Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1-2/2003, s. 7-16
Andrzej Ciechanowicz
Diagnostyka molekularna nadciśnienia tętniczego w XXI wieku
Molecular diagnosis of arterial hypertension in the XXI century
Samodzielna Pracownia Patobiochemii i Biologii Molekularnej, Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie
Streszczenie
Samoistne nadciśnienie tętnicze jest złożoną chorobą uwarunkowaną działaniem czynników genetycznych i środowiskowych. Udział czynników genetycznych w kształtowaniu zmienności ciśnienia tętniczego wynosi od 30 do 50%. Wysiłki mające na celu identyfikację loci predysponujących do nadciśnienia oparte na badaniu genów kandydatów, a ostatnio także na skanowaniu genomu, przyniosły obiecujące wyniki. Najbardziej znaczący postęp dotyczy jednak genetyki molekularnej rzadkich, jednogenowych postaci nadciśnienia tętniczego.
Niniejszy artykuł przedstawia aktualny stan wiedzy oraz kierunek przyszłych badań w zakresie predyspozycji do nadciśnienia samoistnego, monogenowego nadciśnienia tętniczego, jak również farmakogenetyki leczenia hipotensyjnego.
Summary
Essential hypertension is a complex disease with both genetic and environmental determinants. The genetic contribution to blood pressure variation ranges from 30 to 50%. Efforts to identify hypertension-predisposition loci based on candidate-gene approach, and more recently on genome- wide scanning, have yielded promising results, However, the most significant progress concerns the molecular genetics of rare monogenic forms of hypertension.
The review presents current knowledge and direction of future research on predisposition for essential hypertension, monogenic hypertension as well as on pharmacogenetics of antihypertensive treatment.
WSTĘP
W ostatniej dekadzie XX wieku wprowadzenie nowoczesnych narzędzi diagnostycznych z dziedziny biologii molekularnej spowodowało olbrzymi postęp w wyjaśnianiu genetycznych mechanizmów wielu chorób, w tym i nadciśnienia tętniczego. Prawdziwym przełomem w analizie kwasów nukleinowych okazała się łańcuchowa reakcja polimerazy (PCR, Polymerase Chain Reaction), która umożliwia szybkie kopiowanie in vitro pojedynczych sekwencji określonego DNA (1, 2). Amplifikowana w ten sposób sekwencja poddawana jest dalszej analizie, czy to z wykorzystaniem przesiewowych technik wykrywania mutacji, jak np. polimorfizm konformacyjny pojedynczych nici (SSCP, Single Strand Conformational Polymorphism) lub trawienie enzymami restrykcyjnymi (metoda PCR-AFLP, PCR-Amplified Fragment Length Polymorphism), czy też bezpośrednio „odczytywana” w procesie sekwencjonowania. Oczywiście, nawet najbardziej wyrafinowane metody molekularne nie zastąpią tradycyjnego pomiaru ciśnienia tętniczego. Już dzisiaj jednak, dzięki upowszechnieniu tych metod i ich przybliżeniu do praktyki klinicznej, dokonano znaczących odkryć w zakresie: (i) identyfikacji mutacji odpowiedzialnych za rozwój jednogenowych form nadciśnienia tętniczego, (ii) poznania genetycznych uwarunkowań predyspozycji do rozwoju nadciśnienia samoistnego oraz (iii) farmakogenetyki terapii hipotensyjnej.
JEDNOGENOWE FORMY NADCIŚNIENIA
„Treasure your exceptions” – takiej rady udzielił słuchaczom blisko 100 lat temu W. Bateson podczas wykładu w Towarzystwie Królewskim (3). I choć nie jest do końca jasne, w jaki sposób doszedł on do powyższego wniosku, to właśnie wyjątki stwarzają niepowtarzalną możliwość poznania ogólnych reguł genetyki. Osiągnięcia genetyki molekularnej, także w zakresie nadciśnienia tętniczego, sprawiają, że dzisiaj zasada Batesona staje się jeszcze bardziej aktualna. Dotychczas wykryto co najmniej 9 „wyjątkowych” tj. jednogenowych form nadciśnienia tętniczego (tab. 1). Część autorów do tej klasyfikacji włącza także monogenowe postacie guza chromochłonnego (4). Z kolei, niedobór 11b-hydroksylazy steroidowej i niedobór 17a-hydroksylazy steroidowej reprezentują odmiany wrodzonej hiperplazji nadnerczy, gdzie nadciśnienie jest tylko jednym z licznych objawów będących następstwem zaburzonej steroidogenezy. Obniżenie aktywności 11b-hydroksylazy steroidowej w następstwie mutacji genu CYP11B1 prowadzi do zmniejszenia wytwarzania kortyzolu i gromadzenia się jego prekursorów, takich jak 11-deoksykortyzol i deoksykortykosteron (DOC). Ten ostatni przejawiając właściwości mineralotropowe, nasila reabsorpcję sodu przez nerki prowadzącą do hiperwolemii i nadciśnienia tętniczego. Nasilenie syntezy androgenów w następstwie wykorzystywania gromadzących się pośrednich związków sterydowych manifestuje się wirylizacją dziewcząt i przedwczesnym dojrzewaniem płciowym chłopców. Z kolei mutacje genu CYP17 powodują niedobór 17a-hydroksylazy, co prowadzi do zmniejszenia syntezy kortyzolu i hormonów płciowych oraz gromadzenia się steroidów pozbawionych grupy OH przy węglu C17. Nadmiar kortykosteronu i DOC stanowi przyczynę nadciśnienia z towarzyszącą hipokaliemią. Nadciśnieniu towarzyszy również hipogonadyzm u osób płci żeńskiej i obojnactwo rzekome u osób płci męskiej (5-7).
Tabela 1. Jednogenowe formy nadciśnienia tętniczego.
ChorobaGen lub locusDziedziczenie
Niedobór 11b-hydroksylazy steroidowejCYP11B1autosomalne
recesywne
Niedobór 17a-hydroksylazy steroidowejCYP17autosomalne
recesywne
Zespół Liddle´apodjednostka b lub g
ENaC
autosomalne
dominujące
Pozorny nadmiar mineralokortykosteroidów (AME)11b-HSD2autosomalne
recesywne
Mutacja S810L genu receptora mineralokortykosteroidówMRautosomalne
dominujące
Rodzinny hiperaldosteronizm typu I (FH-I, GRA)gen chimeryczny
CYP11B1/B2
autosomalne
dominujące
Rodzinny hiperaldosteronizm typu II (FH-II)7p22autosomalne
dominujące (?)
Zespół Gordon´a (PHAII)1q31-q42
WNK1 (12p13.3)
WNK4 (17p11-q21)
autosomalne
dominujące
Nadciśnienie z brachydaktylią12pautosomalne
dominujące
W 1963 roku Grant Liddle opisał pierwszy przypadek chorej rasy kaukaskiej z nadciśnieniem tętniczym, hipokaliemią, niską aktywnością reninową osocza oraz niskim stężeniem aldosteronu w osoczu (8). Chora nie reagowała na leczenie spironolaktonem, podczas gdy zastosowanie triamterenu i ograniczenie spożycia soli znormalizowało zarówno wartości ciśnienia, jak i wskaźniki biochemiczne. W latach 90. ubiegłego wieku stwierdzono, że przyczyną zespołu Liddle´a są mutacje genów podjednostek b lub g nabłonkowego kanału sodowego (ENaC, Epithelial Sodium Channel)(9-11). Wszystkie do tej pory poznane mutacje powodują skrócenie (mutacje utraty sensu) C-końcowych fragmentów tych podjednostek o kilkadziesiąt aminokwasów (maksymalnie o 75) lub zamianę aminokwasów (mutacje zmiany sensu) w obecnym w tym fragmencie motywie bogatym w prolinę tzw. motyw PY (PPPXY). Motyw PY jest niezbędny dla prawidłowej internalizacji kanału i jego następowej degradacji (12). Zaburzenie tego procesu prowadzi do konstytutywnej aktywacji ENaC i wzrostu reabsorpcji sodu w kanaliku dystalnym.
Zespół pozornego nadmiaru mineralokortykosteroidów (AME, Apparent Mineralocorticoid Excess), dziedziczony autosomalnie recesywnie, już we wczesnym okresie życia prowadzi do rozwoju nadciśnienia z typowym, bardzo niskim stężeniem aldosteronu w surowicy, niską aktywnością reninową osocza i hipokaliemią (13,14). Przyczyną nadciśnienia jest stymulacja receptora mineralokortykosteroidów (MR) w kanaliku dystalnym przez kortyzol. Ponieważ kortyzol i aldosteron mają zbliżone powinowactwo do MR, istnieje fizjologiczna ochrona receptora przed pobudzeniem go przez kortyzol. Jej mechanizm polega na przemianie kortyzolu do kortyzonu w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę 11b-hydroksysteroidową typu 2 (11b-HSD2). Przemiana kortyzolu zapewnia selektywną stymulację receptora mineralokortykosteroidów przez aldosteron. Przyczyną zespołu AME są mutacje genu 11b-HSD2, które prowadzą do utraty aktywności enzymu. Stąd też charakterystyczną cechą fenotypową AME jest wzrost ilości wydalanych z moczem metabolitów kortyzolu, w stosunku do ilości metabolitów kortyzonu (13,14).
