Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1-2/2003, s. 26-39
Władysław Grzeszczak
Cukrzyca – poważny problem nefrologiczny XXI wieku
Diabetes mellitus – serious nephrological problem in the XXI century
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej
w Zabrzu
Kierownik Katedry: prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Streszczenie
W ciągu ostatnich kilku lat obserwujemy systematyczny wzrost liczby nowych chorych na cukrzycę, u których rozpoczęto leczenie nerkozastępcze. W USA około 50%, zaś w Japonii blisko 40%, natomiast w Polsce 18,07% chorych to osoby z nefropatią cukrzycową leczone nerkozastępczo.
Wśród czynników mających wpływ na wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo mają znaczenie: wzrost liczby chorych na cukrzycę, późno rozpoznana cukrzyca, trudności z uzyskaniem dobrego wyrównania glikemii i nadciśnienia tętniczego, lepsza przeżywalność chorych oraz wcześniejsze rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego.
W pracy przedstawiono naturalną historię, patogenezę, zmiany hemodynamiczne w nerkach, badania genetyczne, nadciśnienie tętnicze, ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, zaburzenia lipidowe, wpływ wyrównania glikemii na rozwój i progresję nefropatii cukrzycowej, leczenie nadciśnienia tętniczego oraz rokowanie u chorych na cukrzycę, którzy rozwinęli nefropatię cukrzycową.
Cukrzyca, szczególnie typu 2, jest w tej sytuacji poważnym problemem nefrologicznym XXI wieku ze względu ograniczania jakości życia chorych. Stanowi również poważny problem ekonomiczny związany z kosztami leczenia nerkozastępczego.
Summary
During the last few years a systematical increase of new patients with diabetes mellitus entering renal replacement therapy is noticed. In the USA about 50%, in Japan about 40% while in Poland 18,07% of all new patients who start renal replacement therapy are subjects with diabetic nephropathy.
This rising incidence of end stage renal disease in diabetic patients is due to many factors such as high prevalence of type 2 diabetes in the aging population, late diagnosis of diabetes mellitus, suboptimal therapy of hyperglycaemia and arterial hypertension, increasing life expectancy of diabetic patients due to preventive and therapeutic manoeuvres reducing cardiovascular mortality and morbidity, higher rates and referral of diabetic patients to nephrologists.
In this overview the following topics are discussed: natural history, pathogenesis, haemodinamic alterations and genetic predictors of diabetic nephropathy, hypertension in diabetic nephropathy risks of cardiovascular complications, lipid abnormalities, effect of glycaemic control on the development and progression of diabetic nephropathy, blood pressure control and prognosis in patients with diabetic nephropathy.
Diabetes, specially type 2 is a serious nephrological problem in the XXI century. It´s a serious problem, because of a lower quality of life and big economical problem connected with renal replacement therapy.
WSTĘP
W 1995 roku na cukrzycę chorowało na świecie około 135 milionów osób, z tego w krajach rozwijających się około 84 miliony, zaś w krajach rozwiniętych około 51 milionów osób. Przewiduje się, że w roku 2025 na cukrzycę będzie chorowało na świecie około 300 milionów osób, z tego w krajach rozwijających się około 228 milionów, zaś w krajach rozwiniętych około 72 miliony osób. Oznacza to ogólny wzrost chorych na cukrzycę o 122%, z tego w krajach rozwijających się o 170%, zaś w krajach rozwiniętych o 43%. Największy wzrost zachorowalności na cukrzycę jest przewidywany w Azji Południowej, na Bliskim Wschodzie oraz wyspach zachodniego Pacyfiku. Patrząc na przedstawione dane jawi się przed nimi widmo XXI wieku. Mam na myśli cukrzycę. Cukrzyca jest chorobą prowadzącą do rozwoju wielu powikłań (zarówno o charakterze mikro- jak i makroangiopatii). Rozwój tych powikłań z jednej strony przyczynia się do pogorszenia jakości życia chorych, zaś z drugiej strony prowadzi do skrócenia czasu przeżycia osób cierpiących z jej powodu. Należy pamiętać o tym, że od momentu rozwoju choroby (często podstępnie) przez cały czas postępuje nieubłaganie, doprowadzając do rozwoju późnych powikłań (1). 95% wszystkich nowych przypadków cukrzycy to cukrzyca typu 2. Główną przyczyną wzrostu zapadalności na cukrzycę typu 2 jest wzrost otyłości. Przyczynami wzrostu otyłości w głównej mierze są: siedzący tryb życia, brak lub niewielki wysiłek fizyczny, spożywanie diety o kaloryczności przekraczającej zapotrzebowanie energetyczne organizmu.
Otyłość to stan chorobowy charakteryzujący się wzrostem ilości tkanki tłuszczowej powyżej 25% masy ciała u mężczyzn i powyżej 30% masy ciała u kobiet. Precyzyjne określenie zawartości tłuszczu w organizmie wymaga odpowiedniego specjalistycznego sprzętu. Dlatego w praktyce codziennej nadwagę i otyłość określa się najczęściej wskaźnikiem masy ciała (BMI) lub ilorazem obwodu talii do obwodu bioder (WHR). U osób nieotyłych BMI wynosi 18,0 do 24,9 kg/m2, u osób z nadwagą 25-29,9 kg/m2, zaś u osób otyłych> 30 kg/m2. U osób nieotyłych WHR wynosi <0,85 u kobiet i <1,0 u mężczyzn.
DO CZEGO PROWADZI OTYŁOŚĆ?
Otyłość prowadzi do wzrostu ryzyka wystąpienia: a. cukrzycy, b. nadciśnienia tętniczego, c. dyslipidemii, d. zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego oraz e. zaburzeń hormonalnych. Omówię po kolei dlaczego dochodzi do wystąpienia ww. zaburzeń u osób otyłych.
Ad. a. W patogenezie rozwoju cukrzycy typu 2 dwa czynniki odgrywają najistotniejsze znaczenie. Z jednej strony przyczyną występowania tego zaburzenia jest względny niedobór insuliny, zaś z drugiej strony występujące zmniejszenie wrażliwości na insulinę (insulinooporność). Wśród czynników biorących udział w patogenezie rozwoju cukrzycy u osób otyłych wymienić należy:
a. zaburzenia wydzielania leptyny (leptyna uczestniczy w patogenezie rozwoju insulinooporności u osób otyłych) (2),
b. adyponektynę (wyniki badań klinicznych i doświadczalnych wskazują na rolę niedoboru adyponektyny w patogenezie insulinooporności) (3),
c. zaburzenia wydzielania rezystyny (wykazano mianowicie znaczącą rolę rezystyny w patogenezie insulinooporności u osób z otyłością brzuszną) (4) (niestety nie wszyscy potwierdzili te doniesienia) (5),
d. czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-a) (wiele wyników przeprowadzonych badań sugeruje udział tej cytokiny w patogenezie insulinooporności) (6), niektórzy nawet sugerują znaczenie TNF-a jako czynnika łączącego otyłość z cukrzycą typu 2 (7),
e. angiotensynę II uczestniczącą w rozwoju insulinooporności oraz nietolerancji węglowodanowej.
Ad. b. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego u osób otyłych jest znamiennie większa niż u osób nieotyłych. Wśród najważniejszych czynników produkowanych przez adypocyty biorących udział w patogenezie nadciśnienia tętniczego u osób otyłych wymienić należy:
1. leptynę. Stężenie tego hormonu jest podwyższone u osób otyłych (8). Leptyna pobudza układ współczulny (9), wpływa na gospodarkę wodno-sodową (10) i z dużym prawdopodobieństwem uczestniczy w patogenezie nadciśnienia tętniczego u osób otyłych (11),
2. adyponektynę – jej stężenie we krwi u osób otyłych jest obniżone (12). Z przeprowadzonych badań klinicznych i doświadczalnych wynika, że niedobór adyponektyny bierze udział w patogenezie nadciśnienia tętniczego u osób otyłych (13),
3. czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-a). Czynnik ten wpływa bezpośrednio toksycznie na narządy biorące udział w regulacji ciśnienia tętniczego (nerki, serce, naczynia krwionośne, układ współczulny) (7).
4. Angiotensyna II (syntetyzowana m.in. w adypocytach) pobudza aktywność układu sympatycznego. Otyłości towarzyszy wzrost objętości wyrzutowej serca i objętości krwi krążącej, wzrost aktywności układu współczulnego i układu reninowo-angiotensynowego oraz zwiększona retencja sodu przez nerki (14). Wszystko to sprzyja rozwojowi nadciśnienia tętniczego. Występujące hiperinsulinemia i hiperleptynemia stanowią istotne ogniwa w patogenezie nadciśnienia tętniczego.
Ad. c. Otyłości bardzo często towarzyszą zaburzenia gospodarki tłuszczowej. Wzmożona aktywność układu współczulnego u osób otyłych jest również przyczyną dyslipidemii (wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i małych gęstych LDL) (15). Niestety, rozwój tego zaburzenia prowadzi do zwiększenia ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych.
Ad. d. Syntetyzowane w adypocytach cytokiny takie jak: leptyna, adyponektyna, czynnik martwicy nowotworów alfa, ogniwa układu reninowo-angiotensynowego oraz inne czynniki bezpośrednio lub pośrednio wpływają na układ sercowo-naczyniowy.
Ad. e. U osób otyłych dochodzi do nadmiernej syntezy w tkance tłuszczowej związków o charakterze hipotensyjnym. Związki te wpływają bezpośrednio na układ sercowo-naczyniowy, nerki, układ współczulny oraz pośrednio wywołują zmiany metaboliczne wpływające na przebudowę naczyń i proces aterogenezy. Wśród istniejących czynników, których wydzielanie ulega istotnej zmianie wymienić należy: leptynę, adyponektynę, rezystynę, czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-a), ogniwa układu RAA, inhibitor aktywatora plazminogenu, interleukinę 6, adypsynę, adypofilinę, prostacyklinę i inne (12).
NEFROPATIA CUKRZYCOWA &NDASH; WAŻNE POWIKŁANIA O CHARAKTERZE MIKROANGIOPATII U CHORYCH NA CUKRZYCĘ
U chorych na cukrzycę dochodzi często do rozwoju nefropatii cukrzycowej. W latach siedemdziesiątych i na początku lat osiemdziesiątych w Stanach Zjednoczonych zaobserwowano szybko rosnącą liczbę nowych chorych na cukrzycę z terminalną niewydolnością nerek, u których niezbędne było rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego (16). Piętnaście lat później w Europie stwierdzono również gwałtowny wzrost liczby chorych na cukrzycę rozwijających terminalną niewydolność nerek, wymagających leczenia nerkozastępczego. W 1955 roku w USA spośród wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo 37,4% to chorzy na cukrzycę, z czego 15,4% to chorzy na cukrzycę typu 1, a 22,0% to chorzy z cukrzycą typu 2 (17). W roku 2000 w USA spośród wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo około 50% to chorzy na cukrzycę (18). W krajach Unii Europejskiej około 30% chorych włączonych do leczenia nerkozastępczego to chorzy cierpiący z powodu cukrzycy (19). W Japonii, chorzy na cukrzycę stanowią około 40% wszystkich chorych poddanych leczeniu nerkozastępczemu (20). W Polsce obserwujemy systematyczny, stały wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo (21). Chorzy na cukrzycę leczeni nerkozastępczo stanowili w Polsce w 1991 roku zaledwie 4,67% wszystkich chorych dializowanych, zaś w 2001 roku 18,07% (21).
Spośród czynników, które spowodowały znaczący wzrost liczby chorych na cukrzycę, którzy rozwinęli nefropatię cukrzycową wymienić należy:
1. Wzrost ogólnej liczby chorych na cukrzycę typu 2 (22). Oznacza to ogólny wzrost chorych na cukrzycę o 122%, z tego w krajach rozwijających się o 170%, zaś w krajach rozwiniętych o 43%. Największy wzrost zachorowalności na cukrzycę jest przewidywany w Azji Południowej, na Bliskim Wschodzie oraz na wyspach zachodniego Pacyfiku. Liczby te jednoznacznie dowodzą, że wiek XXI będzie wiekiem intensywnych badań nad patogenezą i terapią cukrzycy oraz jej powikłań.
2. Późne rozpoznawanie cukrzycy typu 2, zwykle w momencie kiedy są już rozwinięte późne powikłania tej choroby (23, 24). W badaniach przeprowadzonych u ludności Bawarii wykazano, że w momencie rozpoznania cukrzycy u części chorych występują już późne powikłania tej choroby. Również w badaniach własnych (24) wykazaliśmy, że w momencie rozpoznania cukrzycy u wielu chorych występują również powikłania tej choroby.
3. Trudności z uzyskaniem normoglikemii i optymalnego ciśnienia tętniczego (24, 25, 26, 27). W wielu badaniach wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 wyrównanie glikemii i ciśnienia tętniczego nie jest optymalne (25, 26).
4. Lepsza przeżywalność chorych, również tych, u których wystąpił białkomocz dzięki skutecznemu zwalczaniu czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (28). Hasslacher i wsp. (28) wykazali, że 5-letnia śmiertelność u chorych na cukrzycę typu 2 z białkomoczem zmalała z 65% do 25% dzięki zmniejszeniu ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Równocześnie jednak wzrasta ryzyko nefropatii cukrzycowej prowadzącej do schyłkowej niewydolności nerek.
5. Chorzy z nefropatią cukrzycową coraz częściej korzystają z opieki nefrologów i mają dostęp (praktycznie nieograniczony) do leczenia nerkozastępczego (29, 30).
Przeżycie chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo jest gorsze niż chorych bez cukrzycy. Pięcioletnie przeżycie chorych leczonych nerkozastępczo wynosi odpowiednio u chorych na cukrzycę od 28,1% do 42%, zaś u chorych bez cukrzycy od 44,6% do 70% (19, 31). Głównymi przyczynami zgonów u chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo są powikłania sercowo-naczyniowe (19, 31). Jakość życia chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo jest gorsza niż u chorych bez cukrzycy i to zarówno u chorych na cukrzycę typu 1 jak i 2 (32).
Tylko niewielka liczba chorych na cukrzycę i terminalną niewydolność nerek jest poddawana transplantacji nerki.
Leczenie nerkozastępcze chorych na cukrzycę jest ogromnym problemem ekonomicznym. Leczenie nerkozastępcze jest leczeniem bardzo drogim. Jest również znacznie droższe niż leczenie chorych z pierwotną glomerulopatią. Szybko rosnąca liczba chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo prowadzi do ogromnego obciążenia budżetów poszczególnych państw. Jest to ogromnym wyzwaniem dla lekarzy i całego społeczeństwa do rozpoczęcia postępowania zapobiegającego rozwojowi tego i innych późnych powikłań cukrzycy.
HISTORIA NATURALNA NEFROPATII CUKRZYCOWEJ
Cukrzycowa choroba nerek rozpoczyna się w momencie wystąpienia cukrzycy. Przebiega przez długi okres bezobjawowo. Objawem rozwijającej się nefropatii jest pojawienie się znamiennej albuminurii. W cukrzycy typu 1 opisano 5 stadiów naturalnej historii nefropatii cukrzycowej. Poszczególne stadia nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 przedstawiono w tabeli 1. W cukrzycy typu 2 przebieg choroby nie jest już tak uporządkowany jak w cukrzycy typu 1. Przyczynami braku „uporządkowanego” przebiegu choroby nerek u chorych na cukrzycę typu 2 są: 1. najczęściej nieznany początek choroby oraz 2. współwystępujące czynniki wpływające na progresję choroby (nadciśnienie, starszy wiek i zaburzenia lipidowe). U chorych na cukrzycę typu 2 występuje szczególnie duże ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Są one nierzadko przyczyną przedwczesnych zgonów.
Tabela 1. Podział nefropatii cukrzycowej wg Mogensena (wg 33).
StadiumObjawyCechy charakterystyczneGFR ml/minWydalanie albumin z moczemCiśnienie tętnicze
Stadium IHiperfiltracja i przerost nerekDuże nerki i hiperfiltracja kłębuszkówok. 150Może być podwyższonePrawidłowe
Stadium II Cukrzyca krótkotrwająca 2-15 latUtajona nefropatiaPrawidłowe lub prawie prawidłowe wydalanie albumin z moczemz lub bez hiperfiltracjiPrawidłowePrawidłowe
Cukrzyca długo trwająca > 15 lat"Utajone" stadium ale z obecnymi zmianami morfologicznymi z lub bez filtracjiPrawidłowePrawidłowe lub lekko podwyższone
Stadium III Zmiany wczesne Utrzymujące się podwyższone wydalanie albumin z moczemok. 16020-70 mg/minCzęsto podwyższone
Zmiany późne  ok. 13070-200 mg/min 
Stadium IV Zmiany wczesne Białkomocz lub wzrost wydalania albumin z moczemok. 130-170Białkomocz 
Zmiany pośrednieJawna nefropatia> 200 mg/minok. 70-30BiałkomoczCzęsto nadciśnienie
Zmiany zaawansowane  ok. 30-10Białkomocz 
Stadium VMocznicaTerminalna niewydolność nerek0-10Zmniejszanie się białkomoczuCzęsto podwyższone przed dializą
Prawidłowe wydalanie albumin z moczem wynosi <20 mg/min. Mówimy o nadmiernym wydaleniu albumin z moczem, jeżeli utrata albumin z moczem wynosi> 20 mg/min. Mianem mikroalbuminurii określamy wydalanie albumin z moczem w granicy 20-200 mg/min, zaś mianem makroalbuminurii wydalanie albumin z moczem w ilości> 200 mg/min.
U chorych na cukrzycę typu 1 w momencie rozpoz-nania choroby wydalanie albumin z moczem jest zwykle podwyższone, ale mieszczące się w granicach normy (stadium I). Poprawa wyrównania metabolicznego (po zastosowaniu insuliny) zmniejsza wydalanie albumin z moczem po 3-6 miesiącach do normy. U chorych na cukrzycę typu 1 w momencie rozpoznania choroby zarówno filtracja kłębuszkowa jak i przepływ krwi przez nerki ulegają zwiększeniu. Sonograficznie nerki są większe.
W kolejnych latach wydalanie albumin z moczem pozostaje zwykle w granicach normy (stadium II). W razie złego wyrównania metabolicznego oraz rozwoju innych chorób wydalanie albumin z moczem może wzrosnąć. GFR w tym stadium jest podwyższone lub mieści się w granicach normy. Po dobrym wyrównaniu metabolicznym u części chorych obserwuje się zmniejszenie GFR do wartości prawidłowych. U 25-40% chorych GFR nie ulega normalizacji.
Po 5-15 latach trwania cukrzycy wydalanie albumin z moczem wzrasta u części chorych na cukrzycę typu 1. U części badanych występuje znamienna mikroalbuminuria. Wystąpienie znamiennej mikroalbuminurii jest pierwszym laboratoryjnym potwierdzeniem uszkodzenia kłębuszka nerkowego. Wystąpienie znamiennej, utrzymującej się mikroalbuminurii (> 20 mg/min) świadczy o rozpoczynającej się nefropatii cukrzycowej (stadium III). GFR w tym stadium jest podwyższone lub w granicach normy. Należy pamiętać o tym, że wydalanie albumin z moczem wykazuje duże wahania. Również wiele czynników zewnętrznych wpływa na wydalanie albumin z moczem. Dla rozpoznania rozpoczynającej się nefropatii cukrzycowej niezbędne jest stwierdzenie stałej znamiennej mikroalbuminurii. Dlatego pojedyncze badania nie wystarczą do rozpoznania rozpoczynającej się nefropatii cukrzycowej. Badanie to w czasie następnych trzech miesięcy musi być powtórzone. Do rozpoznania wymagane jest, aby w dwóch spośród trzech przeprowadzonych badań wynik był dodatni (tzn. aby wydalanie albumin z uzyskanych w dwóch z trzech przeprowadzonych badań przekraczało 20 mg/min). GFR w tym stadium choroby jest podwyższone lub mieści się w granicach normy.
U chorych na cukrzycę typu 1, u których doszło do rozwoju utrzymującej się mikroalbuminurii wydalanie albumin z moczem zwykle rośnie o 20% rocznie. Aż 80% chorych na cukrzycę typu 1 ze znamienną mikroalbuminurią rozwija jawną nefropatię w ciągu 10 lat (34). Wielkość wydalania albumin z moczem zależy od glikemii oraz kontroli ciśnienia tętniczego. Ryzyko rozwoju nefropatii u chorych na cukrzycę typu 1 po 15 latach trwania choroby jest znacznie mniejsze niż w okresie wcześniejszym (35). U chorych na cukrzycę typu 1, którzy po długim okresie trwania choroby (> 15 lat) rozwinęli znamienną mikroalbuminurię, ryzyko rozwoju dalszych stadiów cukrzycowej choroby nerek jest mniejsze niż u chorych, którzy rozwinęli znamienną mikroalbuminurię wcześniej (35).
Makroalbuminuria lub jawny białkomocz rozwija się u chorych na cukrzycę typu 1 po 15-25 latach trwania choroby (stadium IV). U chorych z jawną nefropatią, białkomocz jest nieselektywny. Rokowanie u chorych na cukrzycę typu 1, którzy rozwinęli zespół nerczycowy jest gorsze (36). W okresie niewydolności nerek wydalanie albumin z moczem u chorych na cukrzycę typu 1 zwykle maleje (37). Od chwili pojawienia się makroalbuminurii filtracja kłębuszkowa zaczyna obniżać się. Szybkość zmniejszania się filtracji kłębuszkowej wynosi 10-12 ml/min/rok. W ciągu 6-10 lat u chorych tych dochodzi do rozwoju terminalnej niewydolności nerek lub do zgonu (stadium V) (37).
Naturalny przebieg nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2 jest podobny, choć nieco inny niż u chorych na cukrzycę typu 1. W momencie rozpoznania cukrzycy u 15-30% chorych na cukrzycę typu 2 występuje już mikroalbuminuria, zaś u 2-8% chorych makroalbuminuria (38). Dobre wyrównanie glikemii (dieta, doustne leki) prowadzi zwykle do obniżenia wydalania albumin z moczem.
U wielu jednak chorych (10-48%), pomimo wyrównania metabolicznego, utrzymuje się zwiększone wydalanie albumin z moczem (34). Może to sugerować występowanie nieodwracalnego uszkodzenia nerek w okresie, kiedy występująca hiperglikemia była jeszcze nie rozpoznana.
Szacuje się, iż pomimo klasycznego postępowania leczniczego u 32-42% chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią rozwija się jawny białkomocz po 4-5 latach (39). Makroalbuminuria u chorych na cukrzycę typu 2 rozwija się średnio 16 lat po rozpoznaniu cukrzycy (34). Czas rozwoju jawnego białkomoczu jest krótszy u chorych na cukrzycę typu 2, niż u chorych z cukrzycą typu 1. Wynika to prawdopodobnie z późnego rozpoznania cukrzycy typu 2, często w stadium już zaawansowanego uszkodzenia kłębuszków nerkowych. Również u chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozwoju niewydolności nerek wydalanie albumin z moczem zwykle maleje.
Podobnie u chorych na cukrzycę typu 2 początkowo dochodzi do wzrostu GFR. GFR rzadko jednak przekracza 140 ml/min (40). Również w tej grupie cukrzycy poprawa wyrównania metabolicznego wiąże się ze zmniejszeniem GFR. Po pojawieniu się makroalbuminurii dochodzi do postępującego spadku GFR (podobnie jak w cukrzycy typu 1). Około 50% tych chorych rozwinie terminalną niewydolność nerek lub umiera po 7 latach (37). Lepsza kontrola metaboliczna i skuteczne leczenie przeciwnadciśnieniowe wykazują znamienny wpływ zwalniający progresję choroby nerek.
W badaniu Euro-Diab (40) i Wisconscin wykazano, że mikroalbuminuria występuje u około 21% chorych na cukrzycę typu 1. Mikroalbuminuria u chorych z cukrzycą typu 2 w populacji europejskiej występuje w podobnym procencie przypadków, natomiast w grupach etnicznych takich jak np. Indianie Pima, mieszkańcy Wysp Pacyfiku jest znamiennie wyższa (37).
U chorych na cukrzycę typu 1 ryzyko rozwoju mikroalbuminurii wynosi około 1,6-2,0/rok (41). W badaniu DCCT wykazano, że poprawa wyrównania glikemii zmniejsza ryzyko wystąpienia mikroalbuminurii (42).
U chorych poddanych prewencji pierwotnej (chorzy bez retinopatii i z cukrzycą trwającą <5 lat) ryzyko rozwoju nefropatii maleje z 0,9%/rok u leczonych konwencjonalnie, do 0,4%/rok u leczonych intensywnie. U chorych poddanych prewencji wtórnej (chorzy z retinopatią i z czasem trwania cukrzycy> 15 lat) ryzyko to maleje z 2,53%/rok u leczonych konwencjonalnie do 1,1% rok u leczonych intensywnie (42).
Wykazano, że makroalbuminuria występuje u 5-30% chorych na cukrzycę typu 1 i 2. U chorych na cukrzycę typu 1 w Europie i USA skumulowane ryzyko wystąpienia makroalbuminurii wynosi 20% po 20 latach trwania choroby (43), zaś u chorych na cukrzycę typu 2 24,6% do 27% (44, 45). W pewnych grupach etnicznych ryzyko to może być znacznie wyższe. U chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko rozwoju makroalbuminurii wynosi 0,4-3,6%/rok (46). Wykazano także, że skumulowane ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej wynosi 45-50% u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 (37).
U chorych na cukrzycę typu 1 skumulowane ryzyko rozwoju niewydolności nerek wynosi 8% po 25 latach trwania choroby (46), zaś 15% po 35 latach trwania choroby (47). Wiele wskazuje na to, że ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych z cukrzycą typu 2 jest podobne jak u chorych na cukrzycę typu 1 (18). Tylko u 30-50% chorych na cukrzycę rozwija się nefropatia cukrzycowa. Wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 1 ryzyko to jest szczególnie duże w pierwszych 15-20 latach trwania choroby, w późniejszym okresie szybko maleje. Ponad wszelką wątpliwość wykazano również, że inne czynniki niezależne od wyrównania metabolicznego, mają wpływ na naturalny przebieg choroby.
Wykazano, że w naturalnej historii nefropatii cukrzycowej nie należy zapominać o wpływie czynników genetycznych. Udowodniono także, że ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej rośnie u osób obciążonych rodzinnym nadciśnieniem lub/i chorobami układu sercowo-naczyniowego.
Spośród czynników modyfikujących naturalny przebieg nefropatii cukrzycowej wymienić należy (37):
1. wiek i płeć,
2. czas trwania cukrzycy,
3. obciążenie rodzinne cukrzycą,
4. złe wyrównanie metaboliczne,
5. nadciśnienie tętnicze,
6. nadmierne palenie papierosów,
7. nadmierne spożycie białka w diecie,
8. hiperlipidemię,
9. białkomocz.
PATOGENEZA NEFROPATII CUKRZYCOWEJ &NDASH; ZMIANY CZYNNOŚCIOWE W BŁONIE PODSTAWNEJ I MEZANGIUM
W cukrzycy dochodzi do zmian w błonie podstawnej kłębuszka nerkowego, jak i do zmian w mezangium. Zmiany te, przynajmniej częściowo, są odpowiedzialne za zmianę czynności nerek. Zmiany morfologiczne w nerkach u chorych z normoalbuminurią, cierpiących na cukrzycę typu 1, są niewielkie. Polegają one na: pogrubieniu błony podstawnej i przeroście kłębuszka nerkowego, poszerzeniu przestrzeni mezangialnej oraz niewielkim poszerzeniu przestrzeni śródmiąższowej.
Wśród zmian stwierdzonych u chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią wymienić należy: pogrubienie błony podstawnej kłębuszka nerkowego oraz zwiększenie tzw. współczynnika mezangium/objętość kłębuszka.
U chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią zmiany w nerkach są różnorodne. Świadczy to o bardziej złożonej patogenezie aniżeli w przypadku cukrzycy typu 1 (48).
U chorych na cukrzycę z jawnym białkomoczem obserwujemy: zmniejszenie powierzchni naczyń kłębuszka nerkowego i zwiększenie objętości mezangium.
Tak więc głównymi zmianami morfologicznymi w nerkach w przebiegu nefropatii cukrzycowej są: 1. pogrubienie błony podstawnej kłębuszka nerkowego (GBM) oraz 2. wzrost przestrzeni mezangialnej. Należy pamiętać o tym, że naczynia krwionośne kłębuszka nerkowego są zbudowane z trzech następujących warstw: 1. śródbłonka naczyniowego, 2. błony podstawnej i 3. komórek nabłonkowych (podocytów). Błona podstawna kłębuszka stanowi barierę przede wszystkim dla białek. Przepuszczalność jej zależy zarówno od jej grubości jak i ładunku elektrycznego. Błona podstawna kłębuszka jest zbudowana z trzech warstw: z lamina rara interna i externa oraz z warstwy środkowej – lamina densa. Głównym białkiem wchodzącym w skład lamina densa jest kolagen typu IV (a3 i a4). Lamina rara externa jest zbudowana głównie z proteoglikanu – siarczanu heparanu (HSPG) oraz innych białek takich jak: laminina, entaktyna i inne glikoproteiny. Struktura i skład białkowy GBM wpływają na jej czynność jako błony filtracyjnej kłębuszka. Komórki mezangialne mieszczą się w przestrzeni mezangialnej pomiędzy kapilarami. Ich obecność wpływa na wielkość GFR i filtrację kłębuszkową. Macierz mezangium jest zbudowana z podobnych białek jak GBM tj. z kolagenu IV (a1 i a2), lamininy, proteoglikanów – siarczanu heparynu. Komórki mezangium syntetyzują fibronektynę, entaktynę, kolagen V i VI. U chorych z nefropatią cukrzycową dochodzi do zaburzeń ilości struktury kolagenu kłębuszkowego, lamininy, fibronektyny i proteoglikanów – siarczanu heparynu.
Wykazano, że w kłębuszkach nerkowych chorych na cukrzycę zawartość hydroksyproliny jest znamiennie większa niż u chorych bez cukrzycy (49). Zawartość kolagenu typu IV w GBM u chorych z nefropatią jest zwiększona. Komórki mezangium w środowisku o dużej zawartości glukozy syntetyzują zwiększoną ilość kolagenu I i IV oraz zwiększoną ilość TGF b. Wśród innych czynników zwiększających syntezę kolagenu IV wymienić należy: glikowane białka oraz insulinopodobny czynnik wzrostowy (IGF). Przyczyną wzrostu zawartości kolagenu IV w kłębuszku jest nie tylko jego wzmożona synteza, ale również zaburzona degradacja (glikowany kolagen jest mniej podatny na degradację przez metaloproteinazy) (50).
Zawartość laminy i fibronektyny w macierzy mezangium i w GBM u chorych z nefropatią cukrzycową wzrasta. Z drugiej strony wykazano, że: 1. stężenie lamininy w surowicy jest podwyższone u chorych z utrzymującą się hiperglikemią (51), 2. laminina może być markerem uszkodzenia dużych naczyń (51) oraz 3. podwyższony poziom lamininy jest wynikiem jej wzmożonej syntezy i upośledzonego wbudowywania do błony podstawnej naczyń (52, 53). Wzrost stężenia fibronektyny jest wynikiem jej wzmożonej syntezy w komórkach mezangium i w podocytach (pod wpływem TGF-b) (54). W komórkach mezangium glikowane białka pobudzają syntezę TGF-b (51).
Glikozaminoglikany (GAG) odgrywają ważną rolę w patogenezie nefropatii cukrzycowej. Wykazano spadek ilości glikozaminoglikanów w kłębuszkach nerkowych. Ponadto wykazano, że GBM w nerkach u chorych na cukrzycę zawiera znamiennie mniej GAG niż w nerkach chorych bez cukrzycy (55). Wydaje się, że zmodyfikowany hiperglikemią metabolizm siarczanu heparanu odgrywa kluczową rolę w patogenezie nefropatii (56). Brak lub upośledzona synteza siarczanu heparanu błony podstawnej prowadzi do rozwoju mikroalbuminurii (56). Z drugiej strony, zmniejszenie zawartości siarczanu heparanu w mezangium jest przyczyną odblokowania syntezy pozakomórkowej macierzy oraz proliferacji komórek, prowadząc tym samym do przerostu mezangium i progresji nefropatii (57). Siarczan heparanu wpływa również na aktywność lipazy lipoproteinowej. Tak więc hiperglikemia prowadzi do zaburzenia metabolizmu proteoglikanów siarczanu heparanu. Z kolei niedobór siarczanu heparanu (HS) prowadzi do stwardnienia kłębuszków nerkowych orzez przyspieszenia postępu zmian miażdżycowych w naczyniach. Ponadto, niedobór GAG nasila proliferację komórek mięśni gładkich (51). Zawartość HS i GAG w kłębuszku nerkowym u chorych z nefropatią cukrzycową jest obniżona (58). Zmniejszenie ekspresji HS w GBM przy braku zmian w ilości HSPG w kłębuszku sugeruje, że brak HS jest przyczyną utraty ujemnego ładunku błony podstawnej (59).
ZMIANY HEMODYNAMICZNE W NERKACH U CHORYCH, CIERPIĄCYCH Z POWODU CUKRZYCY
Patomechanizm nefropatii cukrzycowej nie jest w pełni poznany. W badaniach przeprowadzonych u zwierząt jak i ludzi wykazano, że obok czynników metabolicznych również czynniki hemodynamiczne odgrywają znaczącą rolę w rozwoju nefropatii cukrzycowej.
U chorych na cukrzycę typu 1 w początkowym okresie choroby dochodzi do wzrostu GFR i ERPF. Wzrost GFR jest proporcjonalnie większy niż wzrost ERPF, dlatego u chorych dochodzi do wzrostu frakcji filtracyjnej (FF) (60). Wzrost GFR i FF wiąże się ze wzrostem ciś-nienia wewnątrzkłębuszkowego. Wzrost GFR i ERPF wykazano głównie u chorych ze złym wyrównaniem metabolicznym. Poprawa wyrównania metabolicznego nie prowadzi jednak do pełnej normalizacji GFR i ERPF (60, 61). Hiperfiltracja kłębuszka wydaje się być niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej (62). Również u chorych na cukrzycę typu 2 dochodzi do wzrostu GFR i ERPF już w czasie rozpoznania cukrzycy (63). Podobnie jak u chorych na cukrzycę typu 1, również u chorych na cukrzycę typu 2, pomimo dobrego wyrównania metabolicznego, nie dochodzi do normalizacji GFR i ERPF. Sugeruje to, że hiperfiltracja kłębuszkowa jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej w obu typach cukrzycy (64).
W patogenezie hiperfiltracji odgrywają rolę następujące czynniki humoralne: a. czynnik wzrostowy insulinopodobny (IGF-1) (IGF-1 powoduje wzrost GFR u osób zdrowych, zaś blokada jego u chorych na cukrzycę zmniejsza hiperfiltrację) (65), b. glukagon (może podwyższać GFR) (66), c. prostaglandyny (67), d. hiperinsulinemia i hiperglikemia (nasilają reabsorpcję sodu i wywołują wzrost przestrzeni wodnej pozakomórkowej). Wydaje się, że dodatkowymi czynnikami ryzyka wzrostu GFR (68) mogą być: wzrost wewnątrzkomórkowej zawartości sorbitolu (61), wzrost stężenia glukozy we krwi (69) oraz wzrost stężenia ciał ketonowych (70).
BADANIA GENETYCZNE U CHORYCH NA CUKRZYCĘ Z NEFROPATIĄ CUKRZYCOWĄ
W patogenezie nefropatii cukrzycowej mają znaczenie czynniki genetyczne. Wydaje się bardzo mało prawdopodobnym, aby defekt pojedynczego genu był odpowiedzialny za rozwój nefropatii. Być może kilka genów w połączeniu z czynnikami metabolicznymi prowadzi do rozwoju nefropatii.
Wiele czynników genetycznych bierze prawdopodobnie udział w jej rozwoju. Poszczególne grupy genów kandydatów zwiększających ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2. Grupy "genów kandydatów" prawdopodobnie zwiększających ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej.
1. Geny mające znaczenie w etiologii cukrzycy typu 1 i 2:
   a. geny regionu HLA;
   b. geny regionu insuliny;
   c. geny biorące udział w etiologii cukrzycy typu 2.
2. Geny uczestniczące w regulacji ciśnienia tętniczego:
   a. geny układu transporterów kationów;
   b. geny układu renina-angiotensyna;
   c. geny wrażliwości na insulinę;
   d. Gen przedsionkowego peptydu natriuretycznego;
   e. gen śródbłonkowej syntazy tlenku azotu;
   f. Geny adducyny i endoteliny;
   g. inne geny biorące udział w regulacji ciśnienia tętniczego.
3. Geny kodujące składowe kłębuszka nerkowego.
4. Geny biorące udział w niezależnym od insuliny metabolizmie glukozy.
5. Geny biorące udział w regulacji gospodarki lipidowej.
6. Inne geny.
Najciekawszą grupą badanych obecnie genów kandydatów to geny z grupy „inne”. Wśród tych ostatnich wymienić należy:
a. gen reduktazy metylotetrahydrofolanowej – w badaniach przeprowadzonych przez Neugebauera i wsp. (71) wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 z nefropatią cukrzycową znamiennie częściej występuje zmutowany allel (71). W badaniach własnych wykazaliśmy, że polimorfizm C677T prowadzi do szybszej progresji niewydolności nerek (72, 73). Również autorzy z Lublina potwierdzili te obserwacje (74). W badaniach tych wykazano istotny wpływ polimorfizmu A1298C genu na patogenezę nefropatii cukrzycowej (75). Zaobserwowano ponadto, iż wśród heterozygot C677T i A1298C mężczyźni częściej rozwijają nefropatię cukrzycową (76).
b. gen kodujący inhibitor aktywatora plazminogenu-1 W badaniach przeprowadzonych przez Młynarską i wsp. (77) wykazano jego związek z rozwojem nefropatii.
c. gen hemochromatozy. W badaniach własnych wykazaliśmy znamiennie większą częstość występowania polimorfizmu H63D genu hemochromatozy u chorych na cukrzycę typu 2 z nefropatią. Zwiększenie ryzyka rozwoju u nosicieli tego allelu wynosiło aż 80% (78).
d. gen białka G podjednostki b. W badaniach własnych przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 nie wykazaliśmy większej częstości występowania polimorfizmu C825T tego genu pomiędzy wymienionymi chorymi z nefropatią i bez nefropatii (79).
e. gen receptora b3. W badaniach własnych przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 nie wykazaliśmy większej częstości występowania polimorfizmu Trp64Arg genu receptora b3 u chorych z nefropatią cukrzycową (80).
f. gen GLUT1. U chorych na cukrzycę typu 2 wykazano niewystępowanie zależności pomiędzy polimorfizmem Xba1SNP w 2 intronie tego genu, a rozwojem nefropatii w populacji hiszpańskiej (81). W populacji chińskiej wykazano związek pomiędzy ryzykiem rozwoju nefropatii cukrzycowej, a obecnością allelu Xba1(-) (82). W populacji polskiej, badając rozkład polimorfizmu genu GLUT1 w dużej kohorcie chorych na cukrzycę typu 2, nie wykazano znamiennej różnicy w częstości występowania polimorfizmu Xba1(+) z występowaniem u chorych na cukrzycę typu 2 z i bez nefropatii (83).
U chorych na cukrzycę typu 1 w populacji kaukaskiej wykazano związek pomiędzy nefropatią a polimorfizmem GLUT1 Xba1(+) (84); w populacji duńskiej takiego związku nie wykazano (85). Krolewski i wsp. wykazali wpływ polimorfizmu w genie GLUT1 na ryzyko wystąpienia nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 (86).
g. geny paraoksonazy. Jest to rodzina wielu genów zlokalizowanych na chromosomie 7. Paraoksonaza 1 (PON1) jest enzymem wiążącym się do cząsteczki HDL i poprzez to zapobiegającym oksydacji HDL i LDL. Polimorfizm PON1 jest związany z rozwojem choroby niedokrwiennej zarówno u chorych na cukrzycę jak i bez cukrzycy. Znaczenie enzymu paraoksonazy 2 (PON2) jest nieznane. Ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej jest niskie u chorych z polimorfizmem PON2-311. Wykazano, że ryzyko rozwoju nefropatii u chorych na cukrzycę typu 2 rośnie u chorych z polimorfizmami PON2-148 (OR = 2,53) i PON2-311 (OR = 2,67) (87). Wydaje się, że znaczenie może mieć tutaj wpływ PON2 na metabolizm lipidów. Oczywiście PON2 może być w linkage disequillibrium z inną czynnościowo ważną mutacją w PON na chromosomie 7 (87).
h. glikoproteina płytkowa IIIa. Receptory płytkowych glikoprotein odgrywają rolę w patogenezie powikłań cukrzycy. GPIIb/IIIa działa jako receptor dla fibrynogenu, czynnika vWF i fibronektyny. W genie GPIIIa wykazano polimorfizm P1A1/P1A2. Obecność polimorfizmu P1A1 wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zawału, udaru mózgowego i retinopatii cukrzycowej. Lucchesi i wsp. (88) zbadali chorych na cukrzycę typu 1 i 2 z powikłaniami i bez powikłań cukrzycy. Nie wykazano związku pomiędzy ryzykiem rozwoju nefropatii, a polimorfizmem P1A1/P1A2 GPIIIa.
i. gen kaldesmonu. Kaldesmon jest białkiem biorącym udział w tworzeniu cytoszkieletu białkowego w komórkach mezangium. Białko to hamuje obkurczanie komórek mezangium oraz odgrywa rolę w kontroli procesów egzocytozy i mitozy komórek mezangium. Do wzmożonej ekspresji genu kaldesmonu dochodzi w przebiegu hiperglikemii. Gen ten jest zlokalizowany na 7q34. Składa się z 16 egzonów i liczy 180 kB. W genie tym wykryto 18 pojedynczych nukleotydowych polimorfizmów. Conway i wsp. (89) przebadali powiązanie pomiędzy polimorfizmem tego genu, a ryzykiem rozwoju nefropatii u chorych na cukrzycę typu 2. W badaniu typu case-control wykazali znamienną różnicę pomiędzy polimorfizmem A579G, a ryzykiem rozwoju nefropatii. W badaniu TDT częściej od heterozygotycznych rodziców były przekazywane allele G dzieciom z nefropatią. Trend zmian był zupełnie podobny jak w badaniu case-control.
j. gen czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) pobudza angiogenezę, zwiększa przepuszczalność małych naczyń oraz działa naczyniorozszerzająco. Synteza VEGF jest pobudzana przez hiperglikemię, późne produkty glikacji białek, insulinopodobny czynnik wzrostu, angiotensynę II i lipidy. VEGF uczestniczy w patogenezie retinopatii i nefropatii cukrzycowej. Summers i wsp. (90) określili dwa polimorfizmy genu VEGF:C460T i G405C. U chorych na cukrzycę typu 1 z nefropatią wykazano wzrost częstości występowania genotypu +405 CC (P = 0,0032) w porównaniu do grupy kontrolnej. Wyniki tych badań sugerują znaczącą rolę VEGF w patogenezie nefropatii cukrzycowej.
k. gen glikoproteiny PC-1. W roku 2000 i 2001 wykazano (91, 92), że wariant Q (Gln) glikoproteiny PC-1 wiąże się z receptorami insulinowymi i zmniejsza efektywne przekazywanie sygnału do komórki w porównaniu z wariantem K. Wiąże się to z narastaniem insulinooporności i szybszą progresją nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 (93). Cosmo i wsp. (94) wykazali, że u chorych na cukrzycę typu 1 ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej rośnie w razie wspólwystępowania polimorfizmów ACE D/D z PC-1 Q121 tj. u chorych z dużą aktywnością enzymu konwertującego oraz z insulinoopornością.
l. gen CASR (receptor wapniowy). CASR jest białkiem wchodzącym w skład kompleksu białka G-receptorowego wrażliwego na Ca2+. Występuje w komórkach przytarczyc oraz w komórkach cewek nerkowych. Białko to odgrywa istotną rolę w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej, Wykazano wiele mutacji CASR. Mutacje inaktywujące prowadzą do rozwoju rodzinnej postaci hiperkalcemii hipokalciurycznej i wielu innych zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. Gen CASR zlokalizowany jest w pozycji 3q13.3-q21. W cukrzycy obserwuje się zmniejszoną ekspresję CASR w nerkach. CASR bierze udział w gospodarce wapniowej oraz jest istotnym elementem wpływającym na reabsorbcję sodu w nerkach, aczkolwiek dokładna jego rola w nerce nie została dobrze poznana. Badania polimorfizmów w genie CASR u chorych z terminalną niewydolnością nerek leczonych hemodializami wykazały występowanie odmiennej częstości polimorfizmu w intronie 4 genu CASR u chorych na cukrzycę typu 2, niż u chorych z terminalną niewydolnością nerek o innej etiologii (95). Ponadto wykazano, że występowanie polimorfizmu typu C/C i CT w intronie 4 genu CASR u chorych na cukrzycę z normoalbuminurią były rzadsze, niż u chorych z rozwiniętą nefropatią cukrzycową. Wyniki te sugerują występowanie związku pomiędzy polimorfizmem w intronie 4 CASR, a genetyczną predyspozycją do nefropatii cukrzycowej (95).
Reasumując należy powiedzieć, że genetyczna podatność na rozwój nefropatii jest zależna od wielu genów. Wśród nich znajdować się mogą geny biorące udział w etiologii cukrzycy, jak również geny nie uczestniczące w jej etiopatogenezie. Do rozstrzygnięcia tego zagadnienia pozostała jednak jeszcze długa droga.
NADCIŚNIENIE TĘTNICZE U CHORYCH Z NEFROPATIĄ CUKRZYCOWĄ
Nadciśnienie tętnicze jest objawem często współwystępującym z cukrzycą. Jego obecność w znaczny sposób przyczynia się do pogorszenia rokowania u chorych na cukrzycę. Nadciśnienie tętnicze prowadzi do przyspieszenia postępu nefropatii, retinopatii oraz do zwiększenia ryzyka występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych jest szczególnie duże u chorych z nadciśnieniem tętniczym i z jawnym białkomoczem.
Zgodnie z danymi WHO za nadciśnienie uważa się wartości ciśnienia wyższe od 140/90 mmHg. Zgodnie z rekomendacjami European Diabetes Policy Group (96) za optymalne ciśnienie tętnicze u chorych na cukrzycę uważa się ciśnienie niższe niż 135/85 mmHg, zaś u chorych na cukrzycę powikłaną nefropatią 130/80 mmHg.
U chorych na cukrzycę typu 1 z normoalbuminurią nadciśnienie tętnicze występuje z taką samą częstością jak u osób bez cukrzycy (97). W momencie pojawienia się u chorych na cukrzycę typu 1 mikroalbuminurii ciś-nienie zaczyna podwyższać się, chociaż początkowo pozostaje jeszcze w granicach normy (98). Do trzech lat po pojawieniu się mikroalbuminurii ciśnienie tętnicze mieści się w granicach prawidłowych. 60-70% chorych na cukrzycę typu 1 z makroalbuminurią cierpi z powodu nadciśnienia, zaś u chorych na cukrzycę typu 1 z niewydolnością nerek, prawie wszyscy mają nad-ciśnienie tętnicze. U chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozpoznania choroby 33-35% mężczyzn i 31-66% kobiet ma już nadciśnienie (99). Tak więc nadciś-nienie tętnicze występuje około 3 razy częściej u chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozpoznania, niż u osób w populacji ogólnej. Izolowane skurczowe nadciśnienie tętnicze występuje prawie wyłącznie u chorych na cukrzycę typu 2 (100).
Wśród najważniejszych czynników biorących udział w patogenezie nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę wymienić należy:
1. zwiększenie ilości wymienialnego sodu (101),
2. zwiększenie objętości przestrzeni wodnej pozakomórkowej, pozanaczyniowej (102),
3. względnie zwiększoną aktywność układu reninowo-angiotensyjnego (101),
4. nadmierną reaktywność naczyń na czynniki naczyniowo-kurczące (103) oraz
5. upośledzenie podatności naczyń (104).
Ponieważ u chorych na cukrzycę stosunkowo często występuje neuropatia, należy dokonywać pomiaru ciśnienia zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej. U tych chorych występuje zwiększone ryzyko występowania hipotonii ortostatycznej.
Występowanie nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę typu 1 jest związane z obecnością nefropatii cukrzycowej.
U chorych na cukrzycę typu 2 nadciśnienie tętnicze może poprzedzać występowanie nefropatii lub może towarzyszyć nefropatii. Jest ono trudniejsze do wyrównania po pojawieniu się nefropatii.
Ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę z jawnym białkomoczem.
Ryzyko zgonu u osób chorych na cukrzycę jest znamiennie większe niż u osób zdrowych (105). Śmiertelność jest szczególnie wysoka u tych chorych, którzy wykazują objawy nefropatii cukrzycowej.
Ryzyko zgonu u chorych na cukrzycę typu 1 z jawnym białkomoczem jest wielokrotnie wyższe (około 20 razy), niż u chorych na cukrzycę typu 1 z normoalbuminurią (106). Sama nefropatia nie jest jedyną bezpośrednią przyczyną wzrostu ryzyka śmiertelności. U chorych na cukrzycę typu 1 z nefropatią, wśród innych przyczyn dużego ryzyka zgonu, wymienia się chorobę wieńcową. Sześć lat po pojawieniu się jawnego białkomoczu u chorych na cukrzycę typu 1 choroba wieńcowa pojawia się u 40% chorych (107). Powikłania sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe są u tych chorych przyczyną 70% wszystkich zgonów (108).
U wielu chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozpoznania choroby występuje już mikroalbuminuria. U chorych z zaburzoną tolerancją glukozy oraz u osób obciążonych rodzinnym występowaniem cukrzycy ryzyko wystąpienia znamiennej mikroalbuminurii rośnie (109, 110). Z drugiej strony zwiększone wydalanie albumin z moczem wiąże się ze wzrostem insulinooporności (111). U osób bez cukrzycy z mikroalbuminurią ryzyko rozwoju cukrzycy jest znacznie wyższe (112). Obecność mikroalbuminurii świadczy o uogólnionym uszkodzeniu śródbłonka naczyń. U 20% chorych na cukrzycę typu 2 ze znamienną mikroalbuminurią rozwija się jawny białkomocz (113) (4 razy mniejsze ryzyko niż u chorych na cukrzycę typu 1).
W innym badaniu wykazano, że ryzyko zgonu z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego jest blisko siedmiokrotnie wyższe u chorych na cukrzycę typu 2 z makroalbuminurią, niż u chorych na cukrzycę typu 2 z normoalbuminurią (114). Wzmożone wydalanie albumin z moczem u chorych na cukrzycę typu 2 jest czynnikiem ryzyka zwiększonej śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych (115).
U chorych na cukrzycę typu 1 i 2 z mikro- i makroalbuminurią występuje również zwiększone ryzyko zgonu na skutek występowania komorowych zaburzeń rytmu. Sawicki i wsp. (108) wykazali, że u chorych z wydłużonym czasem trwania odcinka QTc> 470 ms ryzyko wystąpienia nagłej śmierci rośnie kilkakrotnie. Wydłużone QTc zarówno u chorych na cukrzycę jak i bez cukrzycy prowadzi do zwiększenia ryzyka wystąpienia częstoskurczów komorowych. U wielu chorych z nefropatią cukrzycową stwierdza się również występowanie neuropatii autonomicznej. Prowadzi to do wydłużenia QT i zwiększenia ryzyka nagłej śmierci (116). Wydaje się jednak, że przyczyną wydłużenia QT jest kardiomiopatia cukrzycowa. Jest ona przyczyną zmniejszonej stabilności elektrycznej serca, ulegając jeszcze pogłębieniu przez takie czynniki jak: nadciśnienie tętnicze, hiperwolemię i dyselektrolitemię. U chorych na cukrzycę typu 2 blokada kanału potasowego zależna od ATP w sercu przez pochodne sulfonylomocznika może prowadzić do wydłużenia czasu trwania QTc i do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu (117). Szczególnie u chorych na cukrzycę typu 2 z białkomoczem, stosowanie nieselektywnych blokerów kanałów K+ zależnych od ATP może być niebezpieczne, natomiast zastosowanie b-blokerów często zapobiega występowaniu zaburzeń rytmu (105).
Zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z nefropatią kłębuszkową można osiągnąć poprzez:
– normalizację glikemii i nadciśnienia tętniczego,
– prawidłowe leczenie zaburzeń gospodarki lipidowej,
– stosowanie leczenia antyagregacyjnego,
– zaprzestanie palenia papierosów.
ZABURZENIA LIPIDOWE U CHORYCH Z NEFROPATIĄ CUKRZYCOWĄ
Jednym z czynników szczególnie zwiększających ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę są zaburzenia gospodarki lipidowej. Występują one szczególnie u chorych na cukrzycę z towarzyszącą nefropatią cukrzycową (118). Występujące u tych chorych zaburzenia lipidowe określa się jako dyslipidemię cukrzycową. Charakteryzują się one następującymi nieprawidłowościami: 1. podwyższonym stężeniem cholesterolu klasy VLDL, 2. wzrostem stężenia małych, gęstych cząsteczek klasy LDL oraz 3. małym stężeniem cholesterolu klasy HDL (119). Ten typ zaburzeń lipidowych występuje często u chorych z wcześniej rozwiniętą chorobą wieńcową. U chorych z ww. zaburzeniami lipidowymi często występuje insulinooporność (120). U wielu chorych występuje również podwyższony poziom apolipoproteiny B (121). Każde z wymienionych zaburzeń ma znaczenie aterogenne.
U chorych na cukrzycę typu 2 często występuje hipertriglicerydemia przy jednoczesnym obniżeniu stężenia cholesterolu HDL (122). U chorych na cukrzycę typu 2, szczególnie ze złą kontrolą glikemii, często stwierdza się hiperchylomikronemię. Katabolizm LDL jest zwykle zaburzony. Z drugiej strony glikacja cząsteczek apo B prowadzi do zmian funkcji biologicznych cząsteczek LDL. Zmiana ta polega na upośledzonym wiązaniu tych cząsteczek z receptorem LDL. Glikowane cząsteczki ulegają z kolei łatwo utlenieniu, tworząc glikooksydowane cząsteczki LDL. Te z kolei są łatwo wiązane przez receptory RAGE na komórkach mięśni gładkich, przekształcając je w komórki piankowate, rozpoczynając tworzenie blaszki miażdżycowej (118).
Obok nadciśnienia tętniczego, złej kontroli glikemii oraz genetycznych predyspozycji, dyslipidemia cukrzycowa odgrywa ważną rolę w patogenezie i progresji chorób naczyń i nefropatii cukrzycowej (123). Nefropatia cukrzycowa sama przez się zaburza metabolizm lipidowy głównie, ale nie wyłącznie, poprzez zwiększone wydalanie białek z moczem (124).
U chorych na cukrzycę typu 1 często występuje podwyższony poziom lipoproteiny (a), szczególnie często u chorych z nefropatią cukrzycową (125). U chorych na cukrzycę typu 2 stężenie lipoproteiny (a) nie jest podwyższone (126). Jedynie u chorych na cukrzycę typu 2 z nefropatią cukrzycową stężenie to wzrasta. Wielkość cząsteczek lipoproteiny (a) ulega zwiększeniu u chorych na cukrzycę typu 2.
Podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby wieńcowej (127). Ryzyko zgonu z powodu powikłań sercowo-naczyniowych jest 2-3 razy większe u chorych na cukrzycę, niż u osób bez cukrzycy (128). Nefropatia cukrzycowa dodatkowo zwiększa to ryzyko.
W badaniu MRFIT wykazano, że podwyższone stężenie cholesterolu 2-3 razy zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę, niż bez cukrzycy (129).
Wreszcie Laakso i wsp. (130) udowodnili, że niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL, obok wysokiego stężenia triglicerydów i złej kontroli glikemii, przyspiesza rozwój choroby wieńcowej.
Z drugiej strony w badaniu 4S (131), CARE (132), LIPID (133) wykazano, że agresywna terapia obniżająca stężenie lipidów prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych.
U zwierząt wykazano, że hiperlipidemia prowadzi do uszkodzenia nerek zarówno u zwierząt z cukrzycą jak i bez cukrzycy. Glikooksydowane cząsteczki LDL wiążą się z glikozaminoglikanami błony podstawnej, prowadząc do wzrostu jej przepuszczalności. Z drugiej strony cząsteczki LDL pobudzają komórki mezangium do proliferacji. Wysokie stężenie glikooksydowanych cząsteczek LDL indukuje konwersję komórek mezangium w komórki piankowate (134).
U człowieka hiperlipidemia przyspiesza proces obniżania się GFR i zwiększa ryzyko powikłań śmiertelnych (135). U chorych na cukrzycę typu 1 wzrost stężenia cholesterolu> 7 mmol/l prowadzi do szybkiego obniżenia GFR. Wykazano również u chorych na cukrzycę typu 2, że wysokie stężenie triglicerydów i niskie cholesterolu frakcji HDL przyspiesza progresję nefropatii.
Zgodnie z zaleceniem EASD w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej należy dążyć do (96):
1. obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego do <4,8 mmol/l;
2. podwyższenia stężenia cholesterolu HDL do> 1,2 mmol/l;
3. obniżenia stężenia cholesterolu frakcji LDL do <3,0 mmol/l; oraz
4. obniżenia stężenia triglicerydów do <1,7 mmol/l.
Efekty takiego postępowania można osiągnąć stosując niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne metody wyrównania zaburzeń gospodarki lipidowej.
WPŁYW WYRÓWNANIA GLIKEMII NA ROZWÓJ I PROGRESJĘ NEFROPATII CUKRZYCOWEJ
W ciągu ostatnich 15 lat przeprowadzono wiele wieloośrodkowych badań nad wpływem wyrównania glikemii na rozwój nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 i 2. Nie przeprowadzono natomiast badań nad wpływem glikemii na progresję nefropatii.
U chorych na cukrzycę typu 1 dobra kontrola glikemii prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju mikro- i/lub makroangiopatii. Wykazano to w kilku badaniach przeprowadzonych w latach osiemdziesiątych. Do badań tych włączono jednak małą grupę chorych. W 1993 roku opublikowano wyniki badania DCCT (42, 136). W badaniu DCCT wykazano, że poprawa wyrównania glikemii (obniżenie HbA1c z 8,8% do 7%) u chorych bez cech retinopatii po 9 latach leczenia, zmniejszyła ryzyko rozwoju mikroalbuminurii z 27% do 16% (136). Ryzyko rozwoju nefropatii ulegało więc zmniejszeniu o 34% (136).
Z drugiej strony w badaniu DCCT wykazano, że u chorych z cechami retinopatii leczonych insuliną ryzyko rozwoju mikroalbuminurii wynosi 26%, podczas gdy u chorych leczonych konwencjonalnie 42% (136). Ryzyko rozwoju nefropatii u chorych na cukrzycę typu 1 z retinopatią zmniejsza się po 9 latach leczenia o 43% (136).
Wykazano, że zmniejszenie ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej było niezależne od wieku badanych, czasu trwania choroby, palenia, oraz występowania neuro- czy retinopatii. Efekt ten był również niezależny od wyjściowego poziomu HbA1c, od wyjściowego ciśnienia tętniczego, wyjściowego wydalania albumin z moczem, kreatyniny oraz od wyjściowego stężenia LDL-cholesterolu.
U chorych na cukrzycę typu 2 przeprowadzono dwa badania określające pozytywny wpływ dobrego wyrównania glikemii na rozwój mikro- czy makroangiopatii. Mam tutaj na myśli badanie KUMAMOTO (137) i UKPDS (138).
Badanie KUMAMOTO przeprowadzono u chorych na cukrzycę typu 2 (139). U chorych na cukrzycę typu 2 przez 8 lat leczonych intensywnie, stosowano wielokrotne wstrzyknięcia insuliny, zaś u pozostałych chorych, stosowano konwencjonalną insulinoterapię. U chorych leczonych intensywnie insulinoterapią udało się obniżyć stężenie HbA1c do 7,2%, zaś u chorych leczonych konwencjonalnie stężenie HbA1c wynosiło 9,4%. W grupie chorych na cukrzycę typu 2, leczonej intensywnie, ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej po 8 latach wynosiło 11,5%, zaś u chorych leczonych konwencjonalnie 43,5%.
W badaniu UKPDS obserwacji poddano> 4000 chorych na cukrzycę typu 2 (138). U chorych leczonych intensywniej (obniżono stężenie HbA1c średnio o 0,9%, w stosunku do chorych leczonych konwencjonalnie), wykazano zmniejszenie ryzyka rozwoju: 1. mikroalbuminurii (po 9 latach leczenia o 24%, zaś po 12 latach o 33%), 2. białkomoczu (po 9 latach o 33%, po 12 latach o 34%), 3. wzrostu stężenia kreatyniny (po 9 latach o 60%, po 12 latach o 74%).
W badaniu STENO przeprowadzonym u 51 chorych na cukrzycę typu 1 ze znamienną mikroalbuminurią wykazano, że u chorych leczonych intensywnie ryzyko progresji nefropatii wynosiło 11,52% (średnie stężenie HbA1c wynosiło 7,8%), zaś u chorych leczonych konwencjonalnie 40% (średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,8%) (140).
W badaniu DCCT wykazano, że wyrównanie glikemii prowadzi do zmniejszenia ryzyka progresji mikro- i makroalbuminurii (42, 136).
Również w badaniu KUMAMOTO wykazano (139), że wyrównanie glikemii zwalnia progresję nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2.
LECZENIE NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO U CHORYCH NA CUKRZYCĘ
Nie ulega wątpliwości, że leczenie nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę bez lub z nefropatią, przyczynia się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia powikłań (141). Wykazano to w wielu przeprowadzonych badaniach i dotyczy to zarówno chorych na cukrzycę typu 1, jak i chorych z cukrzycą typu 2.
Zgodnie z zaleceniami European Diabetes Policy Group (96) optymalnym ciśnieniem tętniczym jest ciś-nienie niższe niż 135/85 mmHg u chorych na cukrzycę i <130,80 mmHg u chorych na cukrzycę powikłaną nefropatią. Wartości tych nie należy traktować jako docelowe, ale jako minimum do jakiego należy dążyć. Jeżeli jest to możliwe, a chory toleruje również niższą wartość ciśnienia tętniczego, powinno się dążyć do obniżenia ciśnienia do wartości jeszcze niższych (120/80 mmHg).
Obniżenie ciśnienia tętniczego wydłuża przeżycie chorych na cukrzycę z nefropatią (142). Obniżenie ciś-nienia prowadzi również do zwolnienia progresji nefropatii cukrzycowej.
U chorych na cukrzycę typu 1 z jawnym białkomoczem, stosowanie zarówno konwencjonalnej terapii przeciwnadciśnieniowej (b-bloker, diuretyk) lub blokerów ACE znamiennie zwalnia progresję niewydolności nerek (143, 144).
U chorych z wczesną nefropatią ACE blokery zwalniają jej progresję do postaci jawnej oraz zmniejszają albuminurię, w tym również u chorych bez nadciśnienia (145).
U chorych na cukrzycę typu 2 w badaniu SHEP (146) i badaniu UKPDS (147) wykazano, że lepsza kontrola ciśnienia prowadzi do zwolnienia progresji nefropatii.
Z przeprowadzonych badań wynikają następujące wnioski:
1. Dobra kontrola ciśnienia tętniczego zwalnia progresję choroby nerek zarówno u chorych na cukrzycę typu 1, jak i chorych z cukrzycą typu 2.
2. Zwolnieniu progresji choroby nerek sprzyjają dobre wyrównanie glikemii i zaburzeń gospodarki lipidowej oraz zaprzestanie palenia.
3. Normalizacja nadciśnienia tętniczego odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu progresji nefropatii.
4. Ciśnienie tętnicze u chorych na cukrzycę powinno być leczone bardzo agresywnie.
5. Stosowanie ACE blokerów wywiera dodatkowy (oprócz działania obniżającego ciśnienie tętnicze), nefroprotekcyjny efekt i zmniejsza ryzyko rozwoju jawnej nefropatii.
6. ACE blokery należy stosować także u chorych z mikroalbuminurią lub jawnym białkomoczem, u których nie stwierdza się nadciśnienia tętniczego.
7. Leczenie nadciśnienia tętniczego wymaga zwykle kojarzenia dwóch lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych. Razem z ACE blokerem należy podawać małe dawki diuretyków, selektywnych b1- blokerów lub antagonistów kanałów wapniowych.
8. Leczenie ACE blokerami należy rozpoczynać tak wcześnie, jak tylko jest to możliwe, tzn. w chwili rozpoczęcia wczesnej lub zaawansowanej nefropatii cukrzycowej.
9. Dobre wyrównanie ciśnienia tętniczego w większym stopniu zwalnia progresję nefropatii cukrzycowej niż dobre wyrównanie glikemii.
ROKOWANIE U CHORYCH Z JAWNĄ NEFROPATIĄ CUKRZYCOWĄ
Rokowanie u chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią i/lub z jawnym białkomoczem jest poważne. Głównymi czynnikami przyspieszającymi progresję nefropatii są: 1. złe wyrównanie metaboliczne, 2. podwyższone ciśnienie tętnicze, 3. hipercholesterolemia oraz 4. palenie papierosów (148).
W badaniu DCCT wykazano, że dobre wyrównanie metaboliczne i agresywne leczenie nadciśnienia tętniczego znamiennie zwalniają progresję nefropatii (149, 150). Sumaryczna śmiertelność u chorych na cukrzycę typu 1 z jawnym białkomoczem w ciągu 10 lat wynosiła jeszcze w latach osiemdziesiątych i początku lat dziewięćdziesiątych 50-77%, a obecnie wynosi 18% (151). Mocznica i powikłania sercowo-naczyniowe są głównymi przyczynami zgonu. Ryzyko zgonu mężczyzny chorego na cukrzycę typu 1 z jawnym białkomoczem i nadciśnieniem jest 11 razy wyższe, a u kobiet 18 razy wyższe, w porównaniu do chorych na cukrzycę typu 1 bez nefropatii (152).
U chorych na cukrzycę typu 1 leczonych nerkozastępczo hemodializami szansa rocznego przeżycia wynosi obecnie około 74% (153).
U chorych na cukrzycę typu 1, u których przeszczepiono nerkę lub nerki i trzustkę szansa 5-letniego przeżycia wynosi aż> 80% (154).
ROKOWANIE U CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2 Z MIKROALBUMINURIĄ LUB BIAŁKOMOCZEM I NADCIŚNIENIEM
W badaniu KUMAMOTO i UKPDS udowodniono, że dobre wyrównanie glikemii i intensywne leczenie nadciśnienia tętniczego prowadzą do zmniejszenia ryzyka rozwoju lub opóźnienia rozwoju niewydolności nerek.
U chorych na cukrzycę typu 2 leczonych nerkozastępczo 5-letnia szansa przeżycia wynosi tylko nieco powyżej 30% (154).
PODSUMOWANIE
W roku 2000 w USA spośród wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo około 50% to chorzy na cukrzycę. W krajach Unii Europejskiej około 30% chorych włączanych do leczenia nerkozastępczego to chorzy cierpiący z powodu cukrzycy. W Japonii, chorzy na cukrzycę stanowią około 40% wszystkich chorych poddanych leczeniu nerkozastępczemu. W Polsce obserwujemy systematyczny, stały wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo. Chorzy na cukrzycę leczeni nerkozastępczo w Polsce w 1991 roku stanowili 4,67%, zaś w 2001 roku 18,07% wszystkich chorych dializowanych.
Spośród czynników, które spowodowały znaczący wzrost liczby chorych z nefropatią cukrzycową wymienić należy:
1. zwiększenie ogólnej liczby chorych na cukrzycę typu 2,
2. późne rozpoznawanie cukrzycy typu 2, zwykle w momencie kiedy są już rozwinięte późne powikłania tej choroby,
3. trudności z uzyskaniem dobrego wyrównania glikemii i normalizacji nadciśnienia tętniczego,
4. lepsza przeżywalność chorych, również tych, u których wystąpił białkomocz dzięki zmniejszeniu ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych,
5. chorzy częściej zgłaszają się do nefrologów, a ci podejmują decyzję o rozpoczęciu leczenia nerkozastępczego.
Cukrzycowa choroba nerek rozpoczyna się w momencie wystąpienia cukrzycy. Przebiega ona przez długi okres bezobjawowo. Objawem rozwijającej się nefropatii jest pojawienie się znamiennej albuminurii. W cukrzycy typu 2 przebieg nefropati cukrzycowej nie jest tak uporządkowany jak w cukrzycy typu 1.
Spośród czynników modyfikujących naturalny przebieg nefropatii cukrzycowej wymienić należy: 1. wiek i płeć, 2. czas trwania cukrzycy, 3. czynniki genetyczne, 4. złe wyrównanie metaboliczne, 5. nadciśnienie tętnicze, 6. nadmierne palenie papierosów, 7. nadmierne spożycie białka w diecie, 8. hiperlipidemię, 9. białkomocz.
Nadciśnienie tętnicze jest chorobą często współistniejącą z cukrzycą. Jego obecność w znaczny sposób pogarsza rokowanie u chorych na cukrzycę.
Piśmiennictwo
1. Editorial: Diabetes Care 2002, 25:742-749.
2. Szanto I. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97:2355-2360.
3. Hotta K. et al.: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20:1595-1599.
4. McTernan C.L. et al.: Lancet 2002, 359:46-47.
5. Janke J. et al.: Obces. Res. 2002, 10:1-5.
6. Hotamisligil G.S. et al.: Science 1996, 271:665-668.
7. Hotamisligil G.S., Spiegelman B.M.: Diabetes 1994, 43:1271-1278.
8. Fruhbeck G.: Obesity 2001, 4:16-19.
9. Ahima R.S., Flier J.S.: Ann. Rev. Physiol. 2000, 62:413-437.
10. Jackson E.K., Herzer W.A.: Am. J. Physiol. 1999, 277:F761-F765.
11. Kokot F. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 1998, 13:2276-2280.
12. Kokot F. et al.: Medycyna Metaboliczna 2002, VI(4), 3-8.
13. Weyer C. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86:1930-1935.
14. Engeli S., Sharma A.M.: Horm. Metab. Res. 2001, 32:485-499.
15. Zahorska-Markiewicz B.: Otyłość. Poradnik dla lekarzy. Arch.-Plus, Kraków 2002.
16. Friedman E.A.: Lancet 1986, 2:1285.
17. USRD. Annual Data Report 1997. National Institutes of Health, National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Disease: Bethesda, MD, 1997.
18. USRD. Annual Data Report 2000. National Institutes of Health, National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Disease, Bethesda, MD, 2000.
19. Ritz E., Rychlik I.: Diabetic nephropathy – the size of the problem w książce pt. „Diabetic nephropathy. John Willey & Sons, red. Hasslacher C., 2001, 3-18.
20. Kikkawa R. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 1998, 13:2743-2745.
21. Puka J. et al.: Raport o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce – 2001, Gdańsk, 2002.
22. King H. Et al.: Diabetes Care 1998, 21:1414-1431.
23. Standl E., Stiegler H.: Diabetologia 1993, 36:1017-1020.
24. Siewniak B. et al.: J. Diab. Complication 2002, 16:271-276.
25. Ritz E., Fliser D.: Nephropathy in NIDDM – an update. W: Diabetic renal retinal syndrome. Kluwer Academic red. Friedman E.A., L´Esperance F.A. Jr: Dordrecht 1998, 27-39.
26. Massi-Benedetti M.: Diabetologia 2002, 45:S1-S4.
27. Kokoszka-Paszkot J. et al.: Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2002, 2:309-313.
28. Hasslachr C. et al.: Med. Klin. 1990, 85:643-646.
29. Possa D.: Nephrol. Dial. Transplant. 1997, 12:1316-1317.
30. Śnit M. et al.: Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2002, 2:237-241.
31. Grzeszczak W.: Diabetologia, PZWL red. Tatoń J, Czech A., 2001, 176-195.
32. Australia and New Zeland Dialysis and Transplant Registry (ANZDATA), 1998, red. Disney A.P.S. Rus G.R., Waller R., Sheil A.R.G.
33. Mogensen C.E. et al.: Diabetes 1983, 28:6-11.
34. Mogensen C.E., Christensen C.K.: N. Engl. J. Med. 1984, 311:89-93.
35. Mackin P. et al.: Diabet. Care 1996, 19:249-251.
36. Watkins P. et al.: Q. J. Med. 1972, 164:437-456.
37. Hasslacher C.: Diabetic nepgropathy. John Willey & Sons, red. Hasslacher C., 2001, 19-37.
38. Ravid M. et al.: Ann. Intern. Med. 1993, 118:577-581.
39.Nowak R. et al.: Am. Kidney Dis. 1992, 20:342-347.
40. EURODIAB IDDM Complication Study Group. Microvascular and acute complications in IDDM patients. The EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1994, 37:278-285.
41. Microalbuminuria Collaborative Study Group UK. Risk factor for development of microalbuminuria in insulin dependent diabetic patients: a cohort study. Br. Med. J. 1993, 306:1235-1239.
42. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complication Trial. Kidney Int. 1995, 47:1703-1720.
43. Krolewski A.S. et al.: A. J. Med. 1985, 78:785-794.
44. Ballard D.J. et al.: Diabetes 1988, 37:405-412.
45. Hasslacher C. et al.: Nephrol. Dialysis Transplant., 1989, 4:859-863.
46. Andersen A.L. et al.: Diabetologia 1983, 25:496-501.
47. Humphrey L.L. et al.: Ann. Intern. Med. 1989, 111:788-796.
48. Fioretto P. et al.: Diabetologia 1996, 39:1569-1576.
49. Klein L. et al.: Diabetes 1975, 24:1057-1065.
50. Suzuki D. et al.: Kidney Int. 1997, 52:11-119.
51. Yard B.A. et al.: Pathogenesis of diabetic nephropathy: biochemical and functional alterations of glomerular basement membrane and masangium W: Diabetic nephropathy. John Willer & Sons. Red. Hasslacher Ch., 2001, 40-57.
52. Jackle-Meyer I. et al.: Eur. J. Clin. Chem. Biochem. 1995, 33:211-219.
53. Werle E. et al.: Metabolism 1998, 47:63-69.
54. Van Det N.F. et al.: Diabetes 1997, 46:834-840.
55. Parathasarathy N., Spiro R.: Diabetes 1982, 8:3279-3282.
56. Olson J.L.: Diabetes Melitus: In Pathology of the Kidney, Heptinstall R.H. (red.). Boston: Little, Brown 1995, 1715-1763.
57. Mauer S.M.: Kidney Int. 1994, 45:612-622.
58. Tamsma J.T. et al.: Diabetologia 1994, 37:313-320.
59. Groffen A.J. et al.: J. Histochaem. Cytochem. 1998, 46:1-9.
60. Mogensen C.E., Andersen M.J.F.: Diabetologia 1975, 11:221-224.
61. Bilo H.J.G. et al.: Pathogenesis of diabetic nephropathy: haemodynamic alterations W: Diabetic nephropathy. John Willey & Sons. Red. Hasslacher C., 2001, 59-70.
62. Rudberg S. et al.: Kidney Int. 1992, 41:822-828.
63. Vora J.P. et al.: Kidney Int. 1992, 41:829-835.
64. Nelson D.G. et al.: N. Engl. J. Med. 1991, 335:1636-1642.
65. Serri O. et al.: J. Am. Med. Assoc. 1991, 265:888-892.
66. Parving H.-H. et al.: Diabetologia 1980, 19:350-354.
67. Williams B. et al.: C. J. Clin. Inves. 1992, 90:1992-1999.
68. Vallon V. et al.: J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10:2569-2576.
69. Wiseman M.J. et al.: Kidney Int., 1981, 31:1012-1018.
70. Trevisan R. et al.: Diabetes 36, 1073-1081.
71. Neugebauer S. et al.: Lancet 1998, 354:454-459.
72. Zychma M. et al.: Nephron 2002, 92:235-239.
73. Bluthner M. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 1999, 14:56-57.
74. Buraczyńska M. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, suppl. 1:218.
75. Moczulski D. Et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, suppl. 1: 217.
76. Fojcik H. et al.: Diab. Dośw. Klein. 2002, 2:211-216.
77. Mlynarska A. et al.: Diabetologia 1998, suppl. A295.
78. Moczulski D. et al.: Diabetes Caer 2001, 24:1184-1191.
79. Zychma M. et al.: Am. J. Nephrol. 2000, 20:305-310.
80. Grzeszczak W. et al.: Diabetologia 1999, 42:632-633.
81. Gutierrez C. et al.: Diabetes Res. Clin. Pract. 1998, 41:113-120.
82. Liu Z.H. et al.: Kidney Int. 1999, 55:1843-1848.
83. Grzeszczak W. et al.: Kidney Int. 2001, 59:631-636.
84. Hodfkinson A.D. et al.: Kidney Int. 2001, 59:985-989.
85. Tarnow L. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2001, 16:1653-1656.
86. Ng D.P.K. et al.: Diabetes 2002, 51:2264-2269.
87. Pinizzotto M. et al.: Diabetologia 2001, 44:104-107.
88. Lucchesi D. et al.: Diabetes 2002, suppl. 2, A515.
89. Convay B.R. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, suppl. 1, 25.
90. Summers A. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, suppl. 1, 25.
91. Costanzo B.V. et al.: Diabetes 2001, 50:831-836.
92. Gu H.F. et al.: Diabetes 2000, 49:1601-1603.
93. De Cosmo S. et al.: Diabetes 2000, 49:521-524.
94. De Cosmo S. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17:1402-1407.
95. Pasierb M. et al.: Diab. Dośw. Klein. 2002, 2:295-298.
96. European Diabetes Policy Group 1998, Guidelines for diabetes caer. A deskrop guide to type 1 (insulin dependent) diabetes mellitus. Diabet. Natur. Metab. 1999, 12:345-378.
197. Norgaard K. et al.: Diabetologia 1990, 33:407-710.
198. Mathiesen E.R. et al.: Diabetes 1990, 39:245-249.
199. United Kingdom Prospective Diabetes Study. Prevalence of hpeotensive therapy in patients with newly diagnosed diabetes. Hypertension 1995, 7:8-13.
100. Hasslacher Ch. Hypertension in diabetic mephrology W: Diabetic Nephropathy. Red. Hasslachera Ch. John Wiley & Sons, 2001, 145-153.
101. O´Hare J.A. et al.: Hypertension 1985, 7:43-48.
102. Feldt-Rasmussem B. et al.: Diabetologia 1987, 30:620.
103. Weidmann P. et al.: Hyoertension 1985, 7:33-42.
104. Lembo G. et al.: J. Clin. Invest. 1992, 90:24-29.
105. Sawicki P.T.: Cardiovascular complications in proteinuric diabetic patients. W: Diabetic nephropathy. Red. Hasslacher Ch. John Wiley & Sons, 2001, 155-174.
106. Borch-Johnsen K. et al.: Diabetologia 1985, 28:590-596.
107. Jensen T. et al.: Diabetologia 1987, 30:144-148.
108. Sawicki P.T. et al.: Diabetologia 1996, 39:77-81.
109. Strojek K. et al.: Kidney Int. 1997, 51:1602-1607.
110. Haffner S.M. et al.: Diabetologia 1993, 36:1002-1006.
111. Groop L. et al.: Diabetologia 1993, 42:642-647.
112. Mykkanen L. et al.: Diabetes 1994, 43:552-557.
113. Mogensen C.E.: Kidney Int. 1987, 31:673-689.
114. MacLeod J.M. et al.: Diabetologia 1995, 38:610-6161.
115. Stehouwer C.D.A. et al.: Lancet 1992, 340:319-323.
116. Tentolouris N. et al.: Eur. J. Clin. Invest. 1997, 27:1949-1954.
117. Yang T., Roden D.M.: Circulation 1996, 93:407-411.
118. Wanner Ch. et al.: Lipid disorders in diabetic nephropathy. W: Diabetic nephropathy. Red. Hasslachara Ch. John Wiley & Sons, 2001, 175-202.
119. Samuelsson O. et al.: Nephrol. Dialysis Transplsnt. 1994, 9:1580-1585.
120. Attman P.O. et al.: Blood Purif 1996, 14:49-57.
121. Attman P.O. et al.: Kidney Int. 1992, 42:1381-1389.
122. Betteridge D.J.: J. Intern. Med. 1994, 736 (suppl.), 167-171.
123. Austin M.A. et al.: Circulation 1990, 82:495-509.
124. Austin M.A., Edwards K.L.: Curr. Opin. Lipidol. 1996, 7:167-171.
125. Csaszar A. et al.: Diabetologia 1993, 36:47-51.
126. Haffner S.M. et al.: Diabetes 1992, 41:1267-1272.
127. Expert Panel on Detection and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, National Cholesterol Education Program. Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994, 89:1333-1445.
128. Panzram G.: Diabetologia 1987, 30:123-131.
129. Hanefeld M. et al.: Diabetologia 1996, 39:1577-1583.
130. Laakso M. et al.: Circulation 1993, 88:142-143.
131. Pyorala K. et al.: Diabet. Care 1997, 20:14-62.
132. Goldberg R.B. et al.: Circulation 1998, 98:2513-2519.
133. The Long-Term Intervention with Pravastatin is Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1998, 339:1349-1357.
134. Schlondorff D.: Am. J. Kidney Dis. 1993, 22:279-285.
135. Samuelsson O. et al.: Nephron 1993, 63:279-285.
136. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabeted of the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993, 329:977-986.
137. Shichiri M. et al.: Diabet Care 2000, 23(2):B21-29.
138. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients woth type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352:837-853.
139. Ohkubo Y. et al.: Diabet. Res. Clin. Pract. 1995, 28:103-117.
140. Feld-Rasmussen B. et al.: Diabetologia 1991, 34:164-170.
141. Toedler M., Buyken A.E.: Diabetic nephropathy. John Willey & Sons, red. Hasslacher C., 2001, 265-276.
142. Parving H.-H., Hommel E.: Br. Med. J. 1989, 299:230-233.
143. Mogensen C.E.: Br. Med. J. 1982, 285:685-688.
144. Lewis E.J. et al.: N. Engl. J. Med. 1993, 329:1456-1462.
145. Rudberg S. et al.: Diabetologia 1999, 33:470-476.
146. Curb J.D. et al.: J. Am. Med. Assoc. 1996, 276:1886-1892.
147. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med. J. 1998, 317:703-712.
148. Bretzel R.G.: J. Hypertension 1997, 15(2):83-88.
149. DCCT Research Group. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993, 329:977-986.
150. Parving H.H. et al.: Lancet 1983, 1:1175-1179.
151. Parving H.H. et al.: Br. Med. J. 1989, 299:533-536.
152. Wang S.-L. et al.: Diabet. Care 1990, 19:305-312.
153. Friedman E.A., Beyer M.M.: Klein. Wochenschr. 1980, 58:1023- 1028.
154. Biesenbach G.: Diabetic nephropathy. John Willey & Sons. Red. Hasslacher C., 2001, 297-308.
Postępy Nauk Medycznych 1-2/2003
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych