonami fosfolipidowymi. Cząsteczka b2 GPI składa się z 4 N-końcowych modułów białkowych podlegających kontroli dopełniacza i piątej domeny w odcinku C-końcowym. Pięć domen ułożonych jak paciorki tworzy wydłużoną cząsteczkę o kształcie litery J. W piątej domenie naładowana dodatnio sekwencja aminokwasów CKNKEKKC i sąsiadująca z nią hydrofobowa pętla mogą uczestniczyć w wiązaniu białka z ujemnie naładowanymi błonami fosfolipidowymi (7). b2 GPI występuje w osoczu i prawdopodobnie odgrywa rolę w metabolizmie lipidów, chociaż ostatnio Gambino i wsp. (3) udowodnili, że iloć b2 GPI związanej z lipoproteinami jest niewielka. b2 GPI jest syntetyzowana w wątrobie, ale powstaje także w komórkach ródbłonka naczyniowego, neuronach i limfocytach (8). Być może ekspresja b2 GPI w tych komórkach ma znaczenie w patofizjologii APS. Cząsteczka b2 GPI może być rozkładana przez plazminę i inne proteazy osocza (14).
Przeciwciała przeciwko protrombinie zostały opisane przez Gallinego i Barbui (12). W surowicach chorych na APS stwierdzono występowanie autoprzeciwciał reagujących z utlenionymi lipoproteinami odgrywającymi rolę w rozwoju miażdżycy tętnic (11). U niektórych chorych wykryto przeciwciała reagujące z fosfatydyloetanoloaminą/kininogenem, które były związane z wczesnymi poronieniami nawykowymi (21). Występowanie autoprzeciwciała przeciwko aktywowanemu białku C stwierdzono u jednego chorego, który przebył liczne epizody zakrzepicy (23).
Tabela 1. Wstępne kryteria klasyfikacyjne zespołu antyfosfolipidowego.
Kryteria kliniczne
1. Zakrzepica naczyniowa
Jeden lub kilka epizodów zakrzepicy tętniczej, żylnej lub małych żyłek występujących w jakiejkolwiek tkance lub narządzie. Zakrzepica musi być potwierdzona badaniem obrazowym lub dopplerowskim albo histopatologicznym, wyłączając zakrzepicę żył powierzchownych. Obraz histopatologiczny musi potwierdzać zakrzepicę bez obecnoci stanu zapalnego ciany naczynia.
2. Straty ciąży
a) Jeden lub więcej niewytłumaczonych mierci morfologicznie prawidłowego płodu w/lub ponad 10-tygodniowej ciąży, o prawidłowej morfologii płodowej potwierdzonej badaniem ultrasonograficznym lub bezporednim płodu lub
b) Jedno lub więcej przedwczesne urodzenie morfologicznie prawidłowego płodu w/lub przed 34 tygodniem ciąży z powodu ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub rzucawkowego albo ciężkiej niewydolnoci łożyskowej lub
c) Trzy lub więcej niewytłumaczonych kolejnych spontanicznych poronień przed 10 tygodniem ciąży po wykluczeniu patologii anatomicznych lub hormonalnych u matki i patologii chromosomalnych u ojca i matki.
Kryteria laboratoryjne
1. Przeciwciała antyfosfolipidowe klasy IgG i/lub IgM we krwi, obecne w rednim lub wysokim mianie, wykryte 2 lub więcej razy, w przeciągu 6 tygodni, mierzone badaniem immunoabsorbcyjnym przy pomocy wystandaryzowanej b2 glikoproteiny połączonej z przeciwciałami antykardiolipinowymi.
2. Antykoagulant toczniowy obecny w surowicy 2 lub więcej razy w przeciągu 6 tygodni, wykryty zgodnie z zaleceniami International Society on Thrombosis and Hemostasis (Scientific Subcommittee on Lupus Anticoagulants/Phospholipid – Dependent Antibodies) w następujący sposób:
a)przedłużony zależny od fosfolipidów czas krzepnięcia badany skriningowym testem np. czasem częciowej aktywacji trom-boplastyny (APTT), czasem krzepnięcia osocza pod wpływem rozcieńczonego jadu węża Vipera Russelli, czasem protrom-binowym.
b) brak możliwoci skorygowania przedłużonego czasu krzepnięcia w skriningowym tecie mieszając z prawidłową surowicą pozbawioną płytek krwi.
c) skrócenie lub korekcja przedłużonego czasu krzepnięcia w tecie skriningowym dodając fosfolipidy.
d) wykluczenie innych koagulacji np. inhibitora czynnika VIII, heparyny, itp.
|
Aspekty kliniczne
APL w podwyższonych mianach wywołują zmiany patologiczne w różnych narządach. Objawy APS często są dramatyczne i ciężkie, a związane z występowaniem zakrzepów w różnych narządach.
Występowanie objawów zespołu antyfosfolipidowego przedstawia tabela 2.
Tabela 2. Występowanie objawów zespołu antyfosfolipidowego.
Zakrzepy żylne: żył głębokich kończyn dolnych, pachowych, podobojczykowych, krezki, nerkowych, wątrobowych, ledzionowych, żyły głównej, zakrzepy mózgowe, naczyń siatkówki, tętnic płucnych.
Zakrzepy tętnicze: udary, przemijające napady niedokrwienia, wielozawałowe otępienie, pseudomultiple sclerosis.
Powtarzające się poronienia.
Hemocytopenie: szczególnie trombocytopenie.
Livedo reticularis.
Patologie sercowe: uszkodzenie zastawek, zwłaszcza mitralnej i aortalnej, pseudozakane zapalenie wsierdzia (wegetacje nie stwierdzone na zastawkach), wewnątrzsercowe zakrzepy symulujące luzaka przedsionkowego, zawały mięnia serca, liczne okluzje małych naczyń wieńcowych – pseudokardiomiopatia.
Patologie neurologiczne: zespół Guillain-Barre, poprzeczne zapalenie rdzenia, pląsawica, całkowita amnezja.
Inne (mniej częste) martwice niedokrwienne koci, krwotoki, nadcinienie płucne i choroba Addisona.
|
Pacjenci ze zwiększonym poziomem IgG aCL i/lub obecnocią LAC mają większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy, zwłaszcza po spełnieniu warunków przedstawionych w tabeli 3.
Tabela 3. Czynniki ryzyka zakrzepów u chorych na zespół antyfosfolipidowy.
1. Przedłużające się leżenie w łóżku.
2. Po zabiegach chirurgicznych.
3. Po doustnej antykoncepcji (estrogeny).
4. Ciąża i połóg.
5. Aktywny toczeń.
6. Choroby nerek.
7. Po nagłym przerwaniu leczenia antykoagulacyjnego np. z powodu biopsji, operacji.
8. Inne czynniki ryzyka np. nadcinienie, palenie tytoniu, itd.
|
Przeciwciała antyfosfolipidowe występują nie tylko w toczniu, ale też w innych autoimmunologicznych chorobach, po niekorzystnym wpływie leków, w nowotworach i chorobach zakanych (tab. 4). Jednakże testy te wtedy są o niskim mianie, często są przejciowe i nie mają klinicznego znaczenia.
Tabela 4. Stany kliniczne występujące z zespołem antyfosfolipidowym.
1. Choroby autoimmunologiczne:
– toczeń rumieniowaty układowy i choroba toczniopodobna,
– reumatoidalne zapalenie stawów,
– twardzina układowa,
– zapalenie skórno-mięniowe,
– zespoły nakładania – overlap syndromes,
– młodzieńcze zapalenie stawów,
– łuszczycowe zapalenie stawów,
– polymialgia reumatyczna,
– zespół Sjögrena,
– choroba Behçeta,
– choroba Kawasaki,
– małopłytkowoci o podłożu autoimmunologicznym,
– wole Hashimoto,
– choroba Graves-Basedowa.
2. Wpływ leków
– Cloropromazyna i inne pochodne fenotiazyny, prokainamid, hydralazyna, chinidyna, antybiotyki, fenytoina.
3. Choroby zakane:
– bakteryjne (grulica, trąd, kiła),
– pierwotniakowe (Pneumocystis carini),
– wirusowe (AIDS, hepatitis, różyczka, EBV).
4. Choroby limfoproliferacyjne:
– białaczki,
– chłoniaki,
– makroglobulinemia Waldenstroma.
5. Różne
– nowotwory (prostaty, oskrzeli),
– u ludzi w starszym wieku.
|
W żeńskim układzie rozrodczym APL mogą być przyczyną niepłodnoci, poronień nawykowych, ciąży ektopowej, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu, nadcinienia indukowanego ciążą, przedwczesnego pęknięcia błon płodowych, przedwczesnego oddzielenia łożyska prawidłowo usadowionego, małowodzia, wad płodu. Zawały łożyska prowadzą do powtarzających się poronień.
Niepłodnć u chorej skorelowana z wysokimi poziomami APL związana jest z dysfunkcją błon komórkowych oraz zakłóceniami procesu zapłodnienia i implantacji komórki jajowej. Podwyższone poziomy APL są odpowiedzialne za 5 do 15% poronień nawykowych (17).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Abinader A. et al.: Rheumatology (Oxford) 1999, 38:84-85.
2. Asherson R.A. et al.: Medicine (Baltimore) 1989, 68:366-374.
3. Asherson R.A.: J. Rheumatol., 1992, 119:508.
4. Asherson R.A., Cevera R.: Lupus, 1994, 3:293.
5. Ascherson R.A., Piette J.Ch.: Lupus, 1996, 5:414-17.
6. Berbstein M. et al.: AJDC, 1984, 138:1132.
7. Bouma B. et al.: EMBO Journal 1999, 16:5166-74.
8. Caronti B. et al.: Clin. Exper. Immunol., 1999, 115:214-219.
9. Cucurull E. et al.: Am. J. Med. Sci., 1999, 318:55-60.
10. Diri E. et al.: Lupus 1999, 8:263-268.
11. Erkkila A.T. et al.: Artheriosclerosis Thrombosis Vasc. Biol., 2000, 20:204-209.
12. Galli M., Barbui T.: Blood 1999, 93:2149-2157.
13. Gambino R. et al.: Prostaglandins Other Lipid Mediat., 1999, 57:351-359.
14. Horbach D.A. et al.: Thrombosis Haemostasis 1999, 81:87-95.
15. Hrycaj P., Mackiewicz S.: Post. Nauk Med., 1993, 6:160-166.
16. Lakos G. et al.: Clin. Exper. Immunol., 1999, 117:574-579.
17. Lockshin M.D.: Lupus, 1996, 5:404-408.
18. Lockshin M.D. et al.: Arthritis Rheum., 2000, 43:440-443.
19. Manco-Johnson M., Nuss R.: Am. J. Hematol., 1995, 448:240.
20. Palester-Chlebowczyk M.: Acta Haemat. Pol., 1994, 25, suppl., 2:67-74.
21. Sugi T. et al.: Fertility Sterility, 1999, 71:1060-1065.
22. Wilson W.A. et al.: Arthritis Rheum. 1999, 42:1309-1311.
23. Zivelin A. et al.: Blood 1999, 94:895-901.