W roku 2000 Geller i wsp. (15) odkryli, że substytucja seryny na leucynę w pozycji 810 łańcucha polipeptydowego receptora mineralokortykosteroidów (Ser810Leu MR lub S810L MR) zwiększa aktywność szlaku transdukcji receptora prowadząc do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Mutacja S810L MR zwiększa powinowactwo receptora nie tylko dla aldosteronu, ale także dla steroidów pozbawionych grupy hydroksylowej przy C21, takich jak progesteron, co stanowi wyjaśnienie zjawiska zaostrzenia się przebiegu nadciśnienia u ciężarnych w tej rodzinie.
Rodzinny hiperaldosteronizm typu I (Familial Hyper-aldosteronism type I, FH-I) określany też mianem hiperaldosteronizmu steroidozależnego lub hiperaldosteronizmu poddającego się leczeniu glikokortykosteroidami (GRA, Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism), dziedziczony autosomalnie dominująco, związany jest z podatnością do krwotocznych udarów mózgu oraz do zaostrzenia przebiegu nadciśnienia w ciąży (16-18). Cechy fenotypowe, które odróżniają GRA m.in. od zespołu Liddle´a czy AME to podwyższone stężenie aldosteronu w osoczu oraz zwiększone wytwarzanie 18-oksokortyzolu (18-OF) i 18-hydroksykortyzolu (18-OHF) (19). Przyczyną zespołu GRA jest pojawienie się nowego genu, który jest chimerą zbudowaną z promotora genu 11b-hydroksylazy (CYP11B1) i części kodującej genu syntazy aldosteronu (CYP11B2) (20). Ekspresja genu syntazy aldosteronu podlega wówczas regulacji przez ACTH. W wyniku pojawienia się genu chimerycznego CYP11B1/B2 dochodzi do ektopowej syntezy aldosteronu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy, a w konsekwencji do nadciśnienia wywołanego zatrzymywaniem sodu i wody. Leczenie glikokortykosteroidami (deksametazon) powoduje obniżenie stężenia aldosteronu we krwi, normalizację ciśnienia tętniczego i zaburzeń metabolicznych (19). W odróżnieniu od GRA, typ drugi rodzinnego hiperaldosteronizmu (Familial Hyper-aldosteronism type II, FH-II) nie poddaje się leczeniu glikokortykosteroidami, a jego przyczyną nie jest gen chimeryczny CYP11B1/B2. Cechy kliniczne i wskaźniki biochemiczne nie pozwalają na odróżnienie FH-II od sporadycznego pierwotnego hiperaldosteronizmu (21). Jedynie rodzinne występowanie i wczesny wiek ujawnienia się objawów mogą sugerować wrodzone podłoże choroby. Przy braku identyfikacji genu odpowiedzialnego za FH-II diagnostyka molekularna tego zespołu oparta jest na analizie sprzężenia („linkage analysis”). Na podstawie oceny dziedziczenia swoistych markerów mikrosatelitarnych w rodzinach dotkniętych FH-II wykluczono sprzężenie tego zespołu z genem syntazy aldosteronu lub genem kodującym pierwszy typ receptora angiotensyny II (AT1) (22, 23). W roku 2000 Lafferty i wsp. (24) zidentyfikowali na siódmym chromosomie locus (7p22) sprzężony z tym typem rodzinnego hiperaldosteronizmu.
Z kolei, zespół Gordon´a (PHAII, pseudohypoaldosteronism type II), dziedziczony autosomalnie dominująco, charakteryzuje się występowaniem nadciśnienia z hiperkaliemią, mimo prawidłowej filtracji kłębkowej. Niekiedy objawom tym towarzyszy łagodna hiperchloremia, kwasica metaboliczna i zmniejszenie aktywności reninowej osocza. Podawanie tiazydów powoduje normalizację zarówno wartości ciśnienia, jak i zmian elektrolitowych (25). Analiza sprzężenia prowadzona w rodzinach dotkniętych tą chorobą ujawniła niejednorodność przyczyn zespołu Gordon´a, wiążąc jego obecność z trzema loci: pierwszym położonym na długim ramieniu chromosomu 1, drugim umiejscowionym na krótkim ramieniu chromosomu 12 lub trzecim na chromosomie 17 (26, 27). W roku 2001 zespół kierowany przez Liftona (28) zidentyfikował geny WNK1 i WNK4, których mutacje są przyczyną dwóch postaci PHAII. Oba geny kodują enzymy z nowo odkrytej rodziny kinaz białek WNK (with no K=lysine). Produkty tych genów są obecne w komórkach kanalika dystalnego, z tym że kinaza WNK1 znajduje się w cytoplazmie, podczas gdy kinaza WNK4 w tzw. obwódce zamykającej (tight junction). U chorych z PHAII sprzężonym z locus na chromosomie 12 wykryto duże delecje w obrębie pierwszego intronu WNK1, a u osób z zespołem Gordona sprzężonym z locus na chromosomie 17 stwierdzano kosegregujące z chorobą cztery mutacje typu zmiany sensu, z których 3 były położone w odcinku genu WNK4 kodującym fragment białka o wysoce konserwatywnej sekwencji (kodony 562, 564 lub 565). Lifton (28) przypuszcza, że mutacje genów kinaz WNK prowadzą do zwiększonej reabsorpcji jonu chlorkowego.
Na krótkim ramieniu chromosomu 12 zlokalizowany jest także locus sprzężony z jednogenową formą nadciśnienia skojarzoną z obecnością brachydaktylii typu E. Nadciśnienie z brachydaktylią wykryto początkowo tylko u członków jednej rodziny w Turcji, a w następnych latach także w dwóch rodzinach w Ameryce Północnej. W odróżnieniu od zespołu Liddle´a, GRA, czy AME ta postać nadciśnienia charakteryzuje się prawidłową aktywnością reninową osocza i brakiem wrażliwości ciśnienia tętniczego na zmiany podaży sodu. Przypuszcza się, że obydwa fenotypy tj. nadciśnienie i brachydaktylia są uwarunkowane plejotropowym działaniem pojedynczego genu lub też działaniem dwóch genów położonych bardzo blisko siebie (19). Dodatkową charakterystyczną cechą fenotypową zespołu jest nieprawidłowy, kręty przebieg tętnicy móżdżkowej tylnej dolnej (tzw. PICA loop) (19, 29). Naraghi i wsp. (29,30) sugerują, że ta anomalia naczyniowa, poprzez ucisk na brzuszno-boczną część rdzenia przedłużonego, może odgrywać istotną rolę w patogenezie nadciś-nienia w tym zespole, a być może również w patogenezie nadciśnienia samoistnego. Hipotezę tę wspierają wyniki długoterminowej obserwacji 8 chorych z nad-ciśnieniem tętniczym, sugerujące, że przynajmniej u części z nich (3 na 8) dekompresja tej części rdzenia przedłużonego okazała się skuteczną formą terapii hipotensyjnej (31).
W ostatnim czasie część autorów zajmujących się jednogenowymi formami nadciśnienia tętniczego wysunęła hipotezę, że częstość występowania przynajmniej niektórych z nich tj. GRA i zespół Liddle´a może być wyższa niż początkowo przypuszczano (32, 33). Czułość i swoistość algorytmu diagnostycznego opartego na analizie wywiadu rodzinnego, objawów klinicznych i biochemicznych wydaje się bowiem niezbyt wysoka, gdyż w zależności od pochodzenia etnicznego, lokalnych czynników środowiskowych oraz odziedziczenia „korzystnych” alleli niektórych genów przeciwdziałających efektom zmutowanych genów, obserwuje się olbrzymie zróżnicowanie cech fenotypowych u osób z mutacjami. Fenotypy te obejmują całe spektrum zmian, od praktycznie bezobjawowego nosicielstwa, poprzez obecność pojedynczych odchyleń biochemicznych (hipokaliemia lub niska aktywność reninowa osocza) aż do wcześnie ujawniającego się ciężkiego nadciśnienia tętniczego z groźnymi powikłaniami narządowymi. Ponadto, Mulatero i wsp. (34) oraz Fardella i wsp. (35) zwrócili uwagę, że u części chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem, którzy nie są nosicielami genu chimerycznego CYP11B1/B2, wynik testu hamowania deksametazonem jest fałszywie dodatni. Z drugiej strony, brak nosicieli tego genu wśród blisko 700 analizowanych chorych z nadciśnieniem samoistnym (35-37), wskazuje, że diagnostyka molekularna, która stanowi obecnie podstawę rozpoznania GRA, powinna być ograniczona do członków rodzin dotkniętych tą formą jednogenowego nadciśnienia oraz do dokładnie zdefiniowanej grupy ryzyka, jaką stanowią chorzy z pierwotnym hiperaldosteronizmem.
PODŁOŻE GENETYCZNE NADCIŚNIENIA PIERWOTNEGO
Samoistne (pierwotne) nadciśnienie tętnicze, które występuje u ok. 20% populacji jest chorobą o złożonej i wieloczynnikowej etiologii. Około 40% zmienności ciśnienia w populacji uwarunkowane jest działaniem produktów określonych genów tzw. genów kandydatów (38). Jednakże dopiero łączne działanie czynników genetycznych i środowiskowych prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego, co jest podstawową cechą fenotypową tej choroby. Według Sharmy, samoistne nadciśnienie tętnicze nie może być postrzegane, jako jednorodna jednostka chorobowa, ale raczej należy je traktować, jako zbiór niezbyt dobrze zdefiniowanych zespołów, których wspólnym mianownikiem jest podwyższone ciśnienie (39). Zespoły te mogą występować łącznie, a niewielkie efekty działania poszczególnych warunkujących je genów sumować się. Stąd też, dopiero działanie produktów kilku określonych alleli genów kandydatów w niekorzystnych warunkach środowiskowych prowadzić będzie do trwałego podwyższenia ciśnienia tętniczego.
W odróżnieniu od monogenowych form nadciśnienia spowodowanych mutacjami chorobotwórczymi pojedynczych genów, w nadciśnieniu samoistnym warianty alleliczne genów kandydatów jedynie usposabiają do wyższych wartości ciśnienia („predisposition but not predestination”)(38).
Podstawową strategią stosowaną w określaniu genetycznej predyspozycji do samoistnego nadciśnienia tętniczego było do tej pory tzw. badanie związku („association study” lub „case-control study”) oparte na prostym porównaniu częstości występowania określonych alleli danego genu kandydata w grupie niespokrewnionych chorych z nadciśnieniem („cases”) i grupie kontrolnej osób bez nadciśnienia („control”). W takich badaniach, oprócz odpowiedniej liczebności badanych grup, wysokiego stopnia etnicznej jednorodności grupy badanej i kontrolnej oraz szczegółowej charakterystyki fenotypowej osób w obu grupach, kluczowe znaczenie miało określenie wiarygodnego genu kandydata, a następnie wybór polimorfizmu o istotnym znaczeniu dla funkcji produktu kodowanego przez ten gen. Wybór genu, a następnie jego polimorfizmu dokonywany był na podstawie posiadanej a priori szczegółowej wiedzy o molekularnych i biochemicznych patomechanizmach nadciśnienia samoistnego lub mechanizmach działania określonych leków hipotensyjnych, czy wreszcie o patogenezie monogenowych form nadciś-nienia tętniczego.
Spośród genów kandydatów nadciśnienia tętniczego, największe zainteresowanie, odzwierciedlające się w ilości opublikowanych prac, budzą geny kodujące poszczególne składowe układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (tab. 2). To zainteresowanie, w pełni uzasadnione rolą, jaką nadmierna aktywność układu RAA odgrywa w patogenezie nadciśnienia, budzi zwłaszcza polimorfizm trzech genów: angiotensynogenu (ATG), konwertazy angiotensyny (ACE) i syntazy aldosteronu (CYP11B2).
Tabela 2. Przegląd najważniejszych genów kandydatów samoistnego nadciśnienia tętniczego.
GenPolimorfizmZnaczenie czynnościowe
Angiotensynogen (ATG)M235T=G(-6)AWyższe stężenie angiotensynogenu
Konwertaza angiotensyny (ACE)I/DWyższa aktywność konwertazy
Receptor angiotensyny typu I (AT1R)A1166CZmiana wrażliwości na angiotensynę II ?
Syntaza aldosteronu (CYP11B2)T(-344)CZmiana aktywności syntazy aldosteronu ?
Podjednostka b3 białka G (GNB3)C825TPodwyższona aktywność NHE
Przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP)G1837A
G664A
T2238C
?
?
Wyższe stężenie ANP
Śródbłonkowa syntaza tlenku azotu (eNOS)G894T (Glu298Asp)Obniżona podstawowa synteza NO
Receptor b2-adrenergiczny (b2-ADR)G46A (Arg16Gly)
i
G79C (Glu27Gln)
Zmniejszona wazodylatacja
Receptor b1-adrenergiczny (b1-ADR)G1165C (Gly389Arg)Nasilona aktywacja cyklazy adenylanowej 
in vitro
Kalikreina nerkowa (hKLK1)Promotor (allel I)Obniżona aktywność enzymu
Alfa-adducyna (a-ADD)G614T (Gly460Trp)Wzrost aktywności Na+/K+-ATPazy
Podjednostka b-nabłonkowego kanału sodowego (bENaC)T594MWzrost aktywności ENaC ?
Dehydrogenaza 11b-hydroksysteroidowa typu 2 (11b-HSD2)G564AZmniejszenie aktywności 11b-HSD2 ?
Jeunemaitre i wsp. odkryli, że substytucja metioniny w pozycji 235 łańcucha polipetydowego angiotensynogenu (ATG) przez treoninę (Met235Thr lub M235T) nie tylko stanowi genetyczną predyspozycję do nadciśnienia, ale także wiąże się z wyższym stężeniem ATG w osoczu (40). Polimorfizm M235T nie determinuje bezpośrednio stężenia ATG w osoczu, ale pozostaje w bardzo ścisłym sprzężeniu z innym polimorfizmem tego genu położonym w promotorze sześć nukleotydów od miejsca inicjacji transkrypcji i polega na zastąpieniu w allelach T235 guaniny (G) przez adeninę (A), jest to tzw. polimorfizm G(-6)A (41). Obecność adeniny w pozycji (-6) ułatwia przyłączanie odpowiednich czynników transkrypcyjnych, co prowadzi do nasilenia transkrypcji genu ATG, a w konsekwencji do wzrostu poziomu tego białka w osoczu (42). Metaanaliza przeprowadzona przez Kunz i wsp. obejmująca dane z badań 5493 osób w 14 populacjach potwierdziła, że obecność allelu T235 ATG istotnie predysponuje do nadciśnienia, jakkolwiek niska wartość ilorazu szans (Odds Ratio, OR=1,2) wskazuje, że polimorfizm M235T wyjaśnia tylko względnie małą część zmienności ciśnienia tętniczego w populacji (43).
Wydawało się również, że dużą rolę w predyspozycji do nadciśnienia odgrywa polimorfizm insercyjno/delecyjny (I/D) genu kodującego konwertazę angiotensyny (odpowiednio: obecność lub brak 287 par zasad w 16 intronie genu ACE) (44). Część autorów sugeruje, że polimorfizm I/D genu ACE ma duże znaczenie funkcjonalne, gdyż w regionie delecji zlokalizowany jest 13-nukleotydowy motyw „wyciszacza” (silencer) ekspresji genu tj. miejsce wiążące białko regulatorowe hamujące ekspresję genu (45). Brak tego motywu u osób z allelem D ma prowadzić do większej ekspresji genu ACE, a w rezultacie do wyższej aktywności konwertazy, tak w surowicy, jak i w tkankach (46, 47). Inni autorzy sądzą, że intronowy polimorfizm I/D pozostaje raczej w ścisłym sprzężeniu z innym, ważnym funkcjonalnie polimorfizmem genu ACE (48). Badania na temat roli polimorfizmu I/D genu ACE w patogenezie nadciśnienia przyniosły sprzeczne wyniki. W części prac nie znaleziono żadnego związku pomiędzy polimorfizmem ACE i nadciśnieniem, a w innych wykryto znamienną korelację pomiędzy nadciśnieniem i obecnością allelu insercyjnego (49-52). Z kolei O`Donnell i wsp. prowadząc badania ponad 3000 uczestników Framingham Heart Study stwierdzili, że ryzyko nadciśnienia u mężczyzn z genotypem DD lub ID jest znamiennie wyż-sze w porównaniu do mężczyzn z genotypem II (odpowiednio OR 1,59, 1,18 i 1,00). Opisane zależności nie dotyczyły kobiet (53). Przeważa jednak pogląd, że obecność allelu D lub zwłaszcza homozygotycznego genotypu DD, usposabia nie do nadciśnienia per se, lecz raczej do rozwoju jego narządowych powikłań (54-56).
Spore zainteresowanie wzbudził także odkryty przez White´a i wsp. polimorfizm T(-344)C regionu wiązania czynnika transkrypcyjnego SF-1 w promotorze genu syntazy aldosteronu (CYP11B2). Jak zasugerowali to autorzy, czterokrotne zwiększenie wiązania SF-1 przez allel C(-344) może powodować różnicę w ekspresji genu, a przez to wpływać na aktywność enzymu zmieniając w ten sposób natężenie syntezy aldosteronu (57). Jednakże, Clyne i wsp. wykazali, że wiązanie czynnika SF-1 przez motyw wokół miejsca polimorficznego T(-344)C nie ma właściwie bezpośrednich skutków dla funkcji genu CYP11B2. Pośrednio jednak, mniejsze powinowactwo SF-1 do allelu T(-344) powoduje zwiększenie wiązania go z motywami w pozycjach (-129/-114) i (-71/-64) niezbędnymi w podstawowej i stymulowanej przez angiotensynę II lub jony potasu transkrypcji genu CYP11B2 (58). Próby odpowiedzi na pytanie, czy polimorfizm T(-344)C CYP11B2 jest genetycznym markerem nadciśnienia, a szczególnie jego sodowrażliwej formy cechującej się wzrostem stężenia aldosteronu, a wtórnie obniżeniem aktywności reniny w osoczu, nie przyniosły jednoznacznych wyników (59-64).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Mullis K.B. et al.: Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1986, 51, 263.
2. Saiki R.K. et al.: Science, 1985, 230, 1350.
3. Bateson W. Cambridge University Press, 1908, 22-23.
4. Neumann H.P.H. Medycyna Praktyczna, Kraków 2002, 247-252.
5. Yiu V.W.Y. et al.: Pediatr Nephrol 1997, 11: 343-346.
6. Pascoe L. et al.: Steroids 1995, 60: 22-27.
7. New M.I. et al.: Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1997, 205-247.
8. Liddle G.W. et al.: Trans Am Assoc Phys 1963, 76: 199-213.
9. Melander O. et al.: Hypertension 1998, 31: 1118-1124.
10. Shimkets R.A. et al.: Cell 1994, 79: 407-414.
11. Hansson J.H. et al.: Hypertension caused by a truncated epithelial sodium channel g subunit: genetic heterogeneity of Liddle syndrome.
12. Schild L. et al.: EMBO J 1996, 15: 2381-2387.
13. Mune T. et al.: Nat Genet 1995, 10: 394-399.
14. Stewart P.M. et al.: Lancet 1996, 347: 88-91.
15. Geller D.S. et al.: Science 2000, 289: 119-123.
16. Sutherland D.J. et al.: Can Med Assoc J 1966, 95: 1109-1119.
17. Litchfield W.R. et al.: Hypertension 1998, 31: 445-450.
18. Wyckoff J.A. et al.: Hypertension 2000, 35: 668-672.
19. Luft F.C. Kidney Int 2001, 60: 381-390.
20. Lifton R.P. et al.: Nature 1992, 355: 262-265.
21. Stowasser M. et al.: J Hypertens 2000, 18: 1165-1176.
22. Torpy D.J. et al.: J Clin Endocrinol Metab 1998, 83: 3214-3218.
23. Torpy D.J. et al.: J Clin Endocrinol Metab 1998, 83: 1046.
24. Lafferty A.R. et al.: J Med Genet 2000, 37: 831-835.
25. Gordon R.D. et al.: Australas Ann Med 1970, 19: 287-294.
26. Mansfield T.A. et al.: Nat Genet 1997, 16: 202-205.
27. Disse-Nicodeme S. et al.: Am J Hum Genet 2000, 67: 302-310.
28. Wilson F.H et al.: Science 2001, 293: 1107-1112.
29. Naraghi R. et al.: Stroke 1997, 28: 1749-1754.
30. Naraghi R. et al.: Lancet 1994, 344: 1466-1470.
31. Frank K. et al.: Stroke 2001, 32: 2950-2955.
32. Gates L.J. et al.: J Med Genet 1996, 33: 25-28
33. Pratt J.H. Cardiol Rev 2000, 8: 202-206.
34. Mulatero P. et al.: J Clin Endocrinol Metab 1998, 83: 2573-2575.
35. Fardella C.E. et al.: J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 1863-1867.
36. Gates L.J. et al.: J Hum Hypertens 2001, 15: 173-176.
37. MacKenzie C.A. et al.: J Hum Hypertens 2000, 14: 157-158.
38. Harrap S.B.: Lancet 1994, 344: 169-171.
39. Sharma A.M. Nephrol Dial Transplant 1996, 11: 927-929.
40. Jeunemaitre X. et al.: Am J Hum Genet 1997, 60: 1448-1460.
41. Hunt S.C. et al.: Hypertension 1998, 32: 393-401.
42. Inoue I. et al.: J Clin Invest 1997, 99: 1786-1797.
43. Kunz R. et al.: Hypertension 1997, 30: 1331-1337.
44. Rigat B. et al.: J Clin Invest 1990, 86: 1343-1346.
45. Hunley T.E. et al.: Kidney Int 1996, 49: 571-577.
46. Danser J.A.H. et al.: Circulation 1995, 92: 1387-1388.
47. Costerousse O. et al.: Biochem J 1993, 290: 33-40.
48. Zhu X. et al.: Am J Hum Genet 2000, 67: 1144-1153.
49. Schmidt S. et al.: J Hypertens 1993, 11: 345-348.
50. Harrap S.B. et al.: Hypertension 1993, 21: 455-460.
51. Hingorani A.D. et al.: J Hypertens 1995, 13: 1602-1609.
52. Zee R.Y.L. et al.: Biochem Biophys Res Commun 1991, 184: 9-15.
53. O´Donnell C.J. et al.: Circulation 1998, 97: 1766-1772.
54. Butler R. et al.: Clin Sci 1997, 93: 391-400.
55. Schunkert H. J Mol Med 1997, 75: 867-875.
56. Iwai N. et al.: Circulation 1994, 90: 2622-2628.
57. White P.C. et al.: Endocrine Research 1995, 21: 437-442.
58. Clyne C.D. et al.: Mol Endocrinol 1997, 11: 638-649.
59. Komiya I. et al.: Hypertension 2000, 35: 699-703.
60. Brand E. et al.: J Hypertens 1999, 17: 1563-1567.
61. Fardella C.E. et al.: J Clin Endocrinol Metab 1996, 81: 4347-4351.
62. Tamaki S. et al.: Hypertension 1999, 33 [part II]: 266-270.
63. Davies E. et al.: Hypertension 1999, 33: 703-707.
64. Brand E. et al.: Hypertension 1998, 32: 198-204.
65. Ciechanowicz A.: Medycyna Praktyczna, Kraków 2002, 191-198.
66. Ewens W.J. et al.: Am J Hum Genet 1995, 57: 455-464.
67. Altshuler D. et al.: N Engl J Med, 1998, 338: 1626.
68. Williams S.M. et al.: Hypertension 2000, 36: 2-6.
69. Halushka M.K. et al.: Nat Genet 1999, 22: 239-247.
70. Witowski W.E.: BioTechniques 2000, 29: 936-944.
71. Boerwinkle E. et al.: Circulation 2000, 102: 1877-1878.
72. Timberlake D.S. et al.: Curr Opin Nephrol Hypertens 2001, 10: 71-79.
73. Turner S.T. et al.: J Hypertens 2001, 19: 1-11.
74. Gawrońska-Szklarz B.: Probl Ter Monit 2000, 11:, 14-26.
75. Ieiri I.et al.: Ther Drug Monit 2000, 22: 237-244.
76. Shintani M. et al.: Clin Pharmacol Ther 2001, 70: 175-182.
77. Yasar U. et al.: Biochem Biophys Res Commun 1999, 254: 628-631.
78. Stubbins M.J. et al.: Pharmacogenetics 1996, 6: 429-439.
79. Yasar U. et al.: Drug Metab Disp 2001, 29: 1051-1056.
80. Yasar U. et al.: Clin Pharmacol Ther 2002, 71: 89-98.
81. Sachse C. et al.: Am J Hum Genet 1997, 60: 284-295.
82. Marez D. et al.: Pharmacogenetics 1997, 7: 193-202.
83. Kuehl P. et al.: Nat Genet 2001, 27: 383-391.
84. Lown K.S. et al.: J Clin Invest 1997, 99: 2545-2553.
85. Roses A.D.: Nature 2000, 405: 857-865.
86. Dudley C. et al.: J Hypertens 1996, 14: 259-262.
87. Kurland L. et al.: J Hypertens 2001, 19: 1783-1787.
88. Turner S.T. et al.: Hypertension 2001, 37: 739-743.
89. Jia H. et al.: Hypertension 1999, 34: 8-14.
90. O´Shaughnessy K.M. et al.: Clin Science 2000, 99: 233-238.
91. Cusi D. et al.: Lancet 1997, 349: 1353-1357.
92. Glorioso N. et al.: Hypertension 1999, 34: 649-654.
93. Baker E.H. et al.: Hypertension 2002, 40: 13-17.
Postępy Nauk Medycznych 1-2/2003
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych