Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Postępy Nauk Medycznych » 4/2002 » Zespół antyfosfolipidowy
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2002, s. 175-179
Małgorzata Wisłowska

Zespół antyfosfolipidowy

Antiphospholipid syndrome – APS
Przychodnia Reumatologiczna CSK MSWiA w Warszawie
Kierownik Przychodni: dr hab. med. Małgorzata Wisłowska
Streszczenie
Zespół antyfosfolipidowy charakteryzuje się występowaniem przeciwciał wobec anionowych fosfolipidów oraz zakrzepicą (żylną lub tętniczą), samoistnymi poronieniami, trombocytopenią oraz innymi objawami klinicznymi, większoć których wiąże się z nadkrzepliwocią i zamknięciem wiatła naczyń.
W pracy podano nowe kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego, proponowane mechanizmy działania przeciwciał antyfosfolipidowych oraz aspekty kliniczne i leczenie objawów tego zespołu.
Summary
The antiphospholipid syndrome in characterized by the presence of antibodies to negatively charged phospholipids and by venous and/or arterial thromboses as well as recurrent fetal losses, thrombocytopenia and other clinical symptoms most of which is connected with hypercoagulation and closing lumen of vessels.
New diagnostic criteria of antiphospholipid syndrome were presented, as well as clinical aspects and management of symptoms of the syndrome.
Polecane książki z księgarni medycznej udoktora.pl:
Nadciśnienie tętnicze, Cwynar Marcin, Gąsowski Jerzy
Nadciśnienie tętnicze
Płeć serca, Rożnowska Krystyna
Płeć serca
Zrozumieć chorobę  wieńcową, Dawidson Chris
Zrozumieć chorobę wieńcową
Zespół antyfosfolipidowy nazywany również zespołem Hughsa charakteryzuje się występowaniem przeciwciał o wyranej swoistoci wobec anionowych fosfolipidów oraz zakrzepicą (żylną lub tętniczą), samoistnymi poronieniami, trombocytopenią oraz innymi objawami klinicznymi, większoć których wiąże się z nadkrzepliwocią i zamknięciem wiatła naczyń.
Nowe kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego opracowane w Sapporo w 1998 roku (18), a następnie opublikowane w Arthritis and Rheumatism w 1999 roku (22) przedstawiono w tabeli 1 (str. 176).
Zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać na podstawie co najmniej jednego objawu klinicznego i jednego objawu laboratoryjnego. Nasilenie zaburzeń immunologicznych ulega znacznym wahaniom w przebiegu APS, dlatego też jednorazowy ujemny wynik badania na obecnoć przeciwciał antyfosfolipidowych (APL) nie wyklucza rozpoznania tego zespołu. Ujemne wyniki badań mogą również występować w trakcie epizodów zamknięcia naczyń, prawdopodobnie z powodu konsumpcji" przeciwciał. Około 10-15% wszystkich pacjentów z typowymi objawami APS ma stale seronegatywne wyniki w zakresie tych przeciwciał (seronegatywny APS) (4).
W przebiegu zespołu antyfosfolipidowego wykrywane są następujące przeciwciała: 1) antykardiolipinowe (aCL), 2) przeciwko b2 glikoproteinie (b2GPI), 3) antykoagulant toczniowy (LAC), 4) przeciwko PTC (IX czynnikowi krzepnięcia – składnikowi tromboplastyny osoczowej), 5) przeciwko protrombinie, 6) przeciwko antykoagulacyjnym białkom, 7) przeciwko utlenionym lipoproteinom, 8) przeciwko ródbłonkowi naczyń, 9) przeciwko trofoblastowi, 10) przeciwko mitochondriom (20).
Zespół antyfosfolipidowy występuje najczęciej u chorych na toczeń układowy lub jego odmianę lupus like disease" – chorobę toczniopodobną, która jest prawdopodobnie wariantem tocznia (2). Jeżeli objawy chorobowe, kliniczne i serologiczne występują u chorych, u których nie stwierdza się choroby układowej tkanki łącznej, choroby nowotworowej i infekcji, to występuje wtedy pierwotny" zespół antyfosfolipidowy (primary" antyphospholipid syndrome – PAPS) (4).
Przeciwciała antyfosfolipidowe (APL) są to immunoglobuliny w klasach IgG, IgM lub rzadziej IgA reagujące z aktywnymi spolaryzowanymi fosfolipidami o ujemnym lub obojętnym ładunku elektrycznym: fosfatydyloseryną, fosfatydylocholiną, kardiolipiną, fosfatydyloetanolaminą, fosfatydyloglicerolem, fosfatydyloinositolem, kwasem fosfatydowym.
APL dzielą się na dwie główne grupy: pierwsza – przeciwko fosfolipidom błon komórkowych, druga – wiążąca się z wolnymi fosfolipidami lub fosfolipidami związanymi z białkami układu krzepnięcia (przeciwciała antykardiolipinowe aCL i lupus anticoagulant LAC). Dużo większe znaczenie kliniczne mają przeciwciała klasy drugiej, ponieważ odznaczają się wybitną reaktywnocią krzyżową.
Obecnie uważa się, że autoprzeciwciała u chorych na APS wykrywane rutynowymi testami na obecnoć przeciwciał antyfosfolipidowych nie reagują bezporednio z antygenem fosfolipidowym, a skierowane są przeciwko dwóm wiążącym fosfolipidy białkom osocza – b2-glikoproteinie I (b2GPI) i protrombinie (14). Przeciwciała przeciwko b2GPI odpowiadają za antykardiolipinową reaktywnoć surowicy chorych na APS.
Także inne przeciwciała nie wykrywane konwencjonalnymi testami na obecnoć przeciwciał antyfosfolipidowych mogą mieć również związek z zespołem antyfosfolipidowym.
Za objawy zakrzepicy w APS odpowiedzialne są przeciwciała antykardiolipinowe będące immunoglobulinami klasy G. Przeciwciała będące immunoglobulinami klasy IgM występują najczęciej u chorych z małopłytkowocią lub niedokrwistocią autoimmunologiczną (15). Przeciwciała klasy IgA związane są również z objawami zakrzepicy (1,16). Ten izotyp najczęciej występuje u pacjentów rasy czarnej chorujących na toczeń i pierwotny APS (9, 10).
Ostatnio odkryto strukturę krystaliczną 2b GPI oraz opracowano immunologiczne testy laboratoryjne do oznaczania przeciwciał przeciwko b2 GPI i protrombinie.
b2 glikoproteina I (apolipoproteina H) jest to białko łączące się z ujemnie naładowanymi błonami fosfolipidowymi. Cząsteczka b2 GPI składa się z 4 N-końcowych modułów białkowych podlegających kontroli dopełniacza i piątej domeny w odcinku C-końcowym. Pięć domen ułożonych jak paciorki tworzy wydłużoną cząsteczkę o kształcie litery J. W piątej domenie naładowana dodatnio sekwencja aminokwasów CKNKEKKC i sąsiadująca z nią hydrofobowa pętla mogą uczestniczyć w wiązaniu białka z ujemnie naładowanymi błonami fosfolipidowymi (7). b2 GPI występuje w osoczu i prawdopodobnie odgrywa rolę w metabolizmie lipidów, chociaż ostatnio Gambino i wsp. (3) udowodnili, że iloć b2 GPI związanej z lipoproteinami jest niewielka. b2 GPI jest syntetyzowana w wątrobie, ale powstaje także w komórkach ródbłonka naczyniowego, neuronach i limfocytach (8). Być może ekspresja b2 GPI w tych komórkach ma znaczenie w patofizjologii APS. Cząsteczka b2 GPI może być rozkładana przez plazminę i inne proteazy osocza (14).
Przeciwciała przeciwko protrombinie zostały opisane przez Gallinego i Barbui (12). W surowicach chorych na APS stwierdzono występowanie autoprzeciwciał reagujących z utlenionymi lipoproteinami odgrywającymi rolę w rozwoju miażdżycy tętnic (11). U niektórych chorych wykryto przeciwciała reagujące z fosfatydyloetanoloaminą/kininogenem, które były związane z wczesnymi poronieniami nawykowymi (21). Występowanie autoprzeciwciała przeciwko aktywowanemu białku C stwierdzono u jednego chorego, który przebył liczne epizody zakrzepicy (23).
Tabela 1. Wstępne kryteria klasyfikacyjne zespołu antyfosfolipidowego.
Kryteria kliniczne
1. Zakrzepica naczyniowa
Jeden lub kilka epizodów zakrzepicy tętniczej, żylnej lub małych żyłek występujących w jakiejkolwiek tkance lub narządzie. Zakrzepica musi być potwierdzona badaniem obrazowym lub dopplerowskim albo histopatologicznym, wyłączając zakrzepicę żył powierzchownych. Obraz histopatologiczny musi potwierdzać zakrzepicę bez obecnoci stanu zapalnego ciany naczynia.
2. Straty ciąży
a) Jeden lub więcej niewytłumaczonych mierci morfologicznie prawidłowego płodu w/lub ponad 10-tygodniowej ciąży, o prawidłowej morfologii płodowej potwierdzonej badaniem ultrasonograficznym lub bezporednim płodu lub
b) Jedno lub więcej przedwczesne urodzenie morfologicznie prawidłowego płodu w/lub przed 34 tygodniem ciąży z powodu ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub rzucawkowego albo ciężkiej niewydolnoci łożyskowej lub
c) Trzy lub więcej niewytłumaczonych kolejnych spontanicznych poronień przed 10 tygodniem ciąży po wykluczeniu patologii anatomicznych lub hormonalnych u matki i patologii chromosomalnych u ojca i matki.
Kryteria laboratoryjne
1. Przeciwciała antyfosfolipidowe klasy IgG i/lub IgM we krwi, obecne w rednim lub wysokim mianie, wykryte 2 lub więcej razy, w przeciągu 6 tygodni, mierzone badaniem immunoabsorbcyjnym przy pomocy wystandaryzowanej b2 glikoproteiny połączonej z przeciwciałami antykardiolipinowymi.
2. Antykoagulant toczniowy obecny w surowicy 2 lub więcej razy w przeciągu 6 tygodni, wykryty zgodnie z zaleceniami International Society on Thrombosis and Hemostasis (Scientific Subcommittee on Lupus Anticoagulants/Phospholipid – Dependent Antibodies) w następujący sposób:
a)przedłużony zależny od fosfolipidów czas krzepnięcia badany skriningowym testem np. czasem częciowej aktywacji trom-boplastyny (APTT), czasem krzepnięcia osocza pod wpływem rozcieńczonego jadu węża Vipera Russelli, czasem protrom-binowym.
b) brak możliwoci skorygowania przedłużonego czasu krzepnięcia w skriningowym tecie mieszając z prawidłową surowicą pozbawioną płytek krwi.
c) skrócenie lub korekcja przedłużonego czasu krzepnięcia w tecie skriningowym dodając fosfolipidy.
d) wykluczenie innych koagulacji np. inhibitora czynnika VIII, heparyny, itp.
Aspekty kliniczne
APL w podwyższonych mianach wywołują zmiany patologiczne w różnych narządach. Objawy APS często są dramatyczne i ciężkie, a związane z występowaniem zakrzepów w różnych narządach.
Występowanie objawów zespołu antyfosfolipidowego przedstawia tabela 2.
Tabela 2. Występowanie objawów zespołu antyfosfolipidowego.
Zakrzepy żylne: żył głębokich kończyn dolnych, pachowych, podobojczykowych, krezki, nerkowych, wątrobowych, ledzionowych, żyły głównej, zakrzepy mózgowe, naczyń siatkówki, tętnic płucnych.
Zakrzepy tętnicze: udary, przemijające napady niedokrwienia, wielozawałowe otępienie, pseudomultiple sclerosis.
Powtarzające się poronienia.
Hemocytopenie:
szczególnie trombocytopenie.
Livedo reticularis.
Patologie sercowe:
uszkodzenie zastawek, zwłaszcza mitralnej i aortalnej, pseudozakane zapalenie wsierdzia (wegetacje nie stwierdzone na zastawkach), wewnątrzsercowe zakrzepy symulujące luzaka przedsionkowego, zawały mięnia serca, liczne okluzje małych naczyń wieńcowych – pseudokardiomiopatia.
Patologie neurologiczne: zespół Guillain-Barre, poprzeczne zapalenie rdzenia, pląsawica, całkowita amnezja.
Inne (mniej częste) martwice niedokrwienne koci, krwotoki, nadcinienie płucne i choroba Addisona.
Pacjenci ze zwiększonym poziomem IgG aCL i/lub obecnocią LAC mają większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy, zwłaszcza po spełnieniu warunków przedstawionych w tabeli 3.
Tabela 3. Czynniki ryzyka zakrzepów u chorych na zespół antyfosfolipidowy.
1. Przedłużające się leżenie w łóżku.
2. Po zabiegach chirurgicznych.
3. Po doustnej antykoncepcji (estrogeny).
4. Ciąża i połóg.
5. Aktywny toczeń.
6. Choroby nerek.
7. Po nagłym przerwaniu leczenia antykoagulacyjnego np. z powodu biopsji, operacji.
8. Inne czynniki ryzyka np. nadcinienie, palenie tytoniu, itd.
Przeciwciała antyfosfolipidowe występują nie tylko w toczniu, ale też w innych autoimmunologicznych chorobach, po niekorzystnym wpływie leków, w nowotworach i chorobach zakanych (tab. 4). Jednakże testy te wtedy są o niskim mianie, często są przejciowe i nie mają klinicznego znaczenia.
Tabela 4. Stany kliniczne występujące z zespołem antyfosfolipidowym.
1. Choroby autoimmunologiczne:
– toczeń rumieniowaty układowy i choroba toczniopodobna,
– reumatoidalne zapalenie stawów,
– twardzina układowa,
– zapalenie skórno-mięniowe,
– zespoły nakładania – overlap syndromes,
– młodzieńcze zapalenie stawów,
– łuszczycowe zapalenie stawów,
– polymialgia reumatyczna,
– zespół Sjögrena,
– choroba Behçeta,
– choroba Kawasaki,
– małopłytkowoci o podłożu autoimmunologicznym,
– wole Hashimoto,
– choroba Graves-Basedowa.
2. Wpływ leków
– Cloropromazyna i inne pochodne fenotiazyny, prokainamid, hydralazyna, chinidyna, antybiotyki, fenytoina.
3. Choroby zakane:
– bakteryjne (grulica, trąd, kiła),
– pierwotniakowe (Pneumocystis carini),
– wirusowe (AIDS, hepatitis, różyczka, EBV).
4. Choroby limfoproliferacyjne:
– białaczki,
– chłoniaki,
– makroglobulinemia Waldenstroma.
5. Różne
– nowotwory (prostaty, oskrzeli),
– u ludzi w starszym wieku.
W żeńskim układzie rozrodczym APL mogą być przyczyną niepłodnoci, poronień nawykowych, ciąży ektopowej, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu, nadcinienia indukowanego ciążą, przedwczesnego pęknięcia błon płodowych, przedwczesnego oddzielenia łożyska prawidłowo usadowionego, małowodzia, wad płodu. Zawały łożyska prowadzą do powtarzających się poronień.
Niepłodnć u chorej skorelowana z wysokimi poziomami APL związana jest z dysfunkcją błon komórkowych oraz zakłóceniami procesu zapłodnienia i implantacji komórki jajowej. Podwyższone poziomy APL są odpowiedzialne za 5 do 15% poronień nawykowych (17).
Zespół antyfosfolipidowy nie łączy się z krwawieniami lecz zakrzepami. Jeżeli jednak wystąpi krwawienie przypisuje się je innym patologiom krzepnięcia (tab. 5).
Tabela 5. Potencjalne przyczyny krwawienia u chorych na zespół antyfosfolipidowy.
1. Specyficzne czynniki hamujące
– inhibitor czynnika VIII,
– inhibitor czynnika II.
2. Trombocytopenia.
3. Dysfunkcja lub nieprawidłowa czynnoć płytek.
4. Mocznica.
5. Jednoczesne podawanie leków (np. aspiryny).
Katastroficzny zespół antyfosfolipidowy
Ostry zespół spowodowany rozległą waskulopatią, występujący u chorych z APL został nazwany przez Ashersona w 1992 roku katastroficznym zespołem antyfosfolipidowym (CASP) (3). Występuje wówczas zakrzepica w wielu narządach, szczególnie w nerkach, płucach, sercu, przewodzie pokarmowym i często w nadnerczach oraz bardzo wysoki poziom przeciwciał aCL klasy IgG (3). W CASP dochodzi do niezapalnego zamknięcia naczyń i często kończy się miercią (5).
miertelnoć w CASP wynosi około 60% i związana jest z wystąpieniem niewydolnoci mięnia serca, ARDS, zaburzeniami centralnego układu nerwowego. CASP występuje w każdym wieku, również u dzieci, zarówno u mężczyzn jak i u kobiet, chociaż w 70% przeważają kobiety. U 90% chorych choroba rozpoczyna się poniżej 45 roku życia i często ciąża powoduje wystąpienie tego zespołu (5).
CASP charakteryzuje się gwałtownym i postępującym przebiegiem i obejmuje równoczenie wiele narządów. Neurologiczne objawy jak dezorientacja, stupor, piączka spotyka się w 63% przypadków, zmiany w nerkach również w 63% – są to krwinkomocz, białkomocz i ostra niewydolnoć nerek. Zmiany na skórze występują u 45% chorych, a w postaci livedo reticularis, sinicy obwodowej i owrzodzeń. Zmiany w układzie oddechowym u 55% chorych, nadcinienie tętnicze i trombocytopenia u 63% chorych (5).
Mechanizmy działania APL
Fosfolipidy występujące w formie dwuwarstwowej po stronie wewnętrznej błony komórkowej lub mitochondrialnej są nieaktywne, a miejsca występowania po wewnętrznych stronach błon są niedostępne dla APL.
Udział APL w patomechanizmie powstawania zakrzepów jest niejasny. Wród hipotez wymienia się zaburzenia równowagi prostacyklina – tromboksan A2, zakłócenie antykoagulacyjnego działania białka C, siarczanu heparynu oraz procesów fibrynolizy (6, 19).
Proponowane mechanizmy działania APL przedstawia tabela 6.
Tabela 6. Proponowane mechanizmy działania APL.
1. Zmniejszenie produkcji prostacykliny.
2. Zmniejszenie fibrynolizy.
3. Zmniejszenie białka C i trombomoduliny.
4. Zmniejszenie białka S.
5. Zmniejszenie antytrombiny III.
6. Wzrost aktywacji i agregacji płytek.
APL wiążą się z komórkami ródbłonka za porednictwem b2 GPI oraz współdziałają z przeciwciałami przeciwko ródbłonkowi. Antygenami w ródbłonku z którymi wiążą się APL są fosfatydyloseryna, trombomodulina i utlenione LDL. APL w obecnoci b2 GPI mają zdolnoć do aktywacji komórek ródbłonka, indukują ródbłonkową E-selektynę, VCAM 1 i ICAM 1 prowadząc do adhezji płytek i zakrzepicy (17).
W APS występuje trombocytopenia, która jest rezultatem interakcji między komórkami ródbłonka a płytkami krwi i konsumpcja" płytek krwi przez cianę naczyń (17).
Chociaż APL są przyczyną zespołu antyfosfolipidowego, także inne patologie układu krzepnięcia współistnieją u tych chorych. Jest to niedobór białka C i białkaS, a czasami nieprawidłowy czynnik V. b2 GPI hamuje przeciwkrzepliwą aktywację białka C (17).
Powstaje pytanie w jaki sposób substancje, które in vitro hamują proces krzepnięcia in vivo przyczyniają się do rozwoju zakrzepów. Naruszają bowiem one związek między procesami krzepnięcia i fibrynolizy, upoledzając fibrynolizę.
Spada iloć prostaglandyny w ródbłonku, poziom białka C i S, upoledzona jest aktywacja czynnika Va i VIIIa, wzrasta wydzielanie PAI 1, spada aktywacja antytrombiny III wskutek krzyżowej reakcji APL z siarczanem heparanu i heparyną, wzrasta tworzenie czynnika tkankowego (17).
W czasie ciąży dochodzi do wytwarzania połączeń międzybłonowych – charakterystycznych dla rozwoju łożyska i różnicowania się trofoblastu oraz do eksplozji antygenowej fosfolipidów na skutek intesywnych procesów wytwarzania połączeń międzybłonowych. Istnieją wówczas szczególnie korzystne warunki dla przejcia fosfolipidów w aktywną postać heksagonalną czynną antygenowo, prezentowaną na powierzchni syncytiotrofoblastu i cytotrofoblastu, dostępną APL. Po połączeniu się APL z fosfolipidami zahamowaniu ulega łączenie się międzykomórkowe, co doprowadza do niepełnowartociowego łożyska i upoledzenia transportu przezłożyskowego. Ten mechanizm odpowiada za wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu (17).
W obecnoci APL zahamowaniu ulega zdolnoć migracyjna trofoblastu – zmniejszona inwazyjnoć naciekania doczesnej i naczyń spiralnych powoduje niedostateczną implantację (obumarcie lub poronienie zarodka) oraz nie dochodzi do zastąpienia ródbłonka tętnic spiralnych przez cytotrofoblast, co doprowadza do wystąpienia nadcinienia tętniczego indukowanego ciążą (17).
APL upoledza produkcję hormonów łożyskowych: gonadotropiny kosmówkowej hCG i laktogenu łożyskowego hPL poprzez hamowanie przekazywania sygnałów kosmówkowych (wpływ na fosfolipazę C) (17).
Równie ważnym dla ciąży oddziaływaniem APL są właciwoci prokoagulacyjne tych przeciwciał, występuje waskulopatia naczyń doczesnej z wewnątrznaczyniowymi złogami immunoglobuliny G i fibryny, zakrzepy oraz zawały łożyskowe (niewydolnoć łożyska prowadząca do hypotrofii i obumarcia płodu).
Hemostaza naczyń spiralnych i doczesno-łożyskowych nie zależy od ródbłonka, ale od zastępujących go komórek trofoblastu. Rozpoczęcie procesów krzepnięcia może być wynikiem bezporedniego wpływu uszkadzającego APL na cytotrofoblast i prowadzi do aktywacji płytek krwi i udostępnia fosfolipidy dla APL.
Ponadto występuje upoledzenie syntezy PGI2 przez komórki trofoblastu naczyniowego, zahamowanie aktywnoci łożyskowego białka przeciwkrzepliwego, zahamowanie syntezy tkankowego aktywatora plazminogenu i zwiększenia syntezy inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu (17).
Łącząc się z kompleksem trombomodulina-trombina, APL hamuje aktywację białka C, hamującego z kolei czynnik V i VII krzepnięcia (17).
Leczenie objawów zespołu antyfosfolipidowego przedstawione jest w tabeli 7.
Tabela 7. Leczenie objawów zespołu antyfosfolipidowego.
Objawy kliniczneLeczenie
BrakAspiryna 75 mg/dz
Zakrzepica żył głębokich ? zatorowość płuc? Heparyna, potem doustne antykoagulanty (INR >= 3)
Dużych tętnic (udar mózgu)? Heparyna, potem doustne antykoagulanty (INR >= 3) ? Aspiryna 75 mg/dz
Przejściowy incydent niedokrwienia mózgu (TIA)? Heparyna, potem doustne antykoagulanty (INR >= 3)
? Aspiryna 75 mg/dz
Katastroficzny zespół antyfosfolipidowy? Heparyna, potem doustne antykoagulanty (INR >= 3)
? glikokortikosteroidy lub cytostatyk
? dożylne preparaty immunoglobulin
? ew. plazmafereza
Ciąża
Bez wywiadu zakrzepicy naczyń lub strat ciąży
Straty ciąży w wywiadzie
Zakrzepica naczyń + straty ciąży w wywiadzie

? Aspiryna 75 mg/dz
? Aspiryna 75 mg/dz ? Heparyna s.c.
? Aspiryna 75 mg/dz ? Heparyna s.c.
Małopłytkowość
Łagodna (100 000-150 000)
Umiarkowana (70 000-100 000)
Ciężka (< 70 000)

Obserwacja
? Aspiryna 75 mg/dz
? Glikokortykosteroidy + dożylne preparaty immunoglobulin
Dotychczas jednak istotne pytania dotyczące immunopatologii APS pozostają przeważnie bez odpowiedzi, a problemy kliniczne związane z zakresem objawów klinicznych, rozpoznawaniem choroby, klinicznymi testami laboratoryjnymi, oceną ryzyka i leczeniem są bardzo trudne.
Piśmiennictwo
1. Abinader A. et al.: Rheumatology (Oxford) 1999, 38:84-85.
2. Asherson R.A. et al.: Medicine (Baltimore) 1989, 68:366-374.
3. Asherson R.A.: J. Rheumatol., 1992, 119:508.
4. Asherson R.A., Cevera R.: Lupus, 1994, 3:293.
5. Ascherson R.A., Piette J.Ch.: Lupus, 1996, 5:414-17.
6. Berbstein M. et al.: AJDC, 1984, 138:1132.
7. Bouma B. et al.: EMBO Journal 1999, 16:5166-74.
8. Caronti B. et al.: Clin. Exper. Immunol., 1999, 115:214-219.
9. Cucurull E. et al.: Am. J. Med. Sci., 1999, 318:55-60.
10. Diri E. et al.: Lupus 1999, 8:263-268.
11. Erkkila A.T. et al.: Artheriosclerosis Thrombosis Vasc. Biol., 2000, 20:204-209.
12. Galli M., Barbui T.: Blood 1999, 93:2149-2157.
13. Gambino R. et al.: Prostaglandins Other Lipid Mediat., 1999, 57:351-359.
14. Horbach D.A. et al.: Thrombosis Haemostasis 1999, 81:87-95.
15. Hrycaj P., Mackiewicz S.: Post. Nauk Med., 1993, 6:160-166.
16. Lakos G. et al.: Clin. Exper. Immunol., 1999, 117:574-579.
17. Lockshin M.D.: Lupus, 1996, 5:404-408.
18. Lockshin M.D. et al.: Arthritis Rheum., 2000, 43:440-443.
19. Manco-Johnson M., Nuss R.: Am. J. Hematol., 1995, 448:240.
20. Palester-Chlebowczyk M.: Acta Haemat. Pol., 1994, 25, suppl., 2:67-74.
21. Sugi T. et al.: Fertility Sterility, 1999, 71:1060-1065.
22. Wilson W.A. et al.: Arthritis Rheum. 1999, 42:1309-1311.
23. Zivelin A. et al.: Blood 1999, 94:895-901.
Postępy Nauk Medycznych 4/2002
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies