漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 4/2002, s. 175-179
Ma艂gorzata Wis艂owska
Zesp贸艂 antyfosfolipidowy
Antiphospholipid syndrome – APS
Przychodnia Reumatologiczna CSK MSWiA w Warszawie
Kierownik Przychodni: dr hab. med. Ma艂gorzata Wis艂owska
Streszczenie
Zesp贸艂 antyfosfolipidowy charakteryzuje si臋 wyst臋powaniem przeciwcia艂 wobec anionowych fosfolipid贸w oraz zakrzepic膮 (偶yln膮 lub t臋tnicz膮), samoistnymi poronieniami, trombocytopeni膮 oraz innymi objawami klinicznymi, wi臋kszo膰 kt贸rych wi膮偶e si臋 z nadkrzepliwoci膮 i zamkni臋ciem wiat艂a naczy艅.
W pracy podano nowe kryteria diagnostyczne zespo艂u antyfosfolipidowego, proponowane mechanizmy dzia艂ania przeciwcia艂 antyfosfolipidowych oraz aspekty kliniczne i leczenie objaw贸w tego zespo艂u.
Summary
The antiphospholipid syndrome in characterized by the presence of antibodies to negatively charged phospholipids and by venous and/or arterial thromboses as well as recurrent fetal losses, thrombocytopenia and other clinical symptoms most of which is connected with hypercoagulation and closing lumen of vessels.
New diagnostic criteria of antiphospholipid syndrome were presented, as well as clinical aspects and management of symptoms of the syndrome.
Zesp贸艂 antyfosfolipidowy nazywany r贸wnie偶 zespo艂em Hughsa charakteryzuje si臋 wyst臋powaniem przeciwcia艂 o wyranej swoistoci wobec anionowych fosfolipid贸w oraz zakrzepic膮 (偶yln膮 lub t臋tnicz膮), samoistnymi poronieniami, trombocytopeni膮 oraz innymi objawami klinicznymi, wi臋kszo膰 kt贸rych wi膮偶e si臋 z nadkrzepliwoci膮 i zamkni臋ciem wiat艂a naczy艅.
Nowe kryteria diagnostyczne zespo艂u antyfosfolipidowego opracowane w Sapporo w 1998 roku (18), a nast臋pnie opublikowane w Arthritis and Rheumatism w 1999 roku (22) przedstawiono w tabeli 1 (str. 176).
Zesp贸艂 antyfosfolipidowy mo偶na rozpozna膰 na podstawie co najmniej jednego objawu klinicznego i jednego objawu laboratoryjnego. Nasilenie zaburze艅 immunologicznych ulega znacznym wahaniom w przebiegu APS, dlatego te偶 jednorazowy ujemny wynik badania na obecno膰 przeciwcia艂 antyfosfolipidowych (APL) nie wyklucza rozpoznania tego zespo艂u. Ujemne wyniki bada艅 mog膮 r贸wnie偶 wyst臋powa膰 w trakcie epizod贸w zamkni臋cia naczy艅, prawdopodobnie z powodu konsumpcji" przeciwcia艂. Oko艂o 10-15% wszystkich pacjent贸w z typowymi objawami APS ma stale seronegatywne wyniki w zakresie tych przeciwcia艂 (seronegatywny APS) (4).
W przebiegu zespo艂u antyfosfolipidowego wykrywane s膮 nast臋puj膮ce przeciwcia艂a: 1) antykardiolipinowe (aCL), 2) przeciwko b2 glikoproteinie (b2GPI), 3) antykoagulant toczniowy (LAC), 4) przeciwko PTC (IX czynnikowi krzepni臋cia – sk艂adnikowi tromboplastyny osoczowej), 5) przeciwko protrombinie, 6) przeciwko antykoagulacyjnym bia艂kom, 7) przeciwko utlenionym lipoproteinom, 8) przeciwko r贸db艂onkowi naczy艅, 9) przeciwko trofoblastowi, 10) przeciwko mitochondriom (20).
Zesp贸艂 antyfosfolipidowy wyst臋puje najcz臋ciej u chorych na tocze艅 uk艂adowy lub jego odmian臋 lupus like disease" – chorob臋 toczniopodobn膮, kt贸ra jest prawdopodobnie wariantem tocznia (2). Je偶eli objawy chorobowe, kliniczne i serologiczne wyst臋puj膮 u chorych, u kt贸rych nie stwierdza si臋 choroby uk艂adowej tkanki 艂膮cznej, choroby nowotworowej i infekcji, to wyst臋puje wtedy pierwotny" zesp贸艂 antyfosfolipidowy (primary" antyphospholipid syndrome – PAPS) (4).
Przeciwcia艂a antyfosfolipidowe (APL) s膮 to immunoglobuliny w klasach IgG, IgM lub rzadziej IgA reaguj膮ce z aktywnymi spolaryzowanymi fosfolipidami o ujemnym lub oboj臋tnym 艂adunku elektrycznym: fosfatydyloseryn膮, fosfatydylocholin膮, kardiolipin膮, fosfatydyloetanolamin膮, fosfatydyloglicerolem, fosfatydyloinositolem, kwasem fosfatydowym.
APL dziel膮 si臋 na dwie g艂贸wne grupy: pierwsza – przeciwko fosfolipidom b艂on kom贸rkowych, druga – wi膮偶膮ca si臋 z wolnymi fosfolipidami lub fosfolipidami zwi膮zanymi z bia艂kami uk艂adu krzepni臋cia (przeciwcia艂a antykardiolipinowe aCL i lupus anticoagulant LAC). Du偶o wi臋ksze znaczenie kliniczne maj膮 przeciwcia艂a klasy drugiej, poniewa偶 odznaczaj膮 si臋 wybitn膮 reaktywnoci膮 krzy偶ow膮.
Obecnie uwa偶a si臋, 偶e autoprzeciwcia艂a u chorych na APS wykrywane rutynowymi testami na obecno膰 przeciwcia艂 antyfosfolipidowych nie reaguj膮 bezporednio z antygenem fosfolipidowym, a skierowane s膮 przeciwko dw贸m wi膮偶膮cym fosfolipidy bia艂kom osocza – b2-glikoproteinie I (b2GPI) i protrombinie (14). Przeciwcia艂a przeciwko b2GPI odpowiadaj膮 za antykardiolipinow膮 reaktywno膰 surowicy chorych na APS.
Tak偶e inne przeciwcia艂a nie wykrywane konwencjonalnymi testami na obecno膰 przeciwcia艂 antyfosfolipidowych mog膮 mie膰 r贸wnie偶 zwi膮zek z zespo艂em antyfosfolipidowym.
Za objawy zakrzepicy w APS odpowiedzialne s膮 przeciwcia艂a antykardiolipinowe b臋d膮ce immunoglobulinami klasy G. Przeciwcia艂a b臋d膮ce immunoglobulinami klasy IgM wyst臋puj膮 najcz臋ciej u chorych z ma艂op艂ytkowoci膮 lub niedokrwistoci膮 autoimmunologiczn膮 (15). Przeciwcia艂a klasy IgA zwi膮zane s膮 r贸wnie偶 z objawami zakrzepicy (1,16). Ten izotyp najcz臋ciej wyst臋puje u pacjent贸w rasy czarnej choruj膮cych na tocze艅 i pierwotny APS (9, 10).
Ostatnio odkryto struktur臋 krystaliczn膮 2b GPI oraz opracowano immunologiczne testy laboratoryjne do oznaczania przeciwcia艂 przeciwko b2 GPI i protrombinie.
b2 glikoproteina I (apolipoproteina H) jest to bia艂ko 艂膮cz膮ce si臋 z ujemnie na艂adowanymi b艂onami fosfolipidowymi. Cz膮steczka b2 GPI sk艂ada si臋 z 4 N-ko艅cowych modu艂贸w bia艂kowych podlegaj膮cych kontroli dope艂niacza i pi膮tej domeny w odcinku C-ko艅cowym. Pi臋膰 domen u艂o偶onych jak paciorki tworzy wyd艂u偶on膮 cz膮steczk臋 o kszta艂cie litery J. W pi膮tej domenie na艂adowana dodatnio sekwencja aminokwas贸w CKNKEKKC i s膮siaduj膮ca z ni膮 hydrofobowa p臋tla mog膮 uczestniczy膰 w wi膮zaniu bia艂ka z ujemnie na艂adowanymi b艂onami fosfolipidowymi (7). b2 GPI wyst臋puje w osoczu i prawdopodobnie odgrywa rol臋 w metabolizmie lipid贸w, chocia偶 ostatnio Gambino i wsp. (3) udowodnili, 偶e ilo膰 b2 GPI zwi膮zanej z lipoproteinami jest niewielka. b2 GPI jest syntetyzowana w w膮trobie, ale powstaje tak偶e w kom贸rkach r贸db艂onka naczyniowego, neuronach i limfocytach (8). By膰 mo偶e ekspresja b2 GPI w tych kom贸rkach ma znaczenie w patofizjologii APS. Cz膮steczka b2 GPI mo偶e by膰 rozk艂adana przez plazmin臋 i inne proteazy osocza (14).
Przeciwcia艂a przeciwko protrombinie zosta艂y opisane przez Gallinego i Barbui (12). W surowicach chorych na APS stwierdzono wyst臋powanie autoprzeciwcia艂 reaguj膮cych z utlenionymi lipoproteinami odgrywaj膮cymi rol臋 w rozwoju mia偶d偶ycy t臋tnic (11). U niekt贸rych chorych wykryto przeciwcia艂a reaguj膮ce z fosfatydyloetanoloamin膮/kininogenem, kt贸re by艂y zwi膮zane z wczesnymi poronieniami nawykowymi (21). Wyst臋powanie autoprzeciwcia艂a przeciwko aktywowanemu bia艂ku C stwierdzono u jednego chorego, kt贸ry przeby艂 liczne epizody zakrzepicy (23).
Tabela 1. Wst臋pne kryteria klasyfikacyjne zespo艂u antyfosfolipidowego.
Kryteria kliniczne
1. Zakrzepica naczyniowa
Jeden lub kilka epizod贸w zakrzepicy t臋tniczej, 偶ylnej lub ma艂ych 偶y艂ek wyst臋puj膮cych w jakiejkolwiek tkance lub narz膮dzie. Zakrzepica musi by膰 potwierdzona badaniem obrazowym lub dopplerowskim albo histopatologicznym, wy艂膮czaj膮c zakrzepic臋 偶y艂 powierzchownych. Obraz histopatologiczny musi potwierdza膰 zakrzepic臋 bez obecnoci stanu zapalnego ciany naczynia.
2. Straty ci膮偶y
a) Jeden lub wi臋cej niewyt艂umaczonych mierci morfologicznie prawid艂owego p艂odu w/lub ponad 10-tygodniowej ci膮偶y, o prawid艂owej morfologii p艂odowej potwierdzonej badaniem ultrasonograficznym lub bezporednim p艂odu lub
b) Jedno lub wi臋cej przedwczesne urodzenie morfologicznie prawid艂owego p艂odu w/lub przed 34 tygodniem ci膮偶y z powodu ci臋偶kiego stanu przedrzucawkowego lub rzucawkowego albo ci臋偶kiej niewydolnoci 艂o偶yskowej lub
c) Trzy lub wi臋cej niewyt艂umaczonych kolejnych spontanicznych poronie艅 przed 10 tygodniem ci膮偶y po wykluczeniu patologii anatomicznych lub hormonalnych u matki i patologii chromosomalnych u ojca i matki.
Kryteria laboratoryjne
1. Przeciwcia艂a antyfosfolipidowe klasy IgG i/lub IgM we krwi, obecne w rednim lub wysokim mianie, wykryte 2 lub wi臋cej razy, w przeci膮gu 6 tygodni, mierzone badaniem immunoabsorbcyjnym przy pomocy wystandaryzowanej b2 glikoproteiny po艂膮czonej z przeciwcia艂ami antykardiolipinowymi.
2. Antykoagulant toczniowy obecny w surowicy 2 lub wi臋cej razy w przeci膮gu 6 tygodni, wykryty zgodnie z zaleceniami International Society on Thrombosis and Hemostasis (Scientific Subcommittee on Lupus Anticoagulants/Phospholipid – Dependent Antibodies) w nast臋puj膮cy spos贸b:
a)przed艂u偶ony zale偶ny od fosfolipid贸w czas krzepni臋cia badany skriningowym testem np. czasem cz臋ciowej aktywacji trom-boplastyny (APTT), czasem krzepni臋cia osocza pod wp艂ywem rozcie艅czonego jadu w臋偶a Vipera Russelli, czasem protrom-binowym.
b) brak mo偶liwoci skorygowania przed艂u偶onego czasu krzepni臋cia w skriningowym tecie mieszaj膮c z prawid艂ow膮 surowic膮 pozbawion膮 p艂ytek krwi.
c) skr贸cenie lub korekcja przed艂u偶onego czasu krzepni臋cia w tecie skriningowym dodaj膮c fosfolipidy.
d) wykluczenie innych koagulacji np. inhibitora czynnika VIII, heparyny, itp.
Aspekty kliniczne
APL w podwy偶szonych mianach wywo艂uj膮 zmiany patologiczne w r贸偶nych narz膮dach. Objawy APS cz臋sto s膮 dramatyczne i ci臋偶kie, a zwi膮zane z wyst臋powaniem zakrzep贸w w r贸偶nych narz膮dach.
Wyst臋powanie objaw贸w zespo艂u antyfosfolipidowego przedstawia tabela 2.
Tabela 2. Wyst臋powanie objaw贸w zespo艂u antyfosfolipidowego.
Zakrzepy 偶ylne: 偶y艂 g艂臋bokich ko艅czyn dolnych, pachowych, podobojczykowych, krezki, nerkowych, w膮trobowych, ledzionowych, 偶y艂y g艂贸wnej, zakrzepy m贸zgowe, naczy艅 siatk贸wki, t臋tnic p艂ucnych.
Zakrzepy t臋tnicze: udary, przemijaj膮ce napady niedokrwienia, wielozawa艂owe ot臋pienie, pseudomultiple sclerosis.
Powtarzaj膮ce si臋 poronienia.
Hemocytopenie:
szczeg贸lnie trombocytopenie.
Livedo reticularis.
Patologie sercowe:
uszkodzenie zastawek, zw艂aszcza mitralnej i aortalnej, pseudozakane zapalenie wsierdzia (wegetacje nie stwierdzone na zastawkach), wewn膮trzsercowe zakrzepy symuluj膮ce luzaka przedsionkowego, zawa艂y mi臋nia serca, liczne okluzje ma艂ych naczy艅 wie艅cowych – pseudokardiomiopatia.
Patologie neurologiczne: zesp贸艂 Guillain-Barre, poprzeczne zapalenie rdzenia, pl膮sawica, ca艂kowita amnezja.
Inne (mniej cz臋ste) martwice niedokrwienne koci, krwotoki, nadcinienie p艂ucne i choroba Addisona.
Pacjenci ze zwi臋kszonym poziomem IgG aCL i/lub obecnoci膮 LAC maj膮 wi臋ksze ryzyko wyst膮pienia zakrzepicy, zw艂aszcza po spe艂nieniu warunk贸w przedstawionych w tabeli 3.
Tabela 3. Czynniki ryzyka zakrzep贸w u chorych na zesp贸艂 antyfosfolipidowy.
1. Przed艂u偶aj膮ce si臋 le偶enie w 艂贸偶ku.
2. Po zabiegach chirurgicznych.
3. Po doustnej antykoncepcji (estrogeny).
4. Ci膮偶a i po艂贸g.
5. Aktywny tocze艅.
6. Choroby nerek.
7. Po nag艂ym przerwaniu leczenia antykoagulacyjnego np. z powodu biopsji, operacji.
8. Inne czynniki ryzyka np. nadcinienie, palenie tytoniu, itd.
Przeciwcia艂a antyfosfolipidowe wyst臋puj膮 nie tylko w toczniu, ale te偶 w innych autoimmunologicznych chorobach, po niekorzystnym wp艂ywie lek贸w, w nowotworach i chorobach zakanych (tab. 4). Jednak偶e testy te wtedy s膮 o niskim mianie, cz臋sto s膮 przejciowe i nie maj膮 klinicznego znaczenia.
Tabela 4. Stany kliniczne wyst臋puj膮ce z zespo艂em antyfosfolipidowym.
1. Choroby autoimmunologiczne:
– tocze艅 rumieniowaty uk艂adowy i choroba toczniopodobna,
– reumatoidalne zapalenie staw贸w,
– twardzina uk艂adowa,
– zapalenie sk贸rno-mi臋niowe,
– zespo艂y nak艂adania – overlap syndromes,
– m艂odzie艅cze zapalenie staw贸w,
– 艂uszczycowe zapalenie staw贸w,
– polymialgia reumatyczna,
– zesp贸艂 Sj枚grena,
– choroba Beh莽eta,
– choroba Kawasaki,
– ma艂op艂ytkowoci o pod艂o偶u autoimmunologicznym,
– wole Hashimoto,
– choroba Graves-Basedowa.
2. Wp艂yw lek贸w
– Cloropromazyna i inne pochodne fenotiazyny, prokainamid, hydralazyna, chinidyna, antybiotyki, fenytoina.
3. Choroby zakane:
– bakteryjne (grulica, tr膮d, ki艂a),
– pierwotniakowe (Pneumocystis carini),
– wirusowe (AIDS, hepatitis, r贸偶yczka, EBV).
4. Choroby limfoproliferacyjne:
– bia艂aczki,
– ch艂oniaki,
– makroglobulinemia Waldenstroma.
5. R贸偶ne
– nowotwory (prostaty, oskrzeli),
– u ludzi w starszym wieku.
W 偶e艅skim uk艂adzie rozrodczym APL mog膮 by膰 przyczyn膮 niep艂odnoci, poronie艅 nawykowych, ci膮偶y ektopowej, wewn膮trzmacicznego zahamowania wzrostu p艂odu, nadcinienia indukowanego ci膮偶膮, przedwczesnego p臋kni臋cia b艂on p艂odowych, przedwczesnego oddzielenia 艂o偶yska prawid艂owo usadowionego, ma艂owodzia, wad p艂odu. Zawa艂y 艂o偶yska prowadz膮 do powtarzaj膮cych si臋 poronie艅.
Niep艂odn膰 u chorej skorelowana z wysokimi poziomami APL zwi膮zana jest z dysfunkcj膮 b艂on kom贸rkowych oraz zak艂贸ceniami procesu zap艂odnienia i implantacji kom贸rki jajowej. Podwy偶szone poziomy APL s膮 odpowiedzialne za 5 do 15% poronie艅 nawykowych (17).
Zesp贸艂 antyfosfolipidowy nie 艂膮czy si臋 z krwawieniami lecz zakrzepami. Je偶eli jednak wyst膮pi krwawienie przypisuje si臋 je innym patologiom krzepni臋cia (tab. 5).
Tabela 5. Potencjalne przyczyny krwawienia u chorych na zesp贸艂 antyfosfolipidowy.
1. Specyficzne czynniki hamuj膮ce
– inhibitor czynnika VIII,
– inhibitor czynnika II.
2. Trombocytopenia.
3. Dysfunkcja lub nieprawid艂owa czynno膰 p艂ytek.
4. Mocznica.
5. Jednoczesne podawanie lek贸w (np. aspiryny).
Katastroficzny zesp贸艂 antyfosfolipidowy
Ostry zesp贸艂 spowodowany rozleg艂膮 waskulopati膮, wyst臋puj膮cy u chorych z APL zosta艂 nazwany przez Ashersona w 1992 roku katastroficznym zespo艂em antyfosfolipidowym (CASP) (3). Wyst臋puje w贸wczas zakrzepica w wielu narz膮dach, szczeg贸lnie w nerkach, p艂ucach, sercu, przewodzie pokarmowym i cz臋sto w nadnerczach oraz bardzo wysoki poziom przeciwcia艂 aCL klasy IgG (3). W CASP dochodzi do niezapalnego zamkni臋cia naczy艅 i cz臋sto ko艅czy si臋 mierci膮 (5).
miertelno膰 w CASP wynosi oko艂o 60% i zwi膮zana jest z wyst膮pieniem niewydolnoci mi臋nia serca, ARDS, zaburzeniami centralnego uk艂adu nerwowego. CASP wyst臋puje w ka偶dym wieku, r贸wnie偶 u dzieci, zar贸wno u m臋偶czyzn jak i u kobiet, chocia偶 w 70% przewa偶aj膮 kobiety. U 90% chorych choroba rozpoczyna si臋 poni偶ej 45 roku 偶ycia i cz臋sto ci膮偶a powoduje wyst膮pienie tego zespo艂u (5).
CASP charakteryzuje si臋 gwa艂townym i post臋puj膮cym przebiegiem i obejmuje r贸wnoczenie wiele narz膮d贸w. Neurologiczne objawy jak dezorientacja, stupor, pi膮czka spotyka si臋 w 63% przypadk贸w, zmiany w nerkach r贸wnie偶 w 63% – s膮 to krwinkomocz, bia艂komocz i ostra niewydolno膰 nerek. Zmiany na sk贸rze wyst臋puj膮 u 45% chorych, a w postaci livedo reticularis, sinicy obwodowej i owrzodze艅. Zmiany w uk艂adzie oddechowym u 55% chorych, nadcinienie t臋tnicze i trombocytopenia u 63% chorych (5).
Mechanizmy dzia艂ania APL
Fosfolipidy wyst臋puj膮ce w formie dwuwarstwowej po stronie wewn臋trznej b艂ony kom贸rkowej lub mitochondrialnej s膮 nieaktywne, a miejsca wyst臋powania po wewn臋trznych stronach b艂on s膮 niedost臋pne dla APL.
Udzia艂 APL w patomechanizmie powstawania zakrzep贸w jest niejasny. Wr贸d hipotez wymienia si臋 zaburzenia r贸wnowagi prostacyklina – tromboksan A2, zak艂贸cenie antykoagulacyjnego dzia艂ania bia艂ka C, siarczanu heparynu oraz proces贸w fibrynolizy (6, 19).
Proponowane mechanizmy dzia艂ania APL przedstawia tabela 6.
Tabela 6. Proponowane mechanizmy dzia艂ania APL.
1. Zmniejszenie produkcji prostacykliny.
2. Zmniejszenie fibrynolizy.
3. Zmniejszenie bia艂ka C i trombomoduliny.
4. Zmniejszenie bia艂ka S.
5. Zmniejszenie antytrombiny III.
6. Wzrost aktywacji i agregacji p艂ytek.
APL wi膮偶膮 si臋 z kom贸rkami r贸db艂onka za porednictwem b2 GPI oraz wsp贸艂dzia艂aj膮 z przeciwcia艂ami przeciwko r贸db艂onkowi. Antygenami w r贸db艂onku z kt贸rymi wi膮偶膮 si臋 APL s膮 fosfatydyloseryna, trombomodulina i utlenione LDL. APL w obecnoci b2 GPI maj膮 zdolno膰 do aktywacji kom贸rek r贸db艂onka, indukuj膮 r贸db艂onkow膮 E-selektyn臋, VCAM 1 i ICAM 1 prowadz膮c do adhezji p艂ytek i zakrzepicy (17).
W APS wyst臋puje trombocytopenia, kt贸ra jest rezultatem interakcji mi臋dzy kom贸rkami r贸db艂onka a p艂ytkami krwi i konsumpcja" p艂ytek krwi przez cian臋 naczy艅 (17).
Chocia偶 APL s膮 przyczyn膮 zespo艂u antyfosfolipidowego, tak偶e inne patologie uk艂adu krzepni臋cia wsp贸艂istniej膮 u tych chorych. Jest to niedob贸r bia艂ka C i bia艂kaS, a czasami nieprawid艂owy czynnik V. b2 GPI hamuje przeciwkrzepliw膮 aktywacj臋 bia艂ka C (17).
Powstaje pytanie w jaki spos贸b substancje, kt贸re in vitro hamuj膮 proces krzepni臋cia in vivo przyczyniaj膮 si臋 do rozwoju zakrzep贸w. Naruszaj膮 bowiem one zwi膮zek mi臋dzy procesami krzepni臋cia i fibrynolizy, upoledzaj膮c fibrynoliz臋.
Spada ilo膰 prostaglandyny w r贸db艂onku, poziom bia艂ka C i S, upoledzona jest aktywacja czynnika Va i VIIIa, wzrasta wydzielanie PAI 1, spada aktywacja antytrombiny III wskutek krzy偶owej reakcji APL z siarczanem heparanu i heparyn膮, wzrasta tworzenie czynnika tkankowego (17).
W czasie ci膮偶y dochodzi do wytwarzania po艂膮cze艅 mi臋dzyb艂onowych – charakterystycznych dla rozwoju 艂o偶yska i r贸偶nicowania si臋 trofoblastu oraz do eksplozji antygenowej fosfolipid贸w na skutek intesywnych proces贸w wytwarzania po艂膮cze艅 mi臋dzyb艂onowych. Istniej膮 w贸wczas szczeg贸lnie korzystne warunki dla przejcia fosfolipid贸w w aktywn膮 posta膰 heksagonaln膮 czynn膮 antygenowo, prezentowan膮 na powierzchni syncytiotrofoblastu i cytotrofoblastu, dost臋pn膮 APL. Po po艂膮czeniu si臋 APL z fosfolipidami zahamowaniu ulega 艂膮czenie si臋 mi臋dzykom贸rkowe, co doprowadza do niepe艂nowartociowego 艂o偶yska i upoledzenia transportu przez艂o偶yskowego. Ten mechanizm odpowiada za wewn膮trzmaciczne zahamowanie wzrostu (17).
W obecnoci APL zahamowaniu ulega zdolno膰 migracyjna trofoblastu – zmniejszona inwazyjno膰 naciekania doczesnej i naczy艅 spiralnych powoduje niedostateczn膮 implantacj臋 (obumarcie lub poronienie zarodka) oraz nie dochodzi do zast膮pienia r贸db艂onka t臋tnic spiralnych przez cytotrofoblast, co doprowadza do wyst膮pienia nadcinienia t臋tniczego indukowanego ci膮偶膮 (17).
APL upoledza produkcj臋 hormon贸w 艂o偶yskowych: gonadotropiny kosm贸wkowej hCG i laktogenu 艂o偶yskowego hPL poprzez hamowanie przekazywania sygna艂贸w kosm贸wkowych (wp艂yw na fosfolipaz臋 C) (17).
R贸wnie wa偶nym dla ci膮偶y oddzia艂ywaniem APL s膮 w艂aciwoci prokoagulacyjne tych przeciwcia艂, wyst臋puje waskulopatia naczy艅 doczesnej z wewn膮trznaczyniowymi z艂ogami immunoglobuliny G i fibryny, zakrzepy oraz zawa艂y 艂o偶yskowe (niewydolno膰 艂o偶yska prowadz膮ca do hypotrofii i obumarcia p艂odu).
Hemostaza naczy艅 spiralnych i doczesno-艂o偶yskowych nie zale偶y od r贸db艂onka, ale od zast臋puj膮cych go kom贸rek trofoblastu. Rozpocz臋cie proces贸w krzepni臋cia mo偶e by膰 wynikiem bezporedniego wp艂ywu uszkadzaj膮cego APL na cytotrofoblast i prowadzi do aktywacji p艂ytek krwi i udost臋pnia fosfolipidy dla APL.
Ponadto wyst臋puje upoledzenie syntezy PGI2 przez kom贸rki trofoblastu naczyniowego, zahamowanie aktywnoci 艂o偶yskowego bia艂ka przeciwkrzepliwego, zahamowanie syntezy tkankowego aktywatora plazminogenu i zwi臋kszenia syntezy inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu (17).
艁膮cz膮c si臋 z kompleksem trombomodulina-trombina, APL hamuje aktywacj臋 bia艂ka C, hamuj膮cego z kolei czynnik V i VII krzepni臋cia (17).
Leczenie objaw贸w zespo艂u antyfosfolipidowego przedstawione jest w tabeli 7.
Tabela 7. Leczenie objaw贸w zespo艂u antyfosfolipidowego.
Objawy kliniczneLeczenie
BrakAspiryna 75 mg/dz
Zakrzepica 偶y艂 g艂臋bokich ? zatorowo艣膰 p艂uc? Heparyna, potem doustne antykoagulanty (INR >= 3)
Du偶ych t臋tnic (udar m贸zgu)? Heparyna, potem doustne antykoagulanty (INR >= 3) ? Aspiryna 75 mg/dz
Przej艣ciowy incydent niedokrwienia m贸zgu (TIA)? Heparyna, potem doustne antykoagulanty (INR >= 3)
? Aspiryna 75 mg/dz
Katastroficzny zesp贸艂 antyfosfolipidowy? Heparyna, potem doustne antykoagulanty (INR >= 3)
? glikokortikosteroidy lub cytostatyk
? do偶ylne preparaty immunoglobulin
? ew. plazmafereza
Ci膮偶a
Bez wywiadu zakrzepicy naczy艅 lub strat ci膮偶y
Straty ci膮偶y w wywiadzie
Zakrzepica naczy艅 + straty ci膮偶y w wywiadzie

? Aspiryna 75 mg/dz
? Aspiryna 75 mg/dz ? Heparyna s.c.
? Aspiryna 75 mg/dz ? Heparyna s.c.
Ma艂op艂ytkowo艣膰
艁agodna (100 000-150 000)
Umiarkowana (70 000-100 000)
Ci臋偶ka (< 70 000)

Obserwacja
? Aspiryna 75 mg/dz
? Glikokortykosteroidy + do偶ylne preparaty immunoglobulin
Dotychczas jednak istotne pytania dotycz膮ce immunopatologii APS pozostaj膮 przewa偶nie bez odpowiedzi, a problemy kliniczne zwi膮zane z zakresem objaw贸w klinicznych, rozpoznawaniem choroby, klinicznymi testami laboratoryjnymi, ocen膮 ryzyka i leczeniem s膮 bardzo trudne.
Pi艣miennictwo
1. Abinader A. et al.: Rheumatology (Oxford) 1999, 38:84-85.
2. Asherson R.A. et al.: Medicine (Baltimore) 1989, 68:366-374.
3. Asherson R.A.: J. Rheumatol., 1992, 119:508.
4. Asherson R.A., Cevera R.: Lupus, 1994, 3:293.
5. Ascherson R.A., Piette J.Ch.: Lupus, 1996, 5:414-17.
6. Berbstein M. et al.: AJDC, 1984, 138:1132.
7. Bouma B. et al.: EMBO Journal 1999, 16:5166-74.
8. Caronti B. et al.: Clin. Exper. Immunol., 1999, 115:214-219.
9. Cucurull E. et al.: Am. J. Med. Sci., 1999, 318:55-60.
10. Diri E. et al.: Lupus 1999, 8:263-268.
11. Erkkila A.T. et al.: Artheriosclerosis Thrombosis Vasc. Biol., 2000, 20:204-209.
12. Galli M., Barbui T.: Blood 1999, 93:2149-2157.
13. Gambino R. et al.: Prostaglandins Other Lipid Mediat., 1999, 57:351-359.
14. Horbach D.A. et al.: Thrombosis Haemostasis 1999, 81:87-95.
15. Hrycaj P., Mackiewicz S.: Post. Nauk Med., 1993, 6:160-166.
16. Lakos G. et al.: Clin. Exper. Immunol., 1999, 117:574-579.
17. Lockshin M.D.: Lupus, 1996, 5:404-408.
18. Lockshin M.D. et al.: Arthritis Rheum., 2000, 43:440-443.
19. Manco-Johnson M., Nuss R.: Am. J. Hematol., 1995, 448:240.
20. Palester-Chlebowczyk M.: Acta Haemat. Pol., 1994, 25, suppl., 2:67-74.
21. Sugi T. et al.: Fertility Sterility, 1999, 71:1060-1065.
22. Wilson W.A. et al.: Arthritis Rheum. 1999, 42:1309-1311.
23. Zivelin A. et al.: Blood 1999, 94:895-901.
Post阷y Nauk Medycznych 4/2002
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych