Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1-2/2003, s. 17-20
Marian Klinger
Kłębuszkowe zapalenia nerek – stan obecny i perspektywy skutecznej terapii
Glomerulonephritis – present state and perspectives of effective therapy
Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik Katedry: prof. Marian Klinger
Streszczenie
Kłębuszkowe zapalenia nerek należą do głównych przyczyn schyłkowej niewydolności nerek. Stosując leczenie immunosupresyjne można uzyskać całkowite i częściowe remisje u części chorych. Zmniejszający białkomocz i spowalniający ubytek czynności nerek wpływ wywiera hamowanie układu renina-angiotensyna za pomocą inhibitorów enzymu konwertującego (IEK) i antagonistów receptora typu 1 dla angiotensyny II (antagoniści AT1). Dla osiągnięcia maksymalnego efektu potrzebne mogą być wyższe dawki IEK niż stosowane w celu optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego lub łączne podawanie obu klas leków. Obiecującymi metodami przyszłej terapii wydają się być kostne białko morfogeniczne-7 (BMP-7) i czynnik wzrostowy hepatocytów (HPG).
Summary
Glomerulonephritis belongs to the leading causes of the end-stage kidney failure. Immunosuppressive treatment allows for the obtaining of complete and partial remission in part of the patients. Blockade of the renin-angiotensin system with converting enzyme inhibitors (CEI) or with angiotensin II type 1 receptor antagonists (AT1 antagonists) by reducing proteinuria slows down the deterioration of renal function. For the maximal antiproteinuric effect higher doses of CEI can be needed than required for optimal blood pressure control or dual blockade of the renin-angiotensin system is recommended by association of CEI with AT1 antagonists. Bone morphogenic protein-7 (BMP-7) and hepatocyte growth factor (HPG) administration seems to be a promissing method of the future treatment.
WPROWADZENIE
Problem skutecznego leczenia przewlekłych chorób nerek wykracza swoim znaczeniem poza obszar nefrologii. Dla zobrazowania jego wagi przytoczę kilka liczb. W Stanach Zjednoczonych na podstawie badań przesiewowych w reprezentatywnych grupach ocenia się, że stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl ma ok. 11 mln osób, w tym 3 mln > 1,7 mg/dl, a 800 tysięcy > 2 mg/dl (9). Przenosząc te szacunki ostrożnie na grunt polski – z uwzględnieniem częstszego występowania niektórych nefropatii u Afroamerykanów niż u chorych rasy kaukaskiej – można przypuszczać, że liczba osób ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl sięga w naszym kraju 100 tysięcy. Dane amerykańskie wskazują, że populacja chorych na schyłkową niewydolność nerek, wymagających leczenia nerkozastępczego podwaja się w okresach 10-letnich. W 1990 r. różnymi formami tej terapii objętych było 166 tysięcy osób, a w 2000 r. już 372 tysiące. Przewiduje się, że w 2010 r. Liczba ta przekroczy 650 tysięcy, a koszt leczenia wzrośnie z obecnych 14 bilionów USD do 28 bilionów (17). Podobne tendencje wzrostowe widoczne są w Polsce. W 1990 r. leczeniu nerkozastępczemu poddawano w Polsce ok. 4700 chorych, w 1998 r. blisko 10 tysięcy, a na koniec 2001 r. już prawie 14 tysięcy (15). Ostry wzrost w ostatnich kilku latach jest efektem dochowywania w naszym kraju cywilizacyjnego standardu i zapewnienia możliwości leczenia nerkozastępczego (dializoterapii i przeszczepu nerki) wszystkim potrzebującym. Wysokie, rosnące koszty nielimitowanego leczenia nerkozastępczego stają się coraz trudniejszym obciążeniem nawet dla państw o wysokim dochodzie narodowym. Priorytetowość badań nad skutecznymi metodami leczenia chorób nerek ma więc – poza względami medycznymi – dodatkowo mocne uzasadnienie ekonomiczne i społeczne.
Kłębuszkowe zapalenia nerek (KZN) są wciąż w Polsce najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności, a w statystykach światowych zajmują drugie miejsce po nefropatii cukrzycowej (15).
WSPÓŁCZESNE MOŻLIWOŚCI LECZENIA KŁĘBUSZKOWYCH ZAPALEŃ NEREK
Czynnikiem niekorzystnego rokowania w przewlekłych KZN jest wielkość białkomoczu. Dla przykładu, w ogniskowym segmentowym szkliwiejącym KZN z występowaniem nerczycowego białkomoczu wiąże się 50% zagrożenie rozwojem schyłkowej niewydolności nerek w okresie 5 do 10 lat. Obecność tzw. masywnego nerczycowego białkomoczu (> 10 g/dobę) oznacza jeszcze bardziej niekorzystny przebieg. Schyłkowa niewydolność nerek dotyka wówczas w ciągu 5 lat niemal wszystkich chorych. Kontrastuje to z faktem, że w przypadkach ogniskowego, segmentowego, szkliwiejącego KZN przebiegających z subnerczycowym białkomoczem 80% chorych przeżywa okres 10-letni bez rozwoju niewydolności nerek (12). Podobną wymowę mają obserwacje dotyczące zespołu nerczycowego na podłożu idiopatycznego błoniastego KZN (4). Utrzymywanie się białkomoczu> 8 g/dobę przez okres ponad 6 miesięcy zwiększa zagrożenie rozwojem schyłkowej niewydolności nerek w ciągu 5 do 10 lat z 33% (ryzyko odnoszące się do ogółu chorych na idiopatyczne błoniaste KZN z początkową manifestacją nerczycową) do ponad 80%.
Podstawowym celem terapii KZN jest więc uzyskanie zmniejszenia wielkości białkomoczu. Osiągnięcie całkowitej remisji (zupełne ustąpienie białkomoczu lub spadek <0,5/dobę) oznacza wyleczenie i usunięcie zagrożenia niewydolnością nerek. Istotną korzyść przynosi uzyskanie częściowej remisji (białkomocz <2 g/dobę). Łączy się z nią zwykle znamienne spowolnienie tempa ubytku filtracji kłębuszkowej, znacząco oddalające rozwój schyłkowej niewydolności. Dowodem, że uzyskanie remisji usuwa zagrożenie wystąpienia niewydolności nerek jest przebieg submikroskopowego KZN. U zdecydowanej większości chorych białkomocz ustępuje w tej postaci KZN po 2-4 tygodniach podawania prednizonu w dawce 1 mg/kg – dorośli, 60 mg/m2 – dzieci. Submikroskopowe KZN z klasycznym obrazem prawidłowych kłębuszków w mikroskopie świetlnym nie prowadzi do przewlekłej niewydolności nerek mimo zjawiska częstej nawrotowości (2 nawroty zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od zakończenia kortykoterapii lub 4 w okresie roku), której doświadcza 40-50% dzieci i 20% dorosłych. Dla utrwalenia remisji i zmniejszenia częstości nawrotów stosowane są cytostatyki alkilujące (cyklofosfamid lub chlorambucil), cyklosporyna, lewamizol (11). W zespołach nerczycowych na podłożu innych postaci KZN wykorzystywane są programy leczenia immunosupresyjnego z użyciem prednizonu, cyklofosfamidu lub chlorambucilu (zwykle z następującą po 3 miesiącach zmianą na azatioprynę), cyklosporyny i w ostatnich latach mykofenolanu mofetilu. Uzasadnieniem ich stosowania jest wspomniane już zagrożenie postępującym ubytkiem filtracji kłębuszkowej, które wiąże się z długotrwałym zespołem nerczycowym. Alternatywą staje się bowiem przeszczep nerki z koniecznością pobierania terapii immunosupresyjnej przez całe życie. Pozytywne efekty tych programów (częściowe lub całkowite remisje) zaznaczają się jednak u wyraźnie mniejszego odsetka chorych niż w submikroskopowym KZN (11). Dla przykładu w ogniskowym, segmentowym, szkliwiejącym KZN podawanie prednizonu w dawce 60 mg/dobę przez okres 2-3 miesięcy z następnym stopniowym obniżaniem dawki do 0,5 mg/kg/dobę pozwalało uzyskać w większości badań całkowitą remisję u > 40% chorych. Według różnych opublikowanych badań odsetek chorych z zupełną opornością na prednizon wynosi od 44 do 53%. U 13 do 21% spośród nich można uzyskać całkowitą remisję za pomocą cyklosporyny A (dawki od 3,5 do 6 mg/kg/dobę). W ostatnim czasie zmniejszenie białkomoczu w niewielkich grupach dorosłych chorych, opornych na prednizon, osiągano za pomocą mykofenolanu mofetilu w dawce 2 x 1 g/dobę (12). Korzyści ze stosowania programów terapii immunosupresyjnej zaobserwowano również w idiopatycznym błoniastym KZN i w nefropatii IgA.
Dla przykładu zastosowanie w idiopatycznym błoniastym KZN z postępującym ubytkiem filtracji kłębuszkowej 6-miesięcznej kuracji prednizonem 1 mg/kg/dobę przez pierwszy miesiąc, 0,5 mg/kg/dobę w drugim miesiącu i 0,5 mg/kg/dobę od 3 do 6 miesiąca w połączeniu z chlorambucilem (0,15 mg/kg/dobę) podawanym przez 14 tygodni przyniosło u 60% chorych poprawę czynności nerek i zmniejszenie białkomoczu w czteroletnim przebiegu, podczas gdy u 75% chorych z retrospektywnej grupy porównawczej, leczonej objawowo, nastąpił w takim okresie rozwój niewydolności nerek (16). Jeszcze bardziej przekonywujące dane, bo pochodzące z próby kontrolowanej, uzyskano o korzystnych efektach leczenia immunosupresyjnego w nefropatii IgA (3). Zastosowanie prednizolonu w dawce 40 mg/dobę, redukowanego do 10 mg/dobę w okresie 2 lat, w połączeniu z cyklofosfamidem wyjściowo 1,5 mg/dobę, który po 3 miesiącach zastępowano taką samą dawką azatiopryny, podawanej przez okres co najmniej 2 lat) miało istotną przewagę nad terapią objawową pod względem zahamowania ubytku filtracji i zmniejszenia białkomoczu. Stabilną czynność nerek przez okres 3 i 5 lat zachowało odpowiednio 82 i 72% chorych otrzymujących program immunosupresji wobec tylko 47 i 6% spośród leczonych objawowo.
W szeregu badaniach doświadczalnych i klinicznych przekonywująco dowiedziono, że ochronny wpływ na czynność nerek wywiera w przewlekłych nefropatiach hamowanie układu renina – angiotensyna za pomocą inhibitorów enzymu konwertującego (IEK) i antagonistów receptora typu 1 dla angiotensyny II (antagoniści AT1). W świetle obserwacji poczynionych w modelach doświadczalnych angiotensyna II może wpływać na postęp przewlekłych chorób nerek na drodze dwóch głównych mechanizmów, tj. poprzez oddziaływania hemodynamiczne oraz pobudzanie syntezy szeregu cytokin i czynników wzrostowych w różnych komórkach nefronu. Hemodynamiczne oddziaływania angiotensyny II prowadzą do zjawisk hiperfiltracji i kłębuszkowego nadciśnienia w tych nefronach, które przetrwały początkowy okres rozwoju uszkodzeń. Istotą tych zjawisk jest spadek napięcia (rozszerzenie) kłębuszkowej tętniczki doprowadzającej przy jednoczesnym, mediowanym przez angiotensynę II, skurczu tętniczki odprowadzającej. Kłębuszkowe nadciśnienie ma w pierwszym okresie do pewnego stopnia korzystny charakter, chroniąc organizm przed ogólnym spadkiem filtracji kłębuszkowej. W miarę trwania wiedzie ono jednak do postępującego szkliwienia kłębuszków, gdyż powoduje osadzanie się osoczowych makrocząsteczek w kanałach mezangialnej macierzy i wzmaga białkomocz, pogarszając szczelność pokładu filtracyjnego z wytworzeniem w nim tzw. czynnościowych dużych porów. Szklinienie kłębuszków i włóknienie w tkance śródmiąższowej poprzedzone bywa fazą przerostu struktur kłębuszkowych i cewkowych. Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w procesach, leżących u podstawy tego przerostu. Wzmaga bowiem wytwarzanie przez komórki mezangium endoteliny 1, interleukiny 6, proteiny chemotaktycznej wobec monocytów (MCP-1), czynnika aktywizującego płytki (PAF), płytkowego czynnika wzrostowego (PDGF) oraz inhibitora aktywatorów plazminogenu. W komórkach kłębuszkowego śródbłonka pobudza syntezę endoteliny 1 i chemokiny RANTES, mającej silne właściwości chemotaktyczne w stosunku do monocytów/makrofagów, limfocytów T, eozynofili i granulocytów zasadochłonnych. Przede wszystkim stymuluje jednak w komórkach mezangium i cewek proksymalnych produkcję czynnika transformującego b (TGF-b), cytokiny, uważanej za głównego mediatora postępującego włóknienia kłębuszków i tkanki śródmiąższowej. Tak więc, z teoretycznego punktu widzenia, zablokowanie działania angiotensyny II powinno usuwać zarówno czynniki hemodynamiczne jak i powstrzymywać procesy metaboliczne, odpowiadające za rozwój zmian wstecznych i postęp przewlekłych nefropatii (10).
Z wcześniejszych publikacji wynika, że leczenie IEK i antagonistami AT1 obniża po kilkutygodniowym (co najmniej miesięcznym) okresie białkomocz u chorych na przewlekłe KZN o 40-50% (10). Z tego względu terapia tymi lekami znajduje największe zastosowanie w przypadkach KZN przebiegających z subnerczycowym białkomoczem lub w celu dalszego obniżenia białkomoczu w stanach częściowej remisji osiągniętej leczeniem immunosupresyjnym. W ostatnim czasie ukazały się interesujące doniesienia, które wskazują, że obniżający białkomocz efekt IEK i antagonistów AT1, a co za tym idzie ochronny wpływ na czynność nerek można zwiększyć podnosząc dawkę IEK i antagonistów AT1 powyżej wymaganej dla optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego. Zaobserwowano również korzyść z jednoczesnego stosowania IEK i antagonistów AT1 (8, 13, 14). IEK odróżniają się od antagonistów AT1 dodatkowymi oddziaływaniami, których przyczyną jest zahamowanie rozkładu bradykininy. Bradykinina stymuluje syntezę tlenku azotu w śródbłonkach naczyń, czemu przypisuje się hamujący wpływ IEK na napływ makrofagów/monocytów do tkanki śródmiąższowej w nefropatiach doświadczalnych. Tego hamującego efektu nie obserwowano u zwierząt otrzymujących antagonistów AT1 (9). Łączne stosowanie IEK z antagonistami AT1 oznacza pełniejsze hamowanie aktywności angiotensyny II, ponieważ zablokowany zostaje wpływ tej jej części, która powstaje z angiotensyny I pod działaniem innych proteaz niż enzym konwertujący, np. na drodze chymazowej. W niedawno ogłoszonej pracy (13) doniesiono, że zastosowanie lizynoprilu przez 6 tygodni w dawce 40 mg/dobę pozwoliło obniżyć białkomocz o 75%, podczas gdy wystarczająca do optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego dawka 20 mg/dobę zmniejszała białkomocz o 45%. Stosując drugi protokół terapeutyczny, w którym do indywidualnie ustalonej u poszczególnych chorych dawki lizynoprilu maksymalnie obniżającej białkomocz (20-40 mg/dobę) dodawano antagonistę AT1 (losartan 50-100 mg/dobę), uzyskano obniżenie białkomoczu o ok. 85%.
PRZYSZŁOŚĆ TERAPII KŁĘBUSZKOWYCH ZAPALEŃ NEREK
Od strony patomorfologicznej ubytek czynności nerek w przebiegu KZN jest najściślej powiązany z rozległością śródmiąższowego włóknienia. W badaniach doświadczalnych ostatniego okresu poczyniono bardzo interesujące obserwacje, sugerujące, że nowym czynnikiem terapeutycznym może być tzw. kostne białko morfogeniczne-7, BMP-7) (5, 6). W doświadczalnej nefropaii obturacyjnej u szczurów podawanie BMP-7 już po wywołaniu uszkodzeń hamowało rozwój śródmiąższowego włóknienia znacznie silniej aniżeli zastosowanie IEK. Mechanizm ochronnego działania BMP-7 polega na zapobieganiu zanikowi komórek nabłonka cewki bliższej poprzez powstrzymanie procesów apoptozy i przekształcenia (odróżnicowania) nabłonka cewkowego w miofibroblasty, co sprawia, że zostaje zachowany prawidłowy fenotyp tych komórek. Hamuje to powstawanie śródmiąższowego nacieku komórkowego i w konsekwencji rozwój włóknienia. Dodatkowym mechanizmem ochronnego działania BMP-7 jest korzystny wpływ na nerkowy przepływ krwi. Obecność receptorów dla BMP-7 w podocytach sugeruje, że jej protekcyjny wpływ może rozciągać się również na kłębuszkowy komponent zapalenia. Badania przedkliniczne z użyciem BMP-7 osiągnęły już taką fazę, że w niedługim czasie należy oczekiwać pierwszych prób u ludzi (6).
Cytokiną o potencjalnej wartości terapeutycznej w hamowaniu śródmiąższowego włóknienia okazuje się być również czynnik wzrostowy hepatocytów (hepatocyte growth factor – HPG). W modelu doświadczalnym nefropatii obturacyjnej u myszy wprowadzenie genu HPG hamowało rozwój śródmiąższowego włóknienia, zapobiegając – podobnie jak BMP-7 – przekształceniu komórek cewkowego nabłonka w wytwarzające kolagen miofibroblasty. Obserwowano synergizm hamujących włóknienie oddziaływań HPG i antagonisty AT1, losartanu (18).
Na podstawie wyników badań w modelach doświadczalnych można wyrazić pogląd, że coraz bliższe jest wprowadzenie do leczenia KZN u ludzi nowych metod specyficznie powstrzymujących rozwój zmian wstecznych i przywracających prawidłową strukturę nefronu. Pierwsze próby takiej specyficznej terapii są już zresztą faktem. Pojawiło się interesujące doniesienie o skuteczności wybiórczej blokady czynnika martwicy nowotworu (TNF) za pomocą etanerceptu (rekombinowany receptor TNF połączony z fragmentem FC ludzkiej IgG1) lub infliximabu (chimerowe przeciwciało anty-TNF) w zagrażających życiu zapaleniach naczyń związanych z przeciwciałami ANCA, opornych na wysokie dawki cyklofosfamidu i prednizon (7). W toku jest duże wieloośrodkowe badanie u chorych na idiopatyczne błoniaste KZN, w którym przeciwciało monoklonalne anty-C5 stosowane jest w celu zablokowania wytworzenia tzw. kompleksu błonowego ataku w układzie dopełniacza (1).
Bardziej odległą, choć realną perspektywą wydaje się naprawa spowodowanych przez KZN uszkodzeń za pomocą nerkowych komórek macierzystych, pochodzących od osób dorosłych (2).
Piśmiennictwo
1. Appel G.B., Glassock R.J.: Neph SAP, 2002, 1:9-11.
2. Al-Awqati Q., Oliver J.A.: Kidney Int., 2002, 61:387-395.
3. Ballardie F.W., Roberts I.A.D.: J. Am. Soc. Nephrol., 2002, 13:142-148.
4. Cattran D.C.: Kidney Int., 2002, 61:349-350.
5. Gould S.E. et al.: Kidney Int., 2002, 61:51-60.
6. Hruska K.A.: Kidney Int., 2002, 61:1911-1922.
7. Kamesh L. et al.: J. Am. Soc. Nephrol., 2002, 13:1953-1960.
8. Kincaid-Smith P. et al.: Nephrol. Dial. Transplant., 2002, 17:597-601.
9. Klahr S., Morrissey J.: Kidney Int., 2002, 62:suppl. 82, S23-S26.
10. Klinger M.: Pol. Arch. Med. Wewn., 1998, 100:356-360.
11. Klinger M., Kazimierczak K.: Interna, red. W. Januszewicz, F. Kokot, t. 2, PZWL, Warszawa 2002, s. 628-635.
12. Korbet S.M.: Kidney Int., 2002, 62:2301-2310.
13. Laverman G.D. et al.: Kidney Int., 2002, 62:1020-1025.
14. Luno J. et al.: Kidney Int., 2002, 62, suppl. 82, S47-52.
15. Puka J. i wsp.: Akademia Medyczna w Gdańsku 2002.
16. Torres A. et al.: Kidney Int., 2002, 61:219-227.
17. Walters B.A.J. et al.: Dialysis & Transplantion 2002, 31:735-750.
18. Yang J. et al.: J. Am. Soc. Nephrol., 2002, 13:2464-2477.
Postępy Nauk Medycznych 1-2/2003
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych