Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1-2/2003, s. 26-39
Władysław Grzeszczak
Cukrzyca – poważny problem nefrologiczny XXI wieku
Diabetes mellitus – serious nephrological problem in the XXI century
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej
w Zabrzu
Kierownik Katedry: prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Streszczenie
W ciągu ostatnich kilku lat obserwujemy systematyczny wzrost liczby nowych chorych na cukrzycę, u których rozpoczęto leczenie nerkozastępcze. W USA około 50%, zaś w Japonii blisko 40%, natomiast w Polsce 18,07% chorych to osoby z nefropatią cukrzycową leczone nerkozastępczo.
Wśród czynników mających wpływ na wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo mają znaczenie: wzrost liczby chorych na cukrzycę, późno rozpoznana cukrzyca, trudności z uzyskaniem dobrego wyrównania glikemii i nadciśnienia tętniczego, lepsza przeżywalność chorych oraz wcześniejsze rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego.
W pracy przedstawiono naturalną historię, patogenezę, zmiany hemodynamiczne w nerkach, badania genetyczne, nadciśnienie tętnicze, ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, zaburzenia lipidowe, wpływ wyrównania glikemii na rozwój i progresję nefropatii cukrzycowej, leczenie nadciśnienia tętniczego oraz rokowanie u chorych na cukrzycę, którzy rozwinęli nefropatię cukrzycową.
Cukrzyca, szczególnie typu 2, jest w tej sytuacji poważnym problemem nefrologicznym XXI wieku ze względu ograniczania jakości życia chorych. Stanowi również poważny problem ekonomiczny związany z kosztami leczenia nerkozastępczego.
Summary
During the last few years a systematical increase of new patients with diabetes mellitus entering renal replacement therapy is noticed. In the USA about 50%, in Japan about 40% while in Poland 18,07% of all new patients who start renal replacement therapy are subjects with diabetic nephropathy.
This rising incidence of end stage renal disease in diabetic patients is due to many factors such as high prevalence of type 2 diabetes in the aging population, late diagnosis of diabetes mellitus, suboptimal therapy of hyperglycaemia and arterial hypertension, increasing life expectancy of diabetic patients due to preventive and therapeutic manoeuvres reducing cardiovascular mortality and morbidity, higher rates and referral of diabetic patients to nephrologists.
In this overview the following topics are discussed: natural history, pathogenesis, haemodinamic alterations and genetic predictors of diabetic nephropathy, hypertension in diabetic nephropathy risks of cardiovascular complications, lipid abnormalities, effect of glycaemic control on the development and progression of diabetic nephropathy, blood pressure control and prognosis in patients with diabetic nephropathy.
Diabetes, specially type 2 is a serious nephrological problem in the XXI century. It´s a serious problem, because of a lower quality of life and big economical problem connected with renal replacement therapy.
WSTĘP
W 1995 roku na cukrzycę chorowało na świecie około 135 milionów osób, z tego w krajach rozwijających się około 84 miliony, zaś w krajach rozwiniętych około 51 milionów osób. Przewiduje się, że w roku 2025 na cukrzycę będzie chorowało na świecie około 300 milionów osób, z tego w krajach rozwijających się około 228 milionów, zaś w krajach rozwiniętych około 72 miliony osób. Oznacza to ogólny wzrost chorych na cukrzycę o 122%, z tego w krajach rozwijających się o 170%, zaś w krajach rozwiniętych o 43%. Największy wzrost zachorowalności na cukrzycę jest przewidywany w Azji Południowej, na Bliskim Wschodzie oraz wyspach zachodniego Pacyfiku. Patrząc na przedstawione dane jawi się przed nimi widmo XXI wieku. Mam na myśli cukrzycę. Cukrzyca jest chorobą prowadzącą do rozwoju wielu powikłań (zarówno o charakterze mikro- jak i makroangiopatii). Rozwój tych powikłań z jednej strony przyczynia się do pogorszenia jakości życia chorych, zaś z drugiej strony prowadzi do skrócenia czasu przeżycia osób cierpiących z jej powodu. Należy pamiętać o tym, że od momentu rozwoju choroby (często podstępnie) przez cały czas postępuje nieubłaganie, doprowadzając do rozwoju późnych powikłań (1). 95% wszystkich nowych przypadków cukrzycy to cukrzyca typu 2. Główną przyczyną wzrostu zapadalności na cukrzycę typu 2 jest wzrost otyłości. Przyczynami wzrostu otyłości w głównej mierze są: siedzący tryb życia, brak lub niewielki wysiłek fizyczny, spożywanie diety o kaloryczności przekraczającej zapotrzebowanie energetyczne organizmu.
Otyłość to stan chorobowy charakteryzujący się wzrostem ilości tkanki tłuszczowej powyżej 25% masy ciała u mężczyzn i powyżej 30% masy ciała u kobiet. Precyzyjne określenie zawartości tłuszczu w organizmie wymaga odpowiedniego specjalistycznego sprzętu. Dlatego w praktyce codziennej nadwagę i otyłość określa się najczęściej wskaźnikiem masy ciała (BMI) lub ilorazem obwodu talii do obwodu bioder (WHR). U osób nieotyłych BMI wynosi 18,0 do 24,9 kg/m2, u osób z nadwagą 25-29,9 kg/m2, zaś u osób otyłych> 30 kg/m2. U osób nieotyłych WHR wynosi <0,85 u kobiet i <1,0 u mężczyzn.
DO CZEGO PROWADZI OTYŁOŚĆ?
Otyłość prowadzi do wzrostu ryzyka wystąpienia: a. cukrzycy, b. nadciśnienia tętniczego, c. dyslipidemii, d. zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego oraz e. zaburzeń hormonalnych. Omówię po kolei dlaczego dochodzi do wystąpienia ww. zaburzeń u osób otyłych.
Ad. a. W patogenezie rozwoju cukrzycy typu 2 dwa czynniki odgrywają najistotniejsze znaczenie. Z jednej strony przyczyną występowania tego zaburzenia jest względny niedobór insuliny, zaś z drugiej strony występujące zmniejszenie wrażliwości na insulinę (insulinooporność). Wśród czynników biorących udział w patogenezie rozwoju cukrzycy u osób otyłych wymienić należy:
a. zaburzenia wydzielania leptyny (leptyna uczestniczy w patogenezie rozwoju insulinooporności u osób otyłych) (2),
b. adyponektynę (wyniki badań klinicznych i doświadczalnych wskazują na rolę niedoboru adyponektyny w patogenezie insulinooporności) (3),
c. zaburzenia wydzielania rezystyny (wykazano mianowicie znaczącą rolę rezystyny w patogenezie insulinooporności u osób z otyłością brzuszną) (4) (niestety nie wszyscy potwierdzili te doniesienia) (5),
d. czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-a) (wiele wyników przeprowadzonych badań sugeruje udział tej cytokiny w patogenezie insulinooporności) (6), niektórzy nawet sugerują znaczenie TNF-a jako czynnika łączącego otyłość z cukrzycą typu 2 (7),
e. angiotensynę II uczestniczącą w rozwoju insulinooporności oraz nietolerancji węglowodanowej.
Ad. b. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego u osób otyłych jest znamiennie większa niż u osób nieotyłych. Wśród najważniejszych czynników produkowanych przez adypocyty biorących udział w patogenezie nadciśnienia tętniczego u osób otyłych wymienić należy:
1. leptynę. Stężenie tego hormonu jest podwyższone u osób otyłych (8). Leptyna pobudza układ współczulny (9), wpływa na gospodarkę wodno-sodową (10) i z dużym prawdopodobieństwem uczestniczy w patogenezie nadciśnienia tętniczego u osób otyłych (11),
2. adyponektynę – jej stężenie we krwi u osób otyłych jest obniżone (12). Z przeprowadzonych badań klinicznych i doświadczalnych wynika, że niedobór adyponektyny bierze udział w patogenezie nadciśnienia tętniczego u osób otyłych (13),
3. czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-a). Czynnik ten wpływa bezpośrednio toksycznie na narządy biorące udział w regulacji ciśnienia tętniczego (nerki, serce, naczynia krwionośne, układ współczulny) (7).
4. Angiotensyna II (syntetyzowana m.in. w adypocytach) pobudza aktywność układu sympatycznego. Otyłości towarzyszy wzrost objętości wyrzutowej serca i objętości krwi krążącej, wzrost aktywności układu współczulnego i układu reninowo-angiotensynowego oraz zwiększona retencja sodu przez nerki (14). Wszystko to sprzyja rozwojowi nadciśnienia tętniczego. Występujące hiperinsulinemia i hiperleptynemia stanowią istotne ogniwa w patogenezie nadciśnienia tętniczego.
Ad. c. Otyłości bardzo często towarzyszą zaburzenia gospodarki tłuszczowej. Wzmożona aktywność układu współczulnego u osób otyłych jest również przyczyną dyslipidemii (wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i małych gęstych LDL) (15). Niestety, rozwój tego zaburzenia prowadzi do zwiększenia ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych.
Ad. d. Syntetyzowane w adypocytach cytokiny takie jak: leptyna, adyponektyna, czynnik martwicy nowotworów alfa, ogniwa układu reninowo-angiotensynowego oraz inne czynniki bezpośrednio lub pośrednio wpływają na układ sercowo-naczyniowy.
Ad. e. U osób otyłych dochodzi do nadmiernej syntezy w tkance tłuszczowej związków o charakterze hipotensyjnym. Związki te wpływają bezpośrednio na układ sercowo-naczyniowy, nerki, układ współczulny oraz pośrednio wywołują zmiany metaboliczne wpływające na przebudowę naczyń i proces aterogenezy. Wśród istniejących czynników, których wydzielanie ulega istotnej zmianie wymienić należy: leptynę, adyponektynę, rezystynę, czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-a), ogniwa układu RAA, inhibitor aktywatora plazminogenu, interleukinę 6, adypsynę, adypofilinę, prostacyklinę i inne (12).
NEFROPATIA CUKRZYCOWA &NDASH; WAŻNE POWIKŁANIA O CHARAKTERZE MIKROANGIOPATII U CHORYCH NA CUKRZYCĘ
U chorych na cukrzycę dochodzi często do rozwoju nefropatii cukrzycowej. W latach siedemdziesiątych i na początku lat osiemdziesiątych w Stanach Zjednoczonych zaobserwowano szybko rosnącą liczbę nowych chorych na cukrzycę z terminalną niewydolnością nerek, u których niezbędne było rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego (16). Piętnaście lat później w Europie stwierdzono również gwałtowny wzrost liczby chorych na cukrzycę rozwijających terminalną niewydolność nerek, wymagających leczenia nerkozastępczego. W 1955 roku w USA spośród wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo 37,4% to chorzy na cukrzycę, z czego 15,4% to chorzy na cukrzycę typu 1, a 22,0% to chorzy z cukrzycą typu 2 (17). W roku 2000 w USA spośród wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo około 50% to chorzy na cukrzycę (18). W krajach Unii Europejskiej około 30% chorych włączonych do leczenia nerkozastępczego to chorzy cierpiący z powodu cukrzycy (19). W Japonii, chorzy na cukrzycę stanowią około 40% wszystkich chorych poddanych leczeniu nerkozastępczemu (20). W Polsce obserwujemy systematyczny, stały wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo (21). Chorzy na cukrzycę leczeni nerkozastępczo stanowili w Polsce w 1991 roku zaledwie 4,67% wszystkich chorych dializowanych, zaś w 2001 roku 18,07% (21).
Spośród czynników, które spowodowały znaczący wzrost liczby chorych na cukrzycę, którzy rozwinęli nefropatię cukrzycową wymienić należy:
1. Wzrost ogólnej liczby chorych na cukrzycę typu 2 (22). Oznacza to ogólny wzrost chorych na cukrzycę o 122%, z tego w krajach rozwijających się o 170%, zaś w krajach rozwiniętych o 43%. Największy wzrost zachorowalności na cukrzycę jest przewidywany w Azji Południowej, na Bliskim Wschodzie oraz na wyspach zachodniego Pacyfiku. Liczby te jednoznacznie dowodzą, że wiek XXI będzie wiekiem intensywnych badań nad patogenezą i terapią cukrzycy oraz jej powikłań.
2. Późne rozpoznawanie cukrzycy typu 2, zwykle w momencie kiedy są już rozwinięte późne powikłania tej choroby (23, 24). W badaniach przeprowadzonych u ludności Bawarii wykazano, że w momencie rozpoznania cukrzycy u części chorych występują już późne powikłania tej choroby. Również w badaniach własnych (24) wykazaliśmy, że w momencie rozpoznania cukrzycy u wielu chorych występują również powikłania tej choroby.
3. Trudności z uzyskaniem normoglikemii i optymalnego ciśnienia tętniczego (24, 25, 26, 27). W wielu badaniach wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 wyrównanie glikemii i ciśnienia tętniczego nie jest optymalne (25, 26).
4. Lepsza przeżywalność chorych, również tych, u których wystąpił białkomocz dzięki skutecznemu zwalczaniu czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (28). Hasslacher i wsp. (28) wykazali, że 5-letnia śmiertelność u chorych na cukrzycę typu 2 z białkomoczem zmalała z 65% do 25% dzięki zmniejszeniu ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Równocześnie jednak wzrasta ryzyko nefropatii cukrzycowej prowadzącej do schyłkowej niewydolności nerek.
5. Chorzy z nefropatią cukrzycową coraz częściej korzystają z opieki nefrologów i mają dostęp (praktycznie nieograniczony) do leczenia nerkozastępczego (29, 30).
Przeżycie chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo jest gorsze niż chorych bez cukrzycy. Pięcioletnie przeżycie chorych leczonych nerkozastępczo wynosi odpowiednio u chorych na cukrzycę od 28,1% do 42%, zaś u chorych bez cukrzycy od 44,6% do 70% (19, 31). Głównymi przyczynami zgonów u chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo są powikłania sercowo-naczyniowe (19, 31). Jakość życia chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo jest gorsza niż u chorych bez cukrzycy i to zarówno u chorych na cukrzycę typu 1 jak i 2 (32).
Tylko niewielka liczba chorych na cukrzycę i terminalną niewydolność nerek jest poddawana transplantacji nerki.
Leczenie nerkozastępcze chorych na cukrzycę jest ogromnym problemem ekonomicznym. Leczenie nerkozastępcze jest leczeniem bardzo drogim. Jest również znacznie droższe niż leczenie chorych z pierwotną glomerulopatią. Szybko rosnąca liczba chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo prowadzi do ogromnego obciążenia budżetów poszczególnych państw. Jest to ogromnym wyzwaniem dla lekarzy i całego społeczeństwa do rozpoczęcia postępowania zapobiegającego rozwojowi tego i innych późnych powikłań cukrzycy.
HISTORIA NATURALNA NEFROPATII CUKRZYCOWEJ
Cukrzycowa choroba nerek rozpoczyna się w momencie wystąpienia cukrzycy. Przebiega przez długi okres bezobjawowo. Objawem rozwijającej się nefropatii jest pojawienie się znamiennej albuminurii. W cukrzycy typu 1 opisano 5 stadiów naturalnej historii nefropatii cukrzycowej. Poszczególne stadia nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 przedstawiono w tabeli 1. W cukrzycy typu 2 przebieg choroby nie jest już tak uporządkowany jak w cukrzycy typu 1. Przyczynami braku „uporządkowanego” przebiegu choroby nerek u chorych na cukrzycę typu 2 są: 1. najczęściej nieznany początek choroby oraz 2. współwystępujące czynniki wpływające na progresję choroby (nadciśnienie, starszy wiek i zaburzenia lipidowe). U chorych na cukrzycę typu 2 występuje szczególnie duże ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Są one nierzadko przyczyną przedwczesnych zgonów.
Tabela 1. Podział nefropatii cukrzycowej wg Mogensena (wg 33).
StadiumObjawyCechy charakterystyczneGFR ml/minWydalanie albumin z moczemCiśnienie tętnicze
Stadium IHiperfiltracja i przerost nerekDuże nerki i hiperfiltracja kłębuszkówok. 150Może być podwyższonePrawidłowe
Stadium II Cukrzyca krótkotrwająca 2-15 latUtajona nefropatiaPrawidłowe lub prawie prawidłowe wydalanie albumin z moczemz lub bez hiperfiltracjiPrawidłowePrawidłowe
Cukrzyca długo trwająca > 15 lat"Utajone" stadium ale z obecnymi zmianami morfologicznymi z lub bez filtracjiPrawidłowePrawidłowe lub lekko podwyższone
Stadium III Zmiany wczesne Utrzymujące się podwyższone wydalanie albumin z moczemok. 16020-70 mg/minCzęsto podwyższone
Zmiany późne  ok. 13070-200 mg/min 
Stadium IV Zmiany wczesne Białkomocz lub wzrost wydalania albumin z moczemok. 130-170Białkomocz 
Zmiany pośrednieJawna nefropatia> 200 mg/minok. 70-30BiałkomoczCzęsto nadciśnienie
Zmiany zaawansowane  ok. 30-10Białkomocz 
Stadium VMocznicaTerminalna niewydolność nerek0-10Zmniejszanie się białkomoczuCzęsto podwyższone przed dializą
Prawidłowe wydalanie albumin z moczem wynosi <20 mg/min. Mówimy o nadmiernym wydaleniu albumin z moczem, jeżeli utrata albumin z moczem wynosi> 20 mg/min. Mianem mikroalbuminurii określamy wydalanie albumin z moczem w granicy 20-200 mg/min, zaś mianem makroalbuminurii wydalanie albumin z moczem w ilości> 200 mg/min.
U chorych na cukrzycę typu 1 w momencie rozpoz-nania choroby wydalanie albumin z moczem jest zwykle podwyższone, ale mieszczące się w granicach normy (stadium I). Poprawa wyrównania metabolicznego (po zastosowaniu insuliny) zmniejsza wydalanie albumin z moczem po 3-6 miesiącach do normy. U chorych na cukrzycę typu 1 w momencie rozpoznania choroby zarówno filtracja kłębuszkowa jak i przepływ krwi przez nerki ulegają zwiększeniu. Sonograficznie nerki są większe.
W kolejnych latach wydalanie albumin z moczem pozostaje zwykle w granicach normy (stadium II). W razie złego wyrównania metabolicznego oraz rozwoju innych chorób wydalanie albumin z moczem może wzrosnąć. GFR w tym stadium jest podwyższone lub mieści się w granicach normy. Po dobrym wyrównaniu metabolicznym u części chorych obserwuje się zmniejszenie GFR do wartości prawidłowych. U 25-40% chorych GFR nie ulega normalizacji.
Po 5-15 latach trwania cukrzycy wydalanie albumin z moczem wzrasta u części chorych na cukrzycę typu 1. U części badanych występuje znamienna mikroalbuminuria. Wystąpienie znamiennej mikroalbuminurii jest pierwszym laboratoryjnym potwierdzeniem uszkodzenia kłębuszka nerkowego. Wystąpienie znamiennej, utrzymującej się mikroalbuminurii (> 20 mg/min) świadczy o rozpoczynającej się nefropatii cukrzycowej (stadium III). GFR w tym stadium jest podwyższone lub w granicach normy. Należy pamiętać o tym, że wydalanie albumin z moczem wykazuje duże wahania. Również wiele czynników zewnętrznych wpływa na wydalanie albumin z moczem. Dla rozpoznania rozpoczynającej się nefropatii cukrzycowej niezbędne jest stwierdzenie stałej znamiennej mikroalbuminurii. Dlatego pojedyncze badania nie wystarczą do rozpoznania rozpoczynającej się nefropatii cukrzycowej. Badanie to w czasie następnych trzech miesięcy musi być powtórzone. Do rozpoznania wymagane jest, aby w dwóch spośród trzech przeprowadzonych badań wynik był dodatni (tzn. aby wydalanie albumin z uzyskanych w dwóch z trzech przeprowadzonych badań przekraczało 20 mg/min). GFR w tym stadium choroby jest podwyższone lub mieści się w granicach normy.
U chorych na cukrzycę typu 1, u których doszło do rozwoju utrzymującej się mikroalbuminurii wydalanie albumin z moczem zwykle rośnie o 20% rocznie. Aż 80% chorych na cukrzycę typu 1 ze znamienną mikroalbuminurią rozwija jawną nefropatię w ciągu 10 lat (34). Wielkość wydalania albumin z moczem zależy od glikemii oraz kontroli ciśnienia tętniczego. Ryzyko rozwoju nefropatii u chorych na cukrzycę typu 1 po 15 latach trwania choroby jest znacznie mniejsze niż w okresie wcześniejszym (35). U chorych na cukrzycę typu 1, którzy po długim okresie trwania choroby (> 15 lat) rozwinęli znamienną mikroalbuminurię, ryzyko rozwoju dalszych stadiów cukrzycowej choroby nerek jest mniejsze niż u chorych, którzy rozwinęli znamienną mikroalbuminurię wcześniej (35).
Makroalbuminuria lub jawny białkomocz rozwija się u chorych na cukrzycę typu 1 po 15-25 latach trwania choroby (stadium IV). U chorych z jawną nefropatią, białkomocz jest nieselektywny. Rokowanie u chorych na cukrzycę typu 1, którzy rozwinęli zespół nerczycowy jest gorsze (36). W okresie niewydolności nerek wydalanie albumin z moczem u chorych na cukrzycę typu 1 zwykle maleje (37). Od chwili pojawienia się makroalbuminurii filtracja kłębuszkowa zaczyna obniżać się. Szybkość zmniejszania się filtracji kłębuszkowej wynosi 10-12 ml/min/rok. W ciągu 6-10 lat u chorych tych dochodzi do rozwoju terminalnej niewydolności nerek lub do zgonu (stadium V) (37).
Naturalny przebieg nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2 jest podobny, choć nieco inny niż u chorych na cukrzycę typu 1. W momencie rozpoznania cukrzycy u 15-30% chorych na cukrzycę typu 2 występuje już mikroalbuminuria, zaś u 2-8% chorych makroalbuminuria (38). Dobre wyrównanie glikemii (dieta, doustne leki) prowadzi zwykle do obniżenia wydalania albumin z moczem.
U wielu jednak chorych (10-48%), pomimo wyrównania metabolicznego, utrzymuje się zwiększone wydalanie albumin z moczem (34). Może to sugerować występowanie nieodwracalnego uszkodzenia nerek w okresie, kiedy występująca hiperglikemia była jeszcze nie rozpoznana.
Szacuje się, iż pomimo klasycznego postępowania leczniczego u 32-42% chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią rozwija się jawny białkomocz po 4-5 latach (39). Makroalbuminuria u chorych na cukrzycę typu 2 rozwija się średnio 16 lat po rozpoznaniu cukrzycy (34). Czas rozwoju jawnego białkomoczu jest krótszy u chorych na cukrzycę typu 2, niż u chorych z cukrzycą typu 1. Wynika to prawdopodobnie z późnego rozpoznania cukrzycy typu 2, często w stadium już zaawansowanego uszkodzenia kłębuszków nerkowych. Również u chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozwoju niewydolności nerek wydalanie albumin z moczem zwykle maleje.
Podobnie u chorych na cukrzycę typu 2 początkowo dochodzi do wzrostu GFR. GFR rzadko jednak przekracza 140 ml/min (40). Również w tej grupie cukrzycy poprawa wyrównania metabolicznego wiąże się ze zmniejszeniem GFR. Po pojawieniu się makroalbuminurii dochodzi do postępującego spadku GFR (podobnie jak w cukrzycy typu 1). Około 50% tych chorych rozwinie terminalną niewydolność nerek lub umiera po 7 latach (37). Lepsza kontrola metaboliczna i skuteczne leczenie przeciwnadciśnieniowe wykazują znamienny wpływ zwalniający progresję choroby nerek.
W badaniu Euro-Diab (40) i Wisconscin wykazano, że mikroalbuminuria występuje u około 21% chorych na cukrzycę typu 1. Mikroalbuminuria u chorych z cukrzycą typu 2 w populacji europejskiej występuje w podobnym procencie przypadków, natomiast w grupach etnicznych takich jak np. Indianie Pima, mieszkańcy Wysp Pacyfiku jest znamiennie wyższa (37).
U chorych na cukrzycę typu 1 ryzyko rozwoju mikroalbuminurii wynosi około 1,6-2,0/rok (41). W badaniu DCCT wykazano, że poprawa wyrównania glikemii zmniejsza ryzyko wystąpienia mikroalbuminurii (42).
U chorych poddanych prewencji pierwotnej (chorzy bez retinopatii i z cukrzycą trwającą <5 lat) ryzyko rozwoju nefropatii maleje z 0,9%/rok u leczonych konwencjonalnie, do 0,4%/rok u leczonych intensywnie. U chorych poddanych prewencji wtórnej (chorzy z retinopatią i z czasem trwania cukrzycy> 15 lat) ryzyko to maleje z 2,53%/rok u leczonych konwencjonalnie do 1,1% rok u leczonych intensywnie (42).
Wykazano, że makroalbuminuria występuje u 5-30% chorych na cukrzycę typu 1 i 2. U chorych na cukrzycę typu 1 w Europie i USA skumulowane ryzyko wystąpienia makroalbuminurii wynosi 20% po 20 latach trwania choroby (43), zaś u chorych na cukrzycę typu 2 24,6% do 27% (44, 45). W pewnych grupach etnicznych ryzyko to może być znacznie wyższe. U chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko rozwoju makroalbuminurii wynosi 0,4-3,6%/rok (46). Wykazano także, że skumulowane ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej wynosi 45-50% u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 (37).
U chorych na cukrzycę typu 1 skumulowane ryzyko rozwoju niewydolności nerek wynosi 8% po 25 latach trwania choroby (46), zaś 15% po 35 latach trwania choroby (47). Wiele wskazuje na to, że ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych z cukrzycą typu 2 jest podobne jak u chorych na cukrzycę typu 1 (18). Tylko u 30-50% chorych na cukrzycę rozwija się nefropatia cukrzycowa. Wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 1 ryzyko to jest szczególnie duże w pierwszych 15-20 latach trwania choroby, w późniejszym okresie szybko maleje. Ponad wszelką wątpliwość wykazano również, że inne czynniki niezależne od wyrównania metabolicznego, mają wpływ na naturalny przebieg choroby.
Wykazano, że w naturalnej historii nefropatii cukrzycowej nie należy zapominać o wpływie czynników genetycznych. Udowodniono także, że ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej rośnie u osób obciążonych rodzinnym nadciśnieniem lub/i chorobami układu sercowo-naczyniowego.
Spośród czynników modyfikujących naturalny przebieg nefropatii cukrzycowej wymienić należy (37):
1. wiek i płeć,
2. czas trwania cukrzycy,
3. obciążenie rodzinne cukrzycą,
4. złe wyrównanie metaboliczne,
5. nadciśnienie tętnicze,
6. nadmierne palenie papierosów,
7. nadmierne spożycie białka w diecie,
8. hiperlipidemię,
9. białkomocz.
PATOGENEZA NEFROPATII CUKRZYCOWEJ &NDASH; ZMIANY CZYNNOŚCIOWE W BŁONIE PODSTAWNEJ I MEZANGIUM
W cukrzycy dochodzi do zmian w błonie podstawnej kłębuszka nerkowego, jak i do zmian w mezangium. Zmiany te, przynajmniej częściowo, są odpowiedzialne za zmianę czynności nerek. Zmiany morfologiczne w nerkach u chorych z normoalbuminurią, cierpiących na cukrzycę typu 1, są niewielkie. Polegają one na: pogrubieniu błony podstawnej i przeroście kłębuszka nerkowego, poszerzeniu przestrzeni mezangialnej oraz niewielkim poszerzeniu przestrzeni śródmiąższowej.
Wśród zmian stwierdzonych u chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią wymienić należy: pogrubienie błony podstawnej kłębuszka nerkowego oraz zwiększenie tzw. współczynnika mezangium/objętość kłębuszka.
U chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią zmiany w nerkach są różnorodne. Świadczy to o bardziej złożonej patogenezie aniżeli w przypadku cukrzycy typu 1 (48).
U chorych na cukrzycę z jawnym białkomoczem obserwujemy: zmniejszenie powierzchni naczyń kłębuszka nerkowego i zwiększenie objętości mezangium.
Tak więc głównymi zmianami morfologicznymi w nerkach w przebiegu nefropatii cukrzycowej są: 1. pogrubienie błony podstawnej kłębuszka nerkowego (GBM) oraz 2. wzrost przestrzeni mezangialnej. Należy pamiętać o tym, że naczynia krwionośne kłębuszka nerkowego są zbudowane z trzech następujących warstw: 1. śródbłonka naczyniowego, 2. błony podstawnej i 3. komórek nabłonkowych (podocytów). Błona podstawna kłębuszka stanowi barierę przede wszystkim dla białek. Przepuszczalność jej zależy zarówno od jej grubości jak i ładunku elektrycznego. Błona podstawna kłębuszka jest zbudowana z trzech warstw: z lamina rara interna i externa oraz z warstwy środkowej – lamina densa. Głównym białkiem wchodzącym w skład lamina densa jest kolagen typu IV (a3 i a4). Lamina rara externa jest zbudowana głównie z proteoglikanu – siarczanu heparanu (HSPG) oraz innych białek takich jak: laminina, entaktyna i inne glikoproteiny. Struktura i skład białkowy GBM wpływają na jej czynność jako błony filtracyjnej kłębuszka. Komórki mezangialne mieszczą się w przestrzeni mezangialnej pomiędzy kapilarami. Ich obecność wpływa na wielkość GFR i filtrację kłębuszkową. Macierz mezangium jest zbudowana z podobnych białek jak GBM tj. z kolagenu IV (a1 i a2), lamininy, proteoglikanów – siarczanu heparynu. Komórki mezangium syntetyzują fibronektynę, entaktynę, kolagen V i VI. U chorych z nefropatią cukrzycową dochodzi do zaburzeń ilości struktury kolagenu kłębuszkowego, lamininy, fibronektyny i proteoglikanów – siarczanu heparynu.
Wykazano, że w kłębuszkach nerkowych chorych na cukrzycę zawartość hydroksyproliny jest znamiennie większa niż u chorych bez cukrzycy (49). Zawartość kolagenu typu IV w GBM u chorych z nefropatią jest zwiększona. Komórki mezangium w środowisku o dużej zawartości glukozy syntetyzują zwiększoną ilość kolagenu I i IV oraz zwiększoną ilość TGF b. Wśród innych czynników zwiększających syntezę kolagenu IV wymienić należy: glikowane białka oraz insulinopodobny czynnik wzrostowy (IGF). Przyczyną wzrostu zawartości kolagenu IV w kłębuszku jest nie tylko jego wzmożona synteza, ale również zaburzona degradacja (glikowany kolagen jest mniej podatny na degradację przez metaloproteinazy) (50).
Zawartość laminy i fibronektyny w macierzy mezangium i w GBM u chorych z nefropatią cukrzycową wzrasta. Z drugiej strony wykazano, że: 1. stężenie lamininy w surowicy jest podwyższone u chorych z utrzymującą się hiperglikemią (51), 2. laminina może być markerem uszkodzenia dużych naczyń (51) oraz 3. podwyższony poziom lamininy jest wynikiem jej wzmożonej syntezy i upośledzonego wbudowywania do błony podstawnej naczyń (52, 53). Wzrost stężenia fibronektyny jest wynikiem jej wzmożonej syntezy w komórkach mezangium i w podocytach (pod wpływem TGF-b) (54). W komórkach mezangium glikowane białka pobudzają syntezę TGF-b (51).
Glikozaminoglikany (GAG) odgrywają ważną rolę w patogenezie nefropatii cukrzycowej. Wykazano spadek ilości glikozaminoglikanów w kłębuszkach nerkowych. Ponadto wykazano, że GBM w nerkach u chorych na cukrzycę zawiera znamiennie mniej GAG niż w nerkach chorych bez cukrzycy (55). Wydaje się, że zmodyfikowany hiperglikemią metabolizm siarczanu heparanu odgrywa kluczową rolę w patogenezie nefropatii (56). Brak lub upośledzona synteza siarczanu heparanu błony podstawnej prowadzi do rozwoju mikroalbuminurii (56). Z drugiej strony, zmniejszenie zawartości siarczanu heparanu w mezangium jest przyczyną odblokowania syntezy pozakomórkowej macierzy oraz proliferacji komórek, prowadząc tym samym do przerostu mezangium i progresji nefropatii (57). Siarczan heparanu wpływa również na aktywność lipazy lipoproteinowej. Tak więc hiperglikemia prowadzi do zaburzenia metabolizmu proteoglikanów siarczanu heparanu. Z kolei niedobór siarczanu heparanu (HS) prowadzi do stwardnienia kłębuszków nerkowych orzez przyspieszenia postępu zmian miażdżycowych w naczyniach. Ponadto, niedobór GAG nasila proliferację komórek mięśni gładkich (51). Zawartość HS i GAG w kłębuszku nerkowym u chorych z nefropatią cukrzycową jest obniżona (58). Zmniejszenie ekspresji HS w GBM przy braku zmian w ilości HSPG w kłębuszku sugeruje, że brak HS jest przyczyną utraty ujemnego ładunku błony podstawnej (59).
ZMIANY HEMODYNAMICZNE W NERKACH U CHORYCH, CIERPIĄCYCH Z POWODU CUKRZYCY
Patomechanizm nefropatii cukrzycowej nie jest w pełni poznany. W badaniach przeprowadzonych u zwierząt jak i ludzi wykazano, że obok czynników metabolicznych również czynniki hemodynamiczne odgrywają znaczącą rolę w rozwoju nefropatii cukrzycowej.
U chorych na cukrzycę typu 1 w początkowym okresie choroby dochodzi do wzrostu GFR i ERPF. Wzrost GFR jest proporcjonalnie większy niż wzrost ERPF, dlatego u chorych dochodzi do wzrostu frakcji filtracyjnej (FF) (60). Wzrost GFR i FF wiąże się ze wzrostem ciś-nienia wewnątrzkłębuszkowego. Wzrost GFR i ERPF wykazano głównie u chorych ze złym wyrównaniem metabolicznym. Poprawa wyrównania metabolicznego nie prowadzi jednak do pełnej normalizacji GFR i ERPF (60, 61). Hiperfiltracja kłębuszka wydaje się być niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej (62). Również u chorych na cukrzycę typu 2 dochodzi do wzrostu GFR i ERPF już w czasie rozpoznania cukrzycy (63). Podobnie jak u chorych na cukrzycę typu 1, również u chorych na cukrzycę typu 2, pomimo dobrego wyrównania metabolicznego, nie dochodzi do normalizacji GFR i ERPF. Sugeruje to, że hiperfiltracja kłębuszkowa jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej w obu typach cukrzycy (64).
W patogenezie hiperfiltracji odgrywają rolę następujące czynniki humoralne: a. czynnik wzrostowy insulinopodobny (IGF-1) (IGF-1 powoduje wzrost GFR u osób zdrowych, zaś blokada jego u chorych na cukrzycę zmniejsza hiperfiltrację) (65), b. glukagon (może podwyższać GFR) (66), c. prostaglandyny (67), d. hiperinsulinemia i hiperglikemia (nasilają reabsorpcję sodu i wywołują wzrost przestrzeni wodnej pozakomórkowej). Wydaje się, że dodatkowymi czynnikami ryzyka wzrostu GFR (68) mogą być: wzrost wewnątrzkomórkowej zawartości sorbitolu (61), wzrost stężenia glukozy we krwi (69) oraz wzrost stężenia ciał ketonowych (70).
BADANIA GENETYCZNE U CHORYCH NA CUKRZYCĘ Z NEFROPATIĄ CUKRZYCOWĄ
W patogenezie nefropatii cukrzycowej mają znaczenie czynniki genetyczne. Wydaje się bardzo mało prawdopodobnym, aby defekt pojedynczego genu był odpowiedzialny za rozwój nefropatii. Być może kilka genów w połączeniu z czynnikami metabolicznymi prowadzi do rozwoju nefropatii.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Editorial: Diabetes Care 2002, 25:742-749.
2. Szanto I. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97:2355-2360.
3. Hotta K. et al.: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20:1595-1599.
4. McTernan C.L. et al.: Lancet 2002, 359:46-47.
5. Janke J. et al.: Obces. Res. 2002, 10:1-5.
6. Hotamisligil G.S. et al.: Science 1996, 271:665-668.
7. Hotamisligil G.S., Spiegelman B.M.: Diabetes 1994, 43:1271-1278.
8. Fruhbeck G.: Obesity 2001, 4:16-19.
9. Ahima R.S., Flier J.S.: Ann. Rev. Physiol. 2000, 62:413-437.
10. Jackson E.K., Herzer W.A.: Am. J. Physiol. 1999, 277:F761-F765.
11. Kokot F. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 1998, 13:2276-2280.
12. Kokot F. et al.: Medycyna Metaboliczna 2002, VI(4), 3-8.
13. Weyer C. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86:1930-1935.
14. Engeli S., Sharma A.M.: Horm. Metab. Res. 2001, 32:485-499.
15. Zahorska-Markiewicz B.: Otyłość. Poradnik dla lekarzy. Arch.-Plus, Kraków 2002.
16. Friedman E.A.: Lancet 1986, 2:1285.
17. USRD. Annual Data Report 1997. National Institutes of Health, National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Disease: Bethesda, MD, 1997.
18. USRD. Annual Data Report 2000. National Institutes of Health, National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Disease, Bethesda, MD, 2000.
19. Ritz E., Rychlik I.: Diabetic nephropathy – the size of the problem w książce pt. „Diabetic nephropathy. John Willey & Sons, red. Hasslacher C., 2001, 3-18.
20. Kikkawa R. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 1998, 13:2743-2745.
21. Puka J. et al.: Raport o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce – 2001, Gdańsk, 2002.
22. King H. Et al.: Diabetes Care 1998, 21:1414-1431.
23. Standl E., Stiegler H.: Diabetologia 1993, 36:1017-1020.
24. Siewniak B. et al.: J. Diab. Complication 2002, 16:271-276.
25. Ritz E., Fliser D.: Nephropathy in NIDDM – an update. W: Diabetic renal retinal syndrome. Kluwer Academic red. Friedman E.A., L´Esperance F.A. Jr: Dordrecht 1998, 27-39.
26. Massi-Benedetti M.: Diabetologia 2002, 45:S1-S4.
27. Kokoszka-Paszkot J. et al.: Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2002, 2:309-313.
28. Hasslachr C. et al.: Med. Klin. 1990, 85:643-646.
29. Possa D.: Nephrol. Dial. Transplant. 1997, 12:1316-1317.
30. Śnit M. et al.: Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2002, 2:237-241.
31. Grzeszczak W.: Diabetologia, PZWL red. Tatoń J, Czech A., 2001, 176-195.
32. Australia and New Zeland Dialysis and Transplant Registry (ANZDATA), 1998, red. Disney A.P.S. Rus G.R., Waller R., Sheil A.R.G.
33. Mogensen C.E. et al.: Diabetes 1983, 28:6-11.
34. Mogensen C.E., Christensen C.K.: N. Engl. J. Med. 1984, 311:89-93.
35. Mackin P. et al.: Diabet. Care 1996, 19:249-251.
36. Watkins P. et al.: Q. J. Med. 1972, 164:437-456.
37. Hasslacher C.: Diabetic nepgropathy. John Willey & Sons, red. Hasslacher C., 2001, 19-37.
38. Ravid M. et al.: Ann. Intern. Med. 1993, 118:577-581.
39.Nowak R. et al.: Am. Kidney Dis. 1992, 20:342-347.
40. EURODIAB IDDM Complication Study Group. Microvascular and acute complications in IDDM patients. The EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1994, 37:278-285.
41. Microalbuminuria Collaborative Study Group UK. Risk factor for development of microalbuminuria in insulin dependent diabetic patients: a cohort study. Br. Med. J. 1993, 306:1235-1239.
42. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complication Trial. Kidney Int. 1995, 47:1703-1720.
43. Krolewski A.S. et al.: A. J. Med. 1985, 78:785-794.
44. Ballard D.J. et al.: Diabetes 1988, 37:405-412.
45. Hasslacher C. et al.: Nephrol. Dialysis Transplant., 1989, 4:859-863.
46. Andersen A.L. et al.: Diabetologia 1983, 25:496-501.
47. Humphrey L.L. et al.: Ann. Intern. Med. 1989, 111:788-796.
48. Fioretto P. et al.: Diabetologia 1996, 39:1569-1576.
49. Klein L. et al.: Diabetes 1975, 24:1057-1065.
50. Suzuki D. et al.: Kidney Int. 1997, 52:11-119.
51. Yard B.A. et al.: Pathogenesis of diabetic nephropathy: biochemical and functional alterations of glomerular basement membrane and masangium W: Diabetic nephropathy. John Willer & Sons. Red. Hasslacher Ch., 2001, 40-57.
52. Jackle-Meyer I. et al.: Eur. J. Clin. Chem. Biochem. 1995, 33:211-219.
53. Werle E. et al.: Metabolism 1998, 47:63-69.
54. Van Det N.F. et al.: Diabetes 1997, 46:834-840.
55. Parathasarathy N., Spiro R.: Diabetes 1982, 8:3279-3282.
56. Olson J.L.: Diabetes Melitus: In Pathology of the Kidney, Heptinstall R.H. (red.). Boston: Little, Brown 1995, 1715-1763.
57. Mauer S.M.: Kidney Int. 1994, 45:612-622.
58. Tamsma J.T. et al.: Diabetologia 1994, 37:313-320.
59. Groffen A.J. et al.: J. Histochaem. Cytochem. 1998, 46:1-9.
60. Mogensen C.E., Andersen M.J.F.: Diabetologia 1975, 11:221-224.
61. Bilo H.J.G. et al.: Pathogenesis of diabetic nephropathy: haemodynamic alterations W: Diabetic nephropathy. John Willey & Sons. Red. Hasslacher C., 2001, 59-70.
62. Rudberg S. et al.: Kidney Int. 1992, 41:822-828.
63. Vora J.P. et al.: Kidney Int. 1992, 41:829-835.
64. Nelson D.G. et al.: N. Engl. J. Med. 1991, 335:1636-1642.
65. Serri O. et al.: J. Am. Med. Assoc. 1991, 265:888-892.
66. Parving H.-H. et al.: Diabetologia 1980, 19:350-354.
67. Williams B. et al.: C. J. Clin. Inves. 1992, 90:1992-1999.
68. Vallon V. et al.: J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10:2569-2576.
69. Wiseman M.J. et al.: Kidney Int., 1981, 31:1012-1018.
70. Trevisan R. et al.: Diabetes 36, 1073-1081.
71. Neugebauer S. et al.: Lancet 1998, 354:454-459.
72. Zychma M. et al.: Nephron 2002, 92:235-239.
73. Bluthner M. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 1999, 14:56-57.
74. Buraczyńska M. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, suppl. 1:218.
75. Moczulski D. Et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, suppl. 1: 217.
76. Fojcik H. et al.: Diab. Dośw. Klein. 2002, 2:211-216.
77. Mlynarska A. et al.: Diabetologia 1998, suppl. A295.
78. Moczulski D. et al.: Diabetes Caer 2001, 24:1184-1191.
79. Zychma M. et al.: Am. J. Nephrol. 2000, 20:305-310.
80. Grzeszczak W. et al.: Diabetologia 1999, 42:632-633.
81. Gutierrez C. et al.: Diabetes Res. Clin. Pract. 1998, 41:113-120.
82. Liu Z.H. et al.: Kidney Int. 1999, 55:1843-1848.
83. Grzeszczak W. et al.: Kidney Int. 2001, 59:631-636.
84. Hodfkinson A.D. et al.: Kidney Int. 2001, 59:985-989.
85. Tarnow L. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2001, 16:1653-1656.
86. Ng D.P.K. et al.: Diabetes 2002, 51:2264-2269.
87. Pinizzotto M. et al.: Diabetologia 2001, 44:104-107.
88. Lucchesi D. et al.: Diabetes 2002, suppl. 2, A515.
89. Convay B.R. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, suppl. 1, 25.
90. Summers A. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, suppl. 1, 25.
91. Costanzo B.V. et al.: Diabetes 2001, 50:831-836.
92. Gu H.F. et al.: Diabetes 2000, 49:1601-1603.
93. De Cosmo S. et al.: Diabetes 2000, 49:521-524.
94. De Cosmo S. et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17:1402-1407.
95. Pasierb M. et al.: Diab. Dośw. Klein. 2002, 2:295-298.
96. European Diabetes Policy Group 1998, Guidelines for diabetes caer. A deskrop guide to type 1 (insulin dependent) diabetes mellitus. Diabet. Natur. Metab. 1999, 12:345-378.
197. Norgaard K. et al.: Diabetologia 1990, 33:407-710.
198. Mathiesen E.R. et al.: Diabetes 1990, 39:245-249.
199. United Kingdom Prospective Diabetes Study. Prevalence of hpeotensive therapy in patients with newly diagnosed diabetes. Hypertension 1995, 7:8-13.
100. Hasslacher Ch. Hypertension in diabetic mephrology W: Diabetic Nephropathy. Red. Hasslachera Ch. John Wiley & Sons, 2001, 145-153.
101. O´Hare J.A. et al.: Hypertension 1985, 7:43-48.
102. Feldt-Rasmussem B. et al.: Diabetologia 1987, 30:620.
103. Weidmann P. et al.: Hyoertension 1985, 7:33-42.
104. Lembo G. et al.: J. Clin. Invest. 1992, 90:24-29.
105. Sawicki P.T.: Cardiovascular complications in proteinuric diabetic patients. W: Diabetic nephropathy. Red. Hasslacher Ch. John Wiley & Sons, 2001, 155-174.
106. Borch-Johnsen K. et al.: Diabetologia 1985, 28:590-596.
107. Jensen T. et al.: Diabetologia 1987, 30:144-148.
108. Sawicki P.T. et al.: Diabetologia 1996, 39:77-81.
109. Strojek K. et al.: Kidney Int. 1997, 51:1602-1607.
110. Haffner S.M. et al.: Diabetologia 1993, 36:1002-1006.
111. Groop L. et al.: Diabetologia 1993, 42:642-647.
112. Mykkanen L. et al.: Diabetes 1994, 43:552-557.
113. Mogensen C.E.: Kidney Int. 1987, 31:673-689.
114. MacLeod J.M. et al.: Diabetologia 1995, 38:610-6161.
115. Stehouwer C.D.A. et al.: Lancet 1992, 340:319-323.
116. Tentolouris N. et al.: Eur. J. Clin. Invest. 1997, 27:1949-1954.
117. Yang T., Roden D.M.: Circulation 1996, 93:407-411.
118. Wanner Ch. et al.: Lipid disorders in diabetic nephropathy. W: Diabetic nephropathy. Red. Hasslachara Ch. John Wiley & Sons, 2001, 175-202.
119. Samuelsson O. et al.: Nephrol. Dialysis Transplsnt. 1994, 9:1580-1585.
120. Attman P.O. et al.: Blood Purif 1996, 14:49-57.
121. Attman P.O. et al.: Kidney Int. 1992, 42:1381-1389.
122. Betteridge D.J.: J. Intern. Med. 1994, 736 (suppl.), 167-171.
123. Austin M.A. et al.: Circulation 1990, 82:495-509.
124. Austin M.A., Edwards K.L.: Curr. Opin. Lipidol. 1996, 7:167-171.
125. Csaszar A. et al.: Diabetologia 1993, 36:47-51.
126. Haffner S.M. et al.: Diabetes 1992, 41:1267-1272.
127. Expert Panel on Detection and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, National Cholesterol Education Program. Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994, 89:1333-1445.
128. Panzram G.: Diabetologia 1987, 30:123-131.
129. Hanefeld M. et al.: Diabetologia 1996, 39:1577-1583.
130. Laakso M. et al.: Circulation 1993, 88:142-143.
131. Pyorala K. et al.: Diabet. Care 1997, 20:14-62.
132. Goldberg R.B. et al.: Circulation 1998, 98:2513-2519.
133. The Long-Term Intervention with Pravastatin is Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1998, 339:1349-1357.
134. Schlondorff D.: Am. J. Kidney Dis. 1993, 22:279-285.
135. Samuelsson O. et al.: Nephron 1993, 63:279-285.
136. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabeted of the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993, 329:977-986.
137. Shichiri M. et al.: Diabet Care 2000, 23(2):B21-29.
138. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients woth type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352:837-853.
139. Ohkubo Y. et al.: Diabet. Res. Clin. Pract. 1995, 28:103-117.
140. Feld-Rasmussen B. et al.: Diabetologia 1991, 34:164-170.
141. Toedler M., Buyken A.E.: Diabetic nephropathy. John Willey & Sons, red. Hasslacher C., 2001, 265-276.
142. Parving H.-H., Hommel E.: Br. Med. J. 1989, 299:230-233.
143. Mogensen C.E.: Br. Med. J. 1982, 285:685-688.
144. Lewis E.J. et al.: N. Engl. J. Med. 1993, 329:1456-1462.
145. Rudberg S. et al.: Diabetologia 1999, 33:470-476.
146. Curb J.D. et al.: J. Am. Med. Assoc. 1996, 276:1886-1892.
147. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med. J. 1998, 317:703-712.
148. Bretzel R.G.: J. Hypertension 1997, 15(2):83-88.
149. DCCT Research Group. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993, 329:977-986.
150. Parving H.H. et al.: Lancet 1983, 1:1175-1179.
151. Parving H.H. et al.: Br. Med. J. 1989, 299:533-536.
152. Wang S.-L. et al.: Diabet. Care 1990, 19:305-312.
153. Friedman E.A., Beyer M.M.: Klein. Wochenschr. 1980, 58:1023- 1028.
154. Biesenbach G.: Diabetic nephropathy. John Willey & Sons. Red. Hasslacher C., 2001, 297-308.
Postępy Nauk Medycznych 1-2/2003
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych